Sistema Inmune Mucosas

7/26/2019 Sistema Inmune Mucosas

http://slidepdf.com/reader/full/sistema-inmune-mucosas 1/7

El sistema inmune de las mucosas

Página 1

Evidencia y práctica clínica de los probióticos para elprofesional de la salud

Tema de revisión Adultos

El sistema inmune de las

mucosas

Virginia Robles Alonso y Francisco Guarner

Aguilar

Introducción

La supercie del aparato digestivo forma la pri-

mera barrera de contacto con el medio externo,

donde permanentemente tomamos contacto con

innidad de antígenos, muy diferentes entre sí,

desde nutrientes básicos hasta patógenos bacte-

rianos. Es por ello que, a nivel intestinal, existe

un extenso tejido inmunológico destinado a la

defensa y mantenimiento de la homeostasis

del medio interno. Por un lado, este tejido habrá

de desarrollar una adecuada respuesta inmuno-

lógica protectora frente a patógenos bacterianos,

pero a la par, debe de ser capaz de distinguir an-tígenos inocuos, como proteínas alimentarias y

nuestra propia ora comensal, fenómeno que ha

venido a denominarse tolerancia oral. En virtud

de una adecuada discriminación entre patóge-

nos y antígenos inocuos, tendrá lugar un ade-

cuado balance entre desarrollo de inmunidad o

tolerancia, y no así el desarrollo de alergias ali-

mentarias o respuestas inamatorias exacerba-

das. En este complejo proceso de desarrollo de

fenómenos inmunológicos que comienza desde

el mismo momento del nacimiento, intervienendiversos factores, entre los que nuestra mi-

crobiota desempeña un papel fundamental.

Estructura del tejido linfoide

asociado a mucosas (GALT)

La barrera intestinal, compuesta por la cobertu-

ra de moco y la membrana epitelial subyacente,

Figura 1. Representación esquemática de los elementos linfoi-

des que componen el sistema inmune intestinal . El tejido linfoi-

de organizado en las placas de Peyer y en los nódulos linfáticos

mesentéricos está implicado en la inducción del sistema inmune y

la tolerancia, cuyo lugar de inducción está disperso a través de la

lámina propia y el epitel io de la mucosa. Tanto las placas de Peyer

como la lámina propia de las vellosidades son drenados por va-

sos linfáticos aferentes hacia los nódulos linfáticos mesentéricos.

SED: subepithelial dome; TDA: thymus –dependent área Mowat, 2003.

conforma nuestra principal área de comunica-

ción con el medio externo. A su vez, la barrera

mucosa incluye una na capa interna compues-

ta por mucinas y glucolípidos de membrana, y

una capa externa compuesta de mucinas, in-

munoglobulina A y péptidos antibacterianos no

especícos. Bajo la barrera mucosa distingui-

mos la membrana epitelial, formada por una

monocapa de células epiteliales unidas entre

sí por uniones estrechas y con los apéndices

de las células dendríticas extruyendo entre las

mismas. El epitelio intestinal se caracteriza

además por la presencia de linfocitos intraepi-

teliales, localizados entre los enterocitos, cuyoperl fenotípico se describe más adelante.

El sistema inmune de las mucosas perte-

nece al denominado tejido linfoide asocia-

do a mucosas (GALT), que tapiza las su-

percies respiratoria y digestiva. (Figura 1)




Página 2


Se distribuye a lo largo de todo el tubo digesti-

vo, entre el estrato epitelial y la lámina propia.

Podemos distinguir dos formas de tejido;

por un lado, las placas de Peyer, (gura 2)

formadas por agregados de 5 o más folículos, y por

otro los folículos linfoides aislados (gura 3).

Ambas estructuras se distribuyen a lo largo del in-

testino delgado; sin embargo, a nivel del intestino

grueso encontramos únicamente folículos linfoidesaislados. Ambas estructuras contienen fundamental-

mente precursores de linfocitos B, T y células pre-

sentadoras de antígeno. Cada folículo se asocia a

un epitelio especializado suprayacente que contie-

ne células M (que no secretan enzimas digestivos)

y que se encarga de transportar los antígenos a

su través hasta contactar con las células inmunes.

Una vez que tiene lugar la exposición antigénica,

el linfocito es activado, y migra hasta los ganglios

linfáticos mesentéricos, donde tiene lugar su pro-

Inmunidad innata

liferación clonal. A continuación pasa a la circula-

ción sistémica y retorna de nuevo a la mucosa in-

testinal, donde tendrá lugar la respuesta inmune.

El sistema inmune, en el desarrollo de su papel de-

fensivo puede ejercer dos tipos de respuesta: la in-

munidad innata y la inmunidad adaptativa o adqui-

rida. Ambas actúan de forma integrada y sinérgica.

La respuesta inmune innata se caracteriza porser rápida e inespecíca, ya que no depende de

la activación de linfocitos, y se produce en res-

puesta a una serie de antígenos de estructuras

comunes a las células procariotas, como son los

lipopolisacáridos (LPS) y los peptidoglicanos. Es-

tos antígenos se denominan Pathogen-Associated

Molecular Patterns (PAMP) (Takeuchi y Akira,

2010) y se unen a unos receptores denominados

Pattern Recognition Receptors (PRR). Se conocen

cuatro clases de PRR: RIG-I-like receptors, que

reconocen ARN viral; receptores para leptina tipoC, que reconocen estructuras fúngicas; NOD-like

receptors (NLR); y la familia de los toll-like recep-

tors (TLR), implicados en el reconocimiento de es-

tructuras bacterianas. Mientras que los NLR y los

RIG-I-like receptors se localizan en el citoplasma,

los TLR son receptores transmembrana, asocia-

dos a la membrana plasmática o a la membrana

del compartimento endolisosomal. Los receptores

para leptina tipo C suelen localizarse a nivel de la

membrana de los lisosomas. Dichos receptores

son expresados tanto por células inmunes comono inmunes. Una vez que un patógeno o antí-

geno atraviesa la barrera epitelial, las células

fagocíticas como los neutrólos, monocitos o

macrófagos son capaces de liberar una serie de

citocinas que, a su vez, inducen el reclutamien-

to de neutrólos al lugar de la inamación. Las

células dendríticas, otro tipo de células fagocíti-

cas, que actúan como células presentadoras de

antígenos, son capaces de inducir una respuesta

inmunológica adquirida al presentar antígenos a

Figura 2 Cortesía de Thomas T. MacDonald

Figura 3 Cortesía de Per Brandzaeg




Página 3


Inmunidad adquirida

Figura 4. Subpoblaciones celulares de los linfocitos T CD4+. Los linfo-

citos T CD4+ se diferencian en subpoblaciones en respuesta a señales

inducidas por citocinas, mediadas a su vez por factores de transcrip-

ción característicos. Cada subpoblación de linfocitos CD4+ produce un

perl de citocinas determinado. La interleucina 23 favorece la función

efectora de la subpoblación T helper 17 (Th 17), pero por sí misma no

determina la diferenciación hacia Th17. Los dos tipos de linfocitos CD4+

reguladores, T reg y TR1, se caracterizan por la presencia de o ausencia

de expresión del factor de transcripción forkhead box P3 (FOX3), res-

pectivamente. Aunque tradicionalmente las subpoblaciones de linfocitos

CD4+ se han considerado nalmente diferenciadas, existe evidencia

de conversión de linfocitos Th17 hacia Th1, y posiblemente desde cé-

lulas T reg hacia Th17, lo que sugiere plasticidad entre subpoblaciones.

GATA3: GATA-binding protein 3; MAF: macrophage-activating factor;

RORγt: retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt; TGFβ:

transforming growth factor-β

células T naive. Por tanto, se trata de la primera

línea de defensa frente a patógenos, rápida e ines-

pecíca, y se encuentra coordinada con la respues-

ta inmune adquirida (Hooper y Macpherson, 2010).

La inmunidad adquirida es especíca contra el

antígeno y genera memoria inmunológica, es

decir, una defensa reproducible a lo largo del

tiempo cuando tiene lugar el contacto con el an-

tígeno que indujo la inmunización. Sus princi-pales efectores son los linfocitos B y T, gene-

radores de respuestas humorales y celulares

respectivamente. Tanto las células B como las T

son capaces de reconocer antígenos mediante

receptores especícos (receptores BCR para las

células B y receptores TCR para las células T).

La célula plasmática, que se origina mediante la

diferenciación de los linfocitos B activados, es la

célula efectora de la respuesta humoral. Secreta

inmunoglobulinas, que serán Ig G o Ig M a nivel sis-témico, o Ig A si se excretan a la luz de las mucosas.

La IgA neutraliza los virus y bacterias, impidiendo la

adherencia y colonización de las supercies muco-

sas. Por otro lado, la Ig A no activa el complemen-

to, induciendo poca respuesta inamatoria local.

En el proceso de reconocimiento inmunitario, los

antígenos procesados por células presentadoras

de antígeno desde la luz intestinal, se presentan

a los linfocitos T a través del complejo mayor de

histocompatibilidad (CMH). Los linfocitos se sub-dividen en linfocitos citotóxicos (CD8+) y helper

(CD4+), que reconocen moléculas del CMH tipo 1

y tipo 2, respectivamente, produciendo su activa-

ción y expansión clonal dependiente de antígeno

en los ganglios linfáticos mesentéricos (Hooper

y Macpherson, 2010). A continuación se distribu-

yen por la circulación sistémica y retornan a la

membrana basal de la mucosa intestinal, donde

tendrá lugar la respuesta inmune, sea de toleran-

cia o de rechazo. La expansión clonal de células

T helper da lugar a linfocitos helper de distinto fe-

notipo: Th1, Th2, Th17, Tr1 o T reguladoras se-

gún el perl de citocinas que expresen (gura 4).

Así, la respuesta Th1 a través de la producción de

IFN-γ, produce respuestas de hipersensibilidad re-

tardada y activación de macrófagos, siendo efec-

tivas en el aclaramiento de patógenos intracelula-

res. La respuesta Th2 produce interleucinas IL-4,

IL-5, IL-13 e IL-25, es una reacción de importancia

en la síntesis de IgE e induce una respuesta alér -

gica, actuando en la eliminación de parásitos. Conposterioridad, se han descrito la existencia de una

tercera vía de diferenciación Th17 (Weaver, Ha-

rrington et al. 2006), fundamental en favorecer la

protección del huésped contra bacterias extrace-

lulares y hongos, para los que las vías Th1 y Th2

no resultan efectivas. Por otro lado, estas células

son también mediadoras de respuestas autoin-

munes. Los linfocitos CD4+ Th17 sintetizan fun-

damentalmente IL-17. Las células T reguladoras

permiten el fenómeno de inmunotolerancia gracias




Página 4


Tolerancia oral y desarrollo de

inmunidad

Papel de la microbiota intesti-

nal en el desarrollo del siste-

ma inmune de las mucosas

a la secreción de citocinas reguladoras, de carác-

ter antiinamatorio como la IL-10 o el TGF-beta

(Murphy y Reiner, 2002) en respuesta a antígenos

que se reconocen como no patógenos, contra-

rrestando las otras respuestas Th1, Th2 y Th-17.

Habitualmente, a nivel de la barrera intesti-

nal, predomina un ambiente de inmunoto-

lerancia probablemente mediado por célu-

las T reguladoras, permitiendo la exposición

continua a los antígenos derivados de la die-

ta y a nuestra propia ora comensal, sin de-

sarrollo de respuesta inmune antiinamatoria.

El tejido linfoide asociado a la mucosa se localiza en pri-

mera línea de contacto con el tubo digestivo, y por tanto,

está en contacto permanente con antígenos alimen-

tarios y bacterianos procedentes del medio externo.

Frente a los antígenos del medio externo, podemos

encontrar dos tipos de respuesta, la falta de res-

puesta sistémica especíca (tolerancia oral) o bien

el desarrollo de inmunidad frente a los mismos. Ha-

bitualmente, la primera tiene lugar ante antígenos ali-

mentarios o ora comensal, y la segunda frente a pa-

tógenos. Existen distintos factores que determinan la

respuesta, como son la carga genética, la naturaleza

del antígeno, la dosis y frecuencia de administra-

ción del mismo, y la edad de la primera exposición.

el papel de la colonización bacteriana como

motor fundamental de la inducción del sis-

tema inmunitario adquirido y de sus meca-

nismos de regulación. Los animales criados

en condiciones de asepsia estricta (germ-free)

presentan una atroa no sólo del sistema in-

munitario a nivel de las mucosas con la expre-

sión de folículos linfoides de pequeño tamaño,

escasez de linfocitos intraepiteliales y de la lá-

mina propia, sino también del sistema inmuni-

tario sistémico (ganglios linfáticos de menor ta-

maño, nivel bajo de inmunoglobulinas) (Pollard

y Sharon, 1970; Hooper, 2004). Por otro lado,

es también conocido que los animales criadosen condiciones asépticas presentan menor to-

lerancia oral a los antígenos de la dieta. Todos

estos cambios son reversibles tras la coloniza-

ción de los ratones germ-free con ora intestinal.

Gran parte de la información de la que dispo-

nemos en relación a la interacción microbiota-

mucosa intestinal se basa en estudios in vitro

con bacterias aisladas, y no frente a una comu-

nidad ecológica. En estudios con ratones (Iva-

nov, Atarashi et al., 2009) se ha puesto de mani-esto cómo determinadas bacterias, en concreto

las llamadas segmented lamentous bacteria

(SFB) son capaces de interactuar con las cé-

lulas epiteliales a través de la capa de moco,

de forma que estimulan las respuestas de la vía

reguladora mediante la secreción de citocinas

tales como IL-17 e IL-22. Dicha respuesta pa-

rece ser protectora frente a la infección intesti-

nal de algunos patógenos como C. rodentium.

Bacteroides fragilis (Mazmanian, Round etal., 2008), a través de su polisacárido A,

provee al huésped de capacidad antiina-

matoria, ya que ha demostrado evitar la in-

amación en modelos animales de colitis

desencadenada por Helicobacter hepaticus.

La colonización de ratones germ-free con co-

munidades bacterianas complejas estimu-

la la expresión epitelial de RegIIIã, un pép-

tido antibacteriano que se une a las bacterias

Se sabe que la microbiota nos provee de funcio-

nes trócas, metabólicas y defensivas. En cuan-

to a las funciones trócas, hay que destacar




Página 5


Probióticos

a través de peptidoglicanos, sin activación del

complemento, y limita la adhesión bacteria-

na al epitelio (Cash, Whitham et al., 2006).

Y no sólo las bacterias ejercen una estimula-

ción del sistema inmune; sus productos me-

tabólicos, como los ácidos grasos de ca-

dena corta derivados de la fermentación

sacarolítica (butirato, acetato y propiona-

to) poseen importantes propiedades anti-

inamatorias, tanto en estudios in vitro como

revirtiendo la inamación en modelos muri-

nos de colitis (Okamoto, Sasaki et al., 2000).

Por lo tanto, parece que la presencia de la mi-

crobiota, así como su actividad metabólica en el

intestino, ejercen un papel decisivo en el desa-

rrollo y la maduración del sistema immunitario.

Una vez demostrado el hecho de que la micro-

biota es un factor necesario para el desarrolloy homeostasis del sistema inmune, tanto local

como sistémico, junto con su papel en la mo-

dulación del mismo, se ha planteado la posibi-

lidad de que los probióticos -microorganismos

vivos que, cuando se administran en cantidades

adecuadas, coneren un benecio a la salud del

consumidor (Guarner y Schaafsma, 1998)- sean

capaces de estimular el sistema inmune o re-

ducir la respuesta en función de la necesidad

del individuo. En diferentes estudios, tanto en

animales como en humanos, distintas cepas demicroorganismos probióticos han demostrado su

capacidad para modular respuestas inmunológi-

cas cuando son administrados por vía oral. Los

probióticos son capaces de producir una estimu-

lación de la inmunidad innata y de la inmunidad

adquirida o especíca, conriendo al huésped un

aumento potencial en la resistencia a microor-

ganismos patógenos (Cross, 2002), o bien pue-

den inducir una inhibición del sistema inmune

en situaciones de hiperestimulación del mismo.

Los mecanismos a través de los cuales los pro-

bióticos interactúan con la inmunidad del hués-

ped pueden agruparse a nivel molecular en tres

categorías: inhibición de patógenos, homeos-

tasis de la mucosa y efecto inmunomodulador.

La inhibición de patógenos consiste en la

competencia directa que establece el pro-

biótico con otros patógenos por la adheren-

cia al epitelio intestinal, junto con la produc-

ción de sustancias antibacterianas, como

son el ácido láctico y las bacteriocinas.

En relación a la homeostasis de la mucosa, losprobióticos actúan inhibiendo expresión de ge-

nes proinamatorios a nivel de las células epite-

liales de la mucosa. Por otro lado, favorecen el

“efecto barrera” intestinal al inducir la síntesis de

mucinas (Mack, Ahrne et al., 2003), o favorecien-

do las tighjunctions, uniones intercelulares late-

rales fundamentales para el mantenimiento del

citado efecto barrera (Ukena, Singh et al., 2007).

Por último, se ha demostrado el papel de ce-

pas probióticas como inmunomoduladoras dela respuesta inmune de la mucosa al aumen-

tar la secreción de citocinas proinamatorias.

A nivel clínico, se han utilizado los probióticos

con el objetivo de mejorar las infecciones adqui-

ridas por vía gastrointestinal. De esta forma se

sabe, por ejemplo, que la administración de

distintas cepas de Lactobacillus mejora la

evolución de la diarrea infecciosa en niños,

producida en la mayor parte de los casos por ro-

tavirus, disminuyendo el tiempo la duración y lafrecuencia de la diarrea, así como el tiempo de

hospitalización (Van Niel, Feudtner et al., 2002).

Otro ejemplo de gran importancia clínica es el

empleo de probióticos como prolaxis para dis-

minuir la diarrea por Clostridium difcile. Existe

un metaanálisis (Johnston, Ma et al., 2012) en el

que se demuestra que la prolaxis con probió-

ticos disminuye la incidencia de diarrea por

Clostridium difcile, aunque de forma discreta,




Página 6


Bibliografíay sin aconsejar una cepa concreta, si bien se ob-

servan buenos resultados con S. boulardii y conuna mezcla de cepas de L. acidophilus y L. casei .

Una aplicación muy útil, aunque todavía en fase

de desarrollo, consiste en el empleo de probió-

ticos como agentes potenciadores de vacu-

nas, aprovechando sus efectos en el aumento de

células B secretoras de inmunoglobulinas espe-

cícas y de Ig A en suero. Un ejemplo ha sido el

empleo de Lactobacillus GG como potenciador de

la vacuna contra el rotavirus, que ha demostrado

favorecer la seroconverión (Isolauri, Joensuu et

al., 1995). De Vrese et al . apreciaron un aumen-to signicativo de los anticuerpos neutralizan-

tes al combinar L. rhamnosus GG y L. paracasei

CRL431 junto con la vacuna atenuada oral del vi-

rus de la polio (de Vrese, Rautenberg et al., 2005).

Las enfermedades alérgicas, entre las que se inclu-

yen la alergia alimentaria, la dermatitis atópica o el

asma, son reejo de una exacerbada e inadecua-

da respuesta inmune local y/o sistémica en las que

pudiera existir un nicho terapéutico para el uso de

probióticos, dado el efecto inmunomodulador. Se

han empleado diferentes cepas, fundamentalmen-te de Lactobacillus y Bidobacterium, aunque por

el momento es necesaria más evidencia para re-

comendar su empleo sistemático (Ozdemir, 2010).

Como conclusión, es interesante resaltar el

papel del sistema inmune de las mucosas

como órgano inmune implicado tanto en res-

puestas inmunológicas de rechazo frente

a agresiones externas como en la toleran-

cia a elementos de la dieta o la propia ora.

En el desarrollo de este tejido inmune que tapiza

el tubo digestivo es fundamental el papel de pri-

mado que ejerce la microbiota intestinal, sin cuya

estimulación los órganos inmunocompetentes

permanecerían atrócos tanto a nivel local como

sistémico. Emerge un lugar de aplicación poten-

cial (y en algunos casos, ya real) de los probióti-

cos como moduladores del sistema inmune, ayu-

dando tanto a la prevención como al tratamiento

de distintas enfermedades infecciosas y alérgicas.

Cash HL, Whitham CV et al. Symbiotic bacte-

ria direct expression of an intestinal bacterici-

dal lectin. Science 2006; 313(5790): 1126-30.

Cross ML. Microbes versus microbes: immune sig-

nals generated by probiotic lactobacilli and their role

in protection against microbial pathogens. FEMS

Immunol Med Microbiol. 2002; 34(4): 245-53.

De Vrese M, Rautenberg P et al. Probio-

tic bacteria stimulate virus-specic neutrali-

zing antibodies following a booster polio vac-

cination. Eur J Nutr. 2005; 44(7): 406-13.

Guarner F, Schaafsma GJ. Probiotics.

Int J Food Microbiol. 1998; 39(3): 237-8.

Hooper LV. Bacterial contributions to mammalian gut

development. Trends Microbiol. 2004; 12(3): 129-34.

Hooper LV, Macpherson AJ. Immune adaptations

that maintain homeostasis with the intestinal mi-

crobiota. Nat Rev Immunol. 2010; 10(3): 159-69.

Isolauri E, Joensuu J et al. Improved immunogeni-

city of oral D x RRV reassortant rotavirus vaccine by

Lactobacillus casei GG. Vaccine 1995; 13(3): 310-2.

Ivanov II, Atarashi K et al. Induction of in-

testinal Th17 cells by segmented lamen-

tous bacteria. Cell 2009; 139(3): 485-98.

Johnston BC, Ma SS et al. Probiotics for the pre-

vention of Clostridium difcile-associated dia-rrhea: a systematic review and meta-analy-

sis. Ann Intern Med. 2012; 157(12): 878-88.

Mack DR, Ahrne S et al. Extracellular MUC3 mucin se-

cretion follows adherence of Lactobacillus strains to in-

testinal epithelial cells in vitro. Gut 2003; 52(6): 827-33.

Mazmanian SK, Round JL et al. A microbial

symbiosis factor prevents intestinal inam-

matory disease. Nature 2008; 453(7195): 620-5.




Página 7


Murphy KM, Reiner SL. The lineage decisions of hel-

per T cells. Nat Rev Immunol. 2002; 2(12): 933-44.

Okamoto T, Sasaki M et al. Preventive efcacy of bu-

tyrate enemas and oral administration of Clostridium

butyricum M588 in dextran sodium sulfate-induced

colitis in rats. J Gastroenterol. 2000; 35(5): 341-6.

Ozdemir O. Any benets of probiotics in allergic di-

sorders? Allergy Asthma Proc. 2010; 31(2): 103-11.

Pollard M, Sharon N. Responses of the Peyer’s

Patches in Germ-Free Mice to Antigenic Sti-

mulation. Infect Immun. 1970; 2(1): 96-100.

Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition recep-

tors and inammation. Cell 2010; 140(6): 805-20.

Ukena SN, Singh A et al. Probiotic Escherichia

coli Nissle 1917 inhibits leaky gut by enhancing

mucosal integrity. PLoS One 2007; 2(12): e1308.

Van Niel CW, Feudtner C et al. Lactobacillus the-

rapy for acute infectious diarrhea in children: a

meta-analysis. Pediatrics 2002; 109(4): 678-84.

Weaver CT, Harrington LE et al. Th17: an

effector CD4 T cell lineage with regulatory

T cell ties. Immunity 2006; 24(6): 677-88.

Sistema Inmune Mucosas

Documents

Transcript of Sistema Inmune Mucosas