Ms de 140 millones de personas viven a gran altura, que se define como vivir a una altitud de 2.400 mo ms sobre el nivel del mar. Los sujetos que viven en estas condiciones estn continuamente viviendo en condiciones de hipoxia y, nivel del mar. Hay ms de 140 millones de personas que viven en estas regiones, que representan el 2% de la poblacin mundial. Una de las caractersticas de estas regiones de gran altitud es la menor disponibilidad de oxgeno debido a la baja presin baromtrica. Por esta razn, las personas que viven en estas regiones a los que moran en el nivel del mar. Esto probablemente representa una adaptacin exitosa. En el caso de los tibetanos que han vivido a gran altura durante miles de aos, los niveles de hemoglobina normales se han llevar a niveles altos de cobalto, presumiblemente de las minas locales, que se conoce para potenciar eritrocitosis en respuesta a la hipoxia (que se discutir en ms detalle ms adelante).Adaptaciones fisiolgicas a gran altitudDiferencias significativas en diversos rasgos fisiolgicos que comprenden el proceso de entrega de oxgeno se han observado en los diferentes grupos tnicos que viven nativos a gran altura en todo el mundo.Produccin de energa:Las personas que viven en el nivel del mar y luego viajan a gran altura se someten varias adaptaciones inmediatas, de los cuales, uno es un aumento en la tasa metablica basal. Sin embargo, las tierras altas andinas y tanto tibetanos tienen tasa metablica normal esperado para su peso la edad, el sexo y el cuerpo. Tambin demuestran una amplia gama de posibilidades de actividades aerbicas que requieren el aporte de oxgeno como individuos a baja altura. Todo esto implica que sus adaptaciones funcionales no implican aumento de las necesidades basales de oxgeno.Ventilacin:Un estudio mostr que la media descansando ventilacin (descansando ventilacin, expresado como el producto del volumen corriente y frecuencia respiratoria) para los tibetanos fue> 1 desviacin estndar (SD) mayor que la observada en las tierras altas de los Andes. Por lo tanto, los tibetanos inspirar a un volumen global mayor de aire durante los tiempos de descanso, consiguiendo de esta manera un mayor nivel de oxgeno en el aire alveolar y ms difusin de oxgeno. Tibetanos tambin expresan una respuesta ventilador 'HVR' hipxico normal (que es una medida para cuantificar el aumento de la inducida por la exposicin a un estrs hipxico experimental normalizado de ventilacin) en comparacin con las poblaciones del nivel del mar en su altitud nativo. El HVR promedio de los tibetanos era aproximadamente el doble que la de los nativos andinos de gran altitud que tienen HVR generalmente ms bajos que los valores del nivel del mar. La implicacin es que la fisiologa respiratoria tibetana ha pasado de la respuesta funcional ancestral de aumento temporal de la ventilacin y HVR a un patrn en el que estas respuestas pueden sostenerse indefinidamente.La oxigenacin de la sangre:Los estudios han demostrado que el nivel de oxgeno en la sangre arterial de los tibetanos que viven en ~3700 m fue menor que la de una muestra de los nativos andinos de gran altitud a la misma altitud. La hemoglobina es menos saturada de oxgeno entre los tibetanos que entre sus homlogos andinos y tienen concentraciones de hemoglobina y eritropoyetina ms bajas que las tierras altas de los Andes a la misma altitud. Juntos, saturacin de oxgeno y la concentracin de hemoglobina determinan el contenido arterial de oxgeno. El contenido de oxgeno arterial calculada en una muestra de los tibetanos es sustancialmente menor que entre las tierras altas andinas, que realmente tienen un mayor contenido de oxgeno arterial que los nativos del nivel del mar en el nivel del mar. Montaeses andinos han compensado en exceso por la hipoxia ambiental de acuerdo con esta medida, mientras que los tibetanos montaeses han compensacin suficiente. Los tibetanos son profundamente hipxica y deben ser adaptando en otros puntos de la cascada de transporte de oxgeno para mantener el metabolismo aerbico normal.El flujo de sangre y la difusin de oxgeno:De gran altitud resultados hipoxia en una pobre oxigenacin de todo el pulmn y la constriccin de los vasos sanguneos en general a la medida en que aumenta la presin arterial pulmonar, a menudo a niveles hipertensos. Montaeses andinos se reportan consistentemente como tener hipertensin pulmonar. En contraste, la mayora de los tibetanos no tienen vasoconstriccin pulmonar hipxica o hipertensin pulmonar y tienen la presin arterial pulmonar normal o mnimamente elevada. Una posible razn es que los tibetanos tienen mayor tasa de transferencia de xido ntrico (NO) en la pared de las vas respiratorias, por lo tanto, lo que implica tremenda vasodilatacin. Aunque, la reaccin de NO con la hemoglobina limita en gran medida el tiempo de vida de NO en la sangre, los xidos de nitrgeno redox-activado, tales como nitrito y S -nitrosothiols, pueden permitir a la hipoxia asociada a la vasodilatacin. Los tibetanos tienen flujo sanguneo relativamente alta que puede contribuir significativamente a compensar su bajo contenido de oxgeno arterial. Los tibetanos tienen flujo sanguneo relativamente alta que puede contribuir significativamente a compensar su bajo contenido de oxgeno arterial. Los tibetanos tambin tienen evidencia de mayores tasas de difusin de oxgeno en los tejidos que pueden ayudar a superar profundamente bajo contenido de oxgeno arterial como se evidencia por el aumento de la densidad capilar en los msculos cuando se compara con los nativos andinos de gran altitud, tierras bajas, as como los tibetanos naci y creci a baja altura. No hay rasgos fisiolgicos distintivos han sido identificados en gran altitud etopes. Los niveles de hemoglobina y la saturacin de oxgeno en los etopes a gran altitud (3.530 m) se han reportado como similares a las de los residentes de baja altitud en los EE.UU.

La evidencia gentica para la adaptacin a gran altitudEtnia AmharaEn este grupo tnico indgena que habita en las tierras altas de Etiopa, el anlisis de todo el genoma ha identificado varios genes ( CBARA1, Vav3, ARNT2, THRB ) que puede ser responsable de la adaptacin a la altitud. CBARA1 regula la absorcin de calcio por la mitocondria, y es cree que desempean un papel crtico en la respuesta a condiciones de hipoxia. Vav3 induce la actividad GTPasa y est implicado en la angiognesis, que se activa por la hipoxia. ARNT2 est directamente implicada en la va de HIF-1 y forma un heterodmero expresado en el pulmn fetal, mientras que THRB se requiere para la expresin de HIF en las clulas hepticas, que es la fuente primaria de la eritropoyetina (EPO) durante el desarrollo fetal. Estos genes no se han encontrado en otros grupos tnicos y dos de stos ( ARNT2 y THRB ) juegan un papel importante en la va de HIF-1. El mismo estudio demostr que PPARa y EPAS1 (genes implicados en la va de HIF-1 en cascada que se inicia en respuesta a las condiciones ambientales de hipoxia) contienen protenas nucleares pequeas (SNP) con asociaciones marginales con la hemoglobina, lo que plantea la posibilidad de que las variaciones en estos loci puede ser responsable de un papel en la adaptacin a la altura de la poblacin de Etiopa.TibetanosEn el caso de los tibetanos, que han vivido a gran altura durante miles de aos, los niveles de hemoglobina normales se han encontrado, a pesar de hipoxemia arterial. La adaptacin gentica puede ser debido a polimorfismos en el dominio PAS endotelial que contiene protena-1 ( EPAS1 ). Este es el gen para el factor 2 (HIF-2) factor de transcripcin inducible por hipoxia que estimula la produccin de eritrocitos. Una divergencia gentica significativa en EPAS1 se muestra en los tibetanos en comparacin con la poblacin de Han que viven en China. Variantes en EPAS1 se han correlacionado con las concentraciones de hemoglobina inferiores apoyando su papel en el mantenimiento de una respuesta eritropoytica romo para reducir los valores de saturacin de oxgeno, que es un sello de la adaptacin de altitud en tibetanos. Los sujetos que eran homocigticos para el polimorfismo mostraron 0,8 g / dl de hemoglobina concentracin ms baja en comparacin con la poblacin que eran heterocigotos para el polimorfismo.Exploraciones en todo el genoma de los tibetanos han identificado pruebas de seleccin positiva de varios genes que probablemente estn implicados en la adaptacin a la altura. Varios haplotipos de EGLN1 y PPARA se asocian significativamente con el fenotipo de hemoglobina disminuida que es nico en esta poblacin de la montaa. Un anlisis del exoma humano comparacin de los tibetanos y los chinos Han se encontr una diferencia significativa en la frecuencia de una variante en el EPAS1 (87 frente a 9%). Esta gran diferencia es consistente con fuertes presiones de seleccin. Sin embargo, los EPAS1 alelos no se fijan en los tibetanos, que pueden significar que hay equilibrio de fuerzas selectivas que conservan cierta frecuencia del alelo de tierras bajas, que la estrategia compensatoria alternativa puede estar involucrado o que la falta de tiempo ha pasado para la asimilacin completa del polimorfismo de ha ocurrido. Una mezcla de poblaciones tibetanas y Han tambin podra explicar esta observacin.Varios otros estudios genmicos recientes de los Andes y tibetanos muestras de poblacin a gran altitud tambin han identificado patrones de variaciones de SNP en EPAS1 , EGLN1 y PPARA consistentes con la seleccin positiva.

AndinosRecientemente, la presencia de los polimorfismos de genes sensibles a la hipoxia como la eritropoyetina (EPO), receptor de la EPO, el factor inducible por hipoxia, prolil hidroxilasa de dominio-1, -2, -3 y Von Hippel-Lindau se evalu en las poblaciones andinas con y sin CMS. No hubo diferencias genticas en pacientes con CMS entre estas poblaciones que podran explicar su eritrocitosis excesiva (definido como un hematocrito> 65%) . Sin embargo, EGLN1 y ARNT2 han sido implicados en la adaptacin a la altura de los andinos. La protena codificada por EGLN1 es central para la expresin del gen HIF-1 mediada. Las variantes en el gen podran mediar una variedad de respuestas de hipoxia que pueden proporcionar varias ventajas fisiolgicas. No hay evidencia de que EPAS1 variantes se enriquecen en las tierras altas de los Andes, lo cual es consistente con lo que se sabe sobre la fisiologa humoral de esta poblacin en comparacin con los tibetanos.

Si bien la falta de adaptacin gentica puede explicar la razn por la eritrocitosis grave puede ser mayor en la poblacin andina, tambin puede haber exposiciones ambientales que contribuyen a la alta prevalencia de la CMS en las comunidades andinas. Un hallazgo sorprendente es la alta prevalencia de la CMS en y alrededor de las comunidades mineras. El cobalto es un metal que se sabe que estimula HIF-1 debido a su capacidad para bloquear la prolil hidroxilasa que regula HIF-1 niveles l. Nos inform que el envenenamiento de cobalto era comn en los individuos con CMS que vivan en la ciudad de alta altitud de Cerro de Pasco [ 6 ]. El agua de la escoria de la mina tambin contena altos niveles de cobalto. Sin embargo, ninguna de las personas con intoxicacin cobalto en nuestro estudio trabaj en las minas. Mientras que la ruta de la intoxicacin todava no se sabe, postulamos que puede ser debido a la evacuacin de la escoria de agua en el ro local con la contaminacin de los peces.

El corazn en la alturaLa exposicin aguda a la altura ha sido reconocido como un tipo de estrs cardiovascular, y resulta en un aumento inmediato en el gasto cardaco, taquicardia y con un aumento transitorio de la presin arterial, pero sin cambios en la fraccin de eyeccin. Sin embargo, montaeses que viven a gran altura muestran caractersticas anatmicas y fisiolgicas en su sistema cardiovascular que ha permitido su adaptacin a gran altitud hipoxia crnica. En las tierras altas, aunque el flujo coronario y el suministro de oxgeno son ms bajos que en el nivel del mar, el miocardio muestra la extraccin de oxgeno mejorada sin evidencia de metabolismo anaerbico. Hay una preferencia para metabolizar la glucosa sobre los cidos grasos libres y los niveles de clulas rojas de 2,3 difosfato glicerato son ms altos, desplazando la curva de la hemoglobina hacia la derecha, lo que aumenta la liberacin de oxgeno a nivel tisular.La hipoxia tambin provoca un aumento en la resistencia vascular pulmonar que causa hipertensin pulmonar moderada, hipertrofia ventricular derecha y un aumento en el nmero de clulas musculares lisas en las ramas distales de la arteria pulmonar.Existen pocos estudios basados en la poblacin que examinan los efectos de la exposicin crnica a gran altitud sobre la presin arterial sistmica. Un estudio realizado en las tierras altas andinas que viven a 4300 m sobre el nivel del mar mostr una baja prevalencia de la hipertensin arterial. Sin embargo, estudios ms recientes realizados en tibetano y montaeses andinos sugieren que la prevalencia de la hipertensin es similar o mayor que en las personas que viven en el nivel del mar. En particular, parece que hay una dicotoma, en el que la hipertensin en altitudes ms bajas se asocia ms con la obesidad y factores de riesgo cardiovascular clsicos, mientras que a gran altitud la frecuencia de la hipertensin se correlaciona ms con la presencia de policitemia y la hiperuricemia.

La enfermedad coronaria a gran alturaUna baja prevalencia de enfermedad coronaria entre las poblaciones andinas que viven a gran altura en comparacin con las personas que viven en el nivel del mar se inform por primera vez en la dcada de 1960. Un estudio posterior de las personas que viven en altitudes entre 914 y 2133 m sobre el nivel del mar en los EE.UU. encontr una reduccin en la tasa de mortalidad entre los hombres, ya que la altitud aumenta. En las regiones montaosas de Grecia (950 m), se report una disminucin de la mortalidad total y la tasa de mortalidad coronaria en los hombres y las mujeres en comparacin con las tasas de mortalidad a nivel del mar, incluso despus de controlar los factores de riesgo cardiovascular. En otro estudio realizado en residentes de Alemania y Suiza, hubo una disminucin constante en la cardiopata isqumica (CI) de la mortalidad y los accidentes cerebrovasculares como altitud de residencia incrementado (rango de 259 a 1960 m sobre el nivel del mar). Haber nacido en la altura tambin tuvo un efecto beneficioso sobre la mortalidad IHD incluso si los residentes posteriormente se trasladaron a una altitud ms baja. En otro estudio realizado en los EE.UU., que viven a gran altura se asoci con la frecuencia reducida de la CI, a pesar de ningn efecto sobre la esperanza de vida.Hay varias explicaciones posibles para el beneficio positivo de la altitud en la frecuencia y severidad de la enfermedad cardaca coronaria. Los estudios en animales han demostrado cambios moleculares inducidos por la hipoxia que parecen tener un efecto cardioprotector, en gran parte debido a la activacin de HIF-1, que es un modulador transcriptor. HIF-1 induce la expresin de mltiples genes tales como la EPO, NO sintasa, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y genes asociados con funciones antioxidantes (tales como hemo oxigenasa-1).Por ejemplo, la hipoxia estimula la angiognesis mediante el aumento de la produccin de VEGF , y los sujetos que viven a gran altura han aumentado el nmero de sucursales y vasos perifricos en la vasculatura coronaria en comparacin con las que se encuentran en las personas que viven en el nivel del mar. Del mismo modo, un aumento en la densidad capilar cardaco ha sido reportado en ratas con policitemia. El miocardio tambin muestra una extraccin de oxgeno mejorada y una preferencia para metabolizar la glucosa sobre los cidos grasos libres. Como se ha mencionado, alta altitud tambin se asocia con las frecuencias ms bajas de la obesidad y la diabetes, que son los principales factores de riesgo para causar IHD. Sin embargo, los efectos adversos de la lucha contra el gran altura sobre la hipertensin sistmica y pulmonar probable explican por qu la reduccin en la frecuencia de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD) no est asociado con la mejora de la longevidad.

EL RIN A GRAN ALTURAVivir a gran altura en condiciones de hipoxia crnica tiene muchos efectos en el rin. Uno de los fenotipos ms comunes se presenta como la combinacin de la policitemia, la hipertensin sistmica, la hiperuricemia y la microalbuminuria y se llama el sndrome renal de gran altitud (HARS).

Reduccin del flujo plasmtico renal y aumento de la fraccin de filtracinLa tasa de filtracin glomerular (TFG) se utiliza para medir la funcin renal, y esto se determina tanto por el flujo plasmtico renal (RPF) y por el porcentaje de RPF que se filtra en el glomrulo, la fraccin de filtracin (FF, normalmente alrededor de 20%). En el ajuste de alta altitud policitemia asociada, hay una marcada disminucin en el RPF debido a la elevacin del hematocrito, sin embargo, esto se asocia con una conservacin relativa de la TFG como consecuencia de un aumento de FF. Esto se demostr por primera vez en cinco hombres con policitemia severa vivir a gran altitud en el Per, en quien RPF se redujo a 52% de lo normal y sin embargo la TFG se redujo slo ligeramente (11%), resultando en un aumento correspondiente en FF de casi el 90% . Otro estudio compar los hombres que vivan en el nivel del mar con los hombres que viven a gran altura con policitemia modesto y un tercer grupo de sujetos que viven a gran altura que tenan policitemia grave y CMS. El FF fue de 18, 25 y 28%, respectivamente.

La hiperuricemia y la hipertensinLa hipoxemia, en virtud de causar isquemia tisular, tambin resulta en el aumento de la produccin de cido rico. El mecanismo puede estar relacionado con la reduccin en los niveles de ATP con aumento del recambio de nucletidos de adenina, junto con la activacin de la xantina oxidasa. Adems, lactato generado con hipoxia compite con la excrecin de urato en el tbulo proximal, lo que resulta en una disminucin del aclaramiento de urato. La policitemia tambin puede provocar un aumento de los niveles de cido rico debido al aumento de la renovacin celular.En un pequeo estudio clnico que se realiz en Per, se encontr que los niveles de cido rico tendieron a aumentar con el aumento del hematocrito y fueron significativamente mayores en los sujetos con CMS en comparacin con los que viven en el nivel del mar. Por otra parte, los sujetos que viven a gran altura tenan una baja excrecin fraccional de cido rico a pesar de los altos niveles sricos de cido rico. Un estudio epidemiolgico poblacional grande en el Tbet tambin encontr un aumento significativo de la prevalencia de la hiperuricemia en los tibetanos en comparacin con estudios previos realizados entre los Han chinos que viven en Guangzhou. La mayor prevalencia de hiperuricemia se asocia con la presencia de microalbuminuria y la hipertensin sistmica. El hallazgo ms sorprendente fue un marcado aumento de la prevalencia de la albuminuria (16,2%) y la hipertensin (38%), las cuales fueron fuertemente asociada con hiperuricemia (29%) y el hematocrito elevado. Sin embargo, la reduccin de la TFG (definido como FGe 1 g / 24 h. La patogenia de la proteinuria puede referirse a una variedad de factores, incluyendo los efectos de la hipoxia tisular dentro del parnquima renal, la hipertensin capilar glomerular, hiperviscosidad y elevadas presiones del corazn derecho.

Hipertrofia glomerularLos sujetos que viven a gran altura son conocidos para desarrollar grandes glomrulos. Un estudio inform de la presencia de glomrulos ms grandes en los nios que viven a gran altura en comparacin con los que viven en el nivel del mar. El mecanismo es incierto, pero podra referirse a los efectos del bajo peso al nacer en la altura (principalmente secundaria a insuficiencia placentaria debido a la hipoxia crnica) que se ha demostrado que causa bajo nmero de nefronas. La hiperuricemia tambin se ha informado de inducir la hipertrofia glomerular en los animales experimentales, probablemente mediada en parte por la activacin del sistema renina-angiotensina y la induccin de la hipertensin glomerular.

Efecto de la altitud en la dosificacin y la respuesta a la EPO en la enfermedad renal en etapa terminalLa hipoxia tisular, como puede resultar de alta altitud de estar o anemia, tiene una fuerte influencia en muchas de las vas biolgicas que participan en la eritropoyesis. A travs de la activacin de HIF, hipoxia aumenta la expresin de EPO y regula el metabolismo del hierro para alterar la disponibilidad de hierro. Los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC) siguen siendo capaces de montar una respuesta EPO, incluso con una breve exposicin hipxica. En etapa terminal de la enfermedad renal (ESRD) sujetos que viven a gran altura pueden producir ms EPO y tienen una mejor respuesta a la EPO endgena y exgena. Hipoxia inducida Altitud-se asocia con la reduccin de los requisitos de EPO en un subgrupo de pacientes en hemodilisis que recibieron tratamiento refractario anemia. La hipoxia tambin se cree que afecta la relacin dosis-respuesta de la EPO. Un gran estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con ESRD encontr que la poblacin que vive a gran altura (> 6.000 pies) requieren dosis ms pequea de la EPO (19% menos, 12,9 frente a 15 900 unidades / semana) y los niveles de hematocrito superior an mantiene (1,1 puntos). El estudio tambin seal que la resistencia a la EPO disminuy con el aumento de elevacin .RESUMENLos sujetos que viven a gran altura representan un grupo especial que debe ser de inters para los nefrlogos. Living crnicamente bajo condiciones de hipoxia puede estar asociada con efectos tanto beneficiosos como perjudiciales sobre la salud. Algunas poblaciones han desarrollado mecanismos de proteccin, sobre todo para el pueblo Amhara de Etiopa y los tibetanos del Himalaya. Sin embargo, la poblacin andina es particularmente susceptibles a los efectos nocivos de la hipoxia crnica, probablemente porque los pueblos andinos han vivido all durante