Sistemas dinámicos en fisiología · noción entre una gran mayoría de investigadores y...
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Sistemas dinámicos en fisiología Herrera Introduccón Motivación Sistemas dinámicos Terminología y conceptos preliminares Sistemas dinámicos y excitabilidad Biofísica de membrana Modelos de célula excitable Potencial de Membrana Corrientes iónicas Extensiones Channel density Spiking behaviors Sistemas dinámicos en fisiología Marco Arieli Herrera Valdez Departamento de Matemática-Física, Instituto de Investigaciones Interdisciplinarias, Universidad de Puerto Rico en Cayey, Evelyn F. McKnight Brain Institute, University of Arizona mahv13.wordpress.com Diciembre 10-14, 2012
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Sistemasdinámicos en
fisiología
Herrera
Introduccón
Motivación
Sistemasdinámicos
Terminología yconceptos preliminares
Sistemas dinámicos yexcitabilidad
Biofísica de membrana
Modelos de célulaexcitable
Potencial deMembrana
Corrientes iónicas
Extensiones
Channel density
Spiking behaviors
Sistemas dinámicos en fisiología
Marco Arieli Herrera Valdez
Departamento de Matemática-Física,Instituto de Investigaciones
Interdisciplinarias,Universidad de Puerto Rico en Cayey,
Evelyn F. McKnight Brain Institute,University of Arizona
mahv13.wordpress.com
Diciembre 10-14, 2012
Sistemasdinámicos en
fisiología
Herrera
Introduccón
Motivación
Sistemasdinámicos
Terminología yconceptos preliminares
Sistemas dinámicos yexcitabilidad
Biofísica de membrana
Modelos de célulaexcitable
Potencial deMembrana
Corrientes iónicas
Extensiones
Channel density
Spiking behaviors
1 IntroduccónMotivación
2 Sistemas dinámicosTerminología y conceptos preliminaresSistemas dinámicos y excitabilidadBiofísica de membrana
3 Modelos de célula excitablePotencial de Membrana
Corrientes iónicas
ExtensionesChannel densitySpiking behaviors
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Terminología yconceptos preliminares
Sistemas dinámicos yexcitabilidad
Biofísica de membrana
Modelos de célulaexcitable
Potencial deMembrana
Corrientes iónicas
Extensiones
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Spiking behaviors
Colaboradores:
• Erin McKiernan, ITESM-Cuernavaca.
• Joceline Lega (Asesora doctoral Matemáticas), Andy Fuglevand(Asesor doctoral Fisiología), U. Arizona, EUA
• Sandra Berger, Stefanie Ryglewski, Carsten Duch, Alemania
• Sharon Crook (Asesora Postdoc Matemáticas), Sergei Suslov,Arizona State University, EUA
• Diano Marrone, Wilfrid Laurer University, Canada
• Martin Strubbe-Bloss, Max Planck Institute CE, Alemania
Agradecimientos y financiamiento
• Agradecimientos al personal administrativo e Investigadores delInstituto de Investigaciones Interdisciplinarias, UPR-Cayey.
• Financiamiento NIH-National Center for Minority Health andHealth Disparities (NCMHD) propuesta # 1P20MD006144-01.UPR-Cayey.
• Financiamiento National Science Foundation IIS0613404.
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Modelos de célulaexcitable
Potencial deMembrana
Corrientes iónicas
Extensiones
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Resúmen
El comportamiento en células excitables (eg. neuronas, músculos lisos, estriados y cardiacos, células β del páncreas, etc) ha sido, por
muchos años, estudiado usando una variedad de herramientas matemáticas entre las que predominan los sistemas dinámicos. Existe la
noción entre una gran mayoría de investigadores y estudiantes de que el comportamiento tipo específico de célula (eg. neurona motora) está
asociado a un conjunto de trayectorias en un espacio fase específico. En otras palabras, la idea de función en células excitables está asociada
con un sistema dinámico en el que los parámetros han sido predeterminados, o a lo más, a una familia de sistemas dinámicos con espacios
fase topológicamente equivalentes en el que los espacios fase son difeomorfos. La teoría de bifurcación ha sido utilizada para estudiar
posibles comportamientos celulares inducidos por manipulaciones experimentales, pero muchos investigadores todavía rechazan la idea de
que una célula puede moverse de una clase de equivalencia a otra en condiciones normales. En esta plática revisaremos resultados obtenidos
recientemente que proporcionan evidencia de que el comportamiento en células excitables se debe pensar como familias de sistemas
dinámicos que definen clases de equivalencia distintas en codimension 1 ?. Más aún, el mismo tipo de célula puede mostrar distintas
estructuras de bifurcación en codimension 1. Los resultados anteriores sugieren que la forma en la que se concibe la función celular requiere
de una revisión, y resaltan la necesidad de utilizar descripciones basadas en formalismos matemáticos, y no en descripciones ad-hoc.
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Modelos de célulaexcitable
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Corrientes iónicas
Extensiones
Channel density
Spiking behaviors
Potenciales de acción
Registro electrofisiológico
Herrera-Valdez, et al., En preparación.
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Potenciales de acción
Registro electrofisiológico
Herrera-Valdez, et al., En preparación.
Destexhe & Pare, 1999
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Potenciales de acción
Registro electrofisiológico
Herrera-Valdez, et al., En preparación.
Destexhe & Pare, 1999
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Célula piramidal
Izhikevich, 2006
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Potenciales de acción en neuronas
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Potenciales de acción cardiacos
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Potenciales de acción en páncreas
Activation of Ca2+-Dependent K+ Channels Contributes to Rhythmic Firing of Action Potentials in Mouse Pancreatic β Cells. Göpel SO, Kanno
T, Barg S, Eliasson L, Galvanovskis J, Renström E, Rorsman P - J. Gen. Physiol. (1999)
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Análisis cualitativo de ecuacionesdiferenciales.
∂tx = sin x
Strogatz, 1994
∂t representa el operador derivada con respecto a t
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Análisis cualitativo de ecuacionesdiferenciales.
∂tx = sin x
Strogatz, 1994∂t representa el operador derivada con respecto a t
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Análisis cualitativo de ecuacionesdiferenciales.
∂tx = sin x
Strogatz, 1994∂t representa el operador derivada con respecto a t
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Análisis cualitativo de ecuacionesdiferenciales.
∂tx = sin x
Strogatz, 1994
∂t representa el operador derivada con respecto a t
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Flujos y mapeos con ejemplos.Puntos fijos, ciclos.Atractores, repulsores, centros.
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Comportamiento del sistema al rededor de un punto fijoSeries de Taylor, Jacobianos, valores propiosTipos de puntos fijos
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BifurcacionesSucesiones de bifurcaciones en codimension 1
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Equivalencia topológica por difeomorfismo
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Dinámica del potencial demembrana: espacio fase
Formulación básica
dvdt
= f (v ,w , p) (1)
dwdt
= g(v ,w , p) (2)
donde v representa el potencialde membrana de la célula. Laescala de tiempo característicade v es más corta que la de w ,p es un vector de parámetros.La función f es no lineal en vy puede ser no lineal en w . Lafunción g puede ser no lineal enw , y es no lineal en v . Para re-ferencias ver ? y ?.
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Dinámica del potencial demembrana: Trayectorias, puntos
fijos, ciclos límite
Izhikevich, 2006
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Transiciones de reposo a pulsosrepetidos
Izhikevich, 2006
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Bifurcaciones silla nodo encodimensión 1
Izhikevich, 2006
Las trayectorias muestran convergencia sin oscilaciones. Después deun estímulo es posible tener un largo retrazo antes de tener pulsoscomo respuesta. Los pulsos suelen ser de tamaño fijo, o my parecido.
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Bifurcaciones de Hopf encodimensión 1
Izhikevich, 2006
Las trayectorias hacia o desde los puntos fijos son circulares. Lassoluciones muestran resonancia y oscilaciones al rededor de puntos deequilibrio. Los pulsos pueden ser de tamaños distintos. Puede haberrespuestas pulsátiles a inhibición.
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Geometría de bifurcaciones encodimensión 1
Izhikevich, 2006
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Tasas de disparo y bifurcaciones
Izhikevich, 2006
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Diferencias en concentración danlugar a diferencias en potencial
electroquímico
Potencial de membrana
v = Eintra − Eextra (3)
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Potencial de membrana
La membrana funciona como un ca-pacitor
Movimiento iónico = corriente↓
cambia el potencial
Potencial de membrana en términosde la corriente transmembranal
Cdvdt
+ Im(v) = 0 (4)
Si la membrana es excitable, Im esno lineal.
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Potencial de membrana
La membrana funciona como un ca-pacitor
Movimiento iónico = corriente↓
cambia el potencial
Potencial de membrana en términosde la corriente transmembranal
Cdvdt
+ Im(v) = 0 (4)
Si la membrana es excitable, Im esno lineal.
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Potencial de membrana
La membrana funciona como un ca-pacitor
Movimiento iónico = corriente↓
cambia el potencial
Potencial de membrana en términosde la corriente transmembranal
Cdvdt
+ Im(v) = 0 (4)
Si la membrana es excitable, Im esno lineal.
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Potencial de membrana
La membrana funciona como un ca-pacitor
Movimiento iónico = corriente↓
cambia el potencial
Potencial de membrana en términosde la corriente transmembranal
Cdvdt
+ Im(v) = 0 (4)
Si la membrana es excitable, Im esno lineal.
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Spiking behaviors
Potenciales de acciónLos canales iónicos son mediado-res de la actividad eléctrica en unacélula
• Las neuronas expresan unavariedad de canales
• Es difícil aislar las corrientesde canales distintosexperimentalmente
• Los modelos nos permitencambiar la densidad decanales y la kinética de losmismos.
Potencial de acción: Entran catio-nes (Na+, Ca2+), salen cationes K+
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Potenciales de acciónLos canales iónicos son mediado-res de la actividad eléctrica en unacélula
• Las neuronas expresan unavariedad de canales
• Es difícil aislar las corrientesde canales distintosexperimentalmente
• Los modelos nos permitencambiar la densidad decanales y la kinética de losmismos.
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Potenciales de acciónLos canales iónicos son mediado-res de la actividad eléctrica en unacélula
• Las neuronas expresan unavariedad de canales
• Es difícil aislar las corrientesde canales distintosexperimentalmente
• Los modelos nos permitencambiar la densidad decanales y la kinética de losmismos.
Potencial de acción: Entran catio-nes (Na+, Ca2+), salen cationes K+
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Potenciales de acciónLos canales iónicos son mediado-res de la actividad eléctrica en unacélula
• Las neuronas expresan unavariedad de canales
• Es difícil aislar las corrientesde canales distintosexperimentalmente
• Los modelos nos permitencambiar la densidad decanales y la kinética de losmismos.
Potencial de acción: Entran catio-nes (Na+, Ca2+), salen cationes K+
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Modelo de neurona motora:ecuación de conservación
Sum of capacitative current and membrane current must be zero
• Tasa de cambio del potencial de membrana
• Capacitancia de membrana
Cmdvdt
+ Im = 0
• Corriente total a travéz de la membrana
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Modelo de neurona motora:ecuación de conservación
Sum of capacitative current and membrane current must be zero
• Tasa de cambio del potencial de membrana
• Capacitancia de membrana
Cmdvdt
+ Im = 0
• Corriente total a travéz de la membrana
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Modelo de neurona motora:ecuación de conservación
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• Tasa de cambio del potencial de membrana
• Capacitancia de membrana
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+ Im = 0
• Corriente total a travéz de la membrana
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Modelo biofísico de célulaexcitable: potencial de membrana
dvdt
= − 1Cm
Im
• Corriente total a travéz de la membrana
Im = IS + IM(v ,w , p)
= IS −(
INa(v ;λ) + IK (v ;λ) + IL(v ;λ))
• Estímulo externo (eg. corriente por electrodo)
• Corriente de sodio activada por voltage
• Corriente de potasio activada por voltage
• Corriente de “goteo”
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dvdt
= − 1Cm
Im
• Corriente total a travéz de la membrana
Im = IS + IM(v ,w , p)
= IS −(
INa(v ;λ) + IK (v ;λ) + IL(v ;λ))
• Estímulo externo (eg. corriente por electrodo)
• Corriente de sodio activada por voltage
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• Corriente de “goteo”
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= − 1Cm
Im
• Corriente total a travéz de la membrana
Im = IS + IM(v ,w , p)
= IS −(
INa(v ;λ) + IK (v ;λ) + IL(v ;λ))
• Estímulo externo (eg. corriente por electrodo)
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Im = IS + IM(v ,w , p)
= IS −(
INa(v ;λ) + IK (v ;λ) + IL(v ;λ))
• Estímulo externo (eg. corriente por electrodo)
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dvdt
= − 1Cm
Im
• Corriente total a travéz de la membrana
Im = IS + IM(v ,w , p)
= IS −(
INa(v ;λ) + IK (v ;λ) + IL(v ;λ))
• Estímulo externo (eg. corriente por electrodo)
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Expresión para corriente basadaen electrodifusión
• Corriente activada por voltage
Ix = ax px sinh[ qzx
2kT(v − vx )
]
• Amplitud máxima
• Proporción de canales abiertos
• Fuerza electroquímica
• IN : la activación es tan rápida que se asume en estado estable
• IL: la apertura no depende de v
(?)
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Ix = ax px sinh[ qzx
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]• Amplitud máxima
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• Fuerza electroquímica
• IN : la activación es tan rápida que se asume en estado estable
• IL: la apertura no depende de v
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• IN : la activación es tan rápida que se asume en estado estable
• IL: la apertura no depende de v
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• IL: la apertura no depende de v
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]• Amplitud máxima
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Spiking behaviors
Expresión para corriente basadaen electrodifusión
• Corriente activada por voltage
Ix = ax px sinh[ qzx
2kT(v − vx )
]• Amplitud máxima
• Proporción de canales abiertos
• Fuerza electroquímica
• IN : la activación es tan rápida que se asume en estado estable
• IL: la apertura no depende de v
(?)
Sistemasdinámicos en
fisiología
Herrera
Introduccón
Motivación
Sistemasdinámicos
Terminología yconceptos preliminares
Sistemas dinámicos yexcitabilidad
Biofísica de membrana
Modelos de célulaexcitable
Potencial deMembrana
Corrientes iónicas
Extensiones
Channel density
Spiking behaviors
Modelo de neurona motora:activación de canales de potasio
• Tasa de cambio dela proporción de canales abiertos
• Estado estable menosproporción de canalesabiertos en el tiempo t
dwdt
=w∞(v)− wτw (v)
• Constante de tiempo
• v es una variable rápida, w es una variable lenta de “recuperación”
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• Tasa de cambio dela proporción de canales abiertos
• Estado estable menosproporción de canalesabiertos en el tiempo t
dwdt
=w∞(v)− wτw (v)
• Constante de tiempo
• v es una variable rápida, w es una variable lenta de “recuperación”
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• Tasa de cambio dela proporción de canales abiertos
• Estado estable menosproporción de canalesabiertos en el tiempo t
dwdt
=w∞(v)− wτw (v)
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• v es una variable rápida, w es una variable lenta de “recuperación”
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• Tasa de cambio dela proporción de canales abiertos
• Estado estable menosproporción de canalesabiertos en el tiempo t
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=w∞(v)− wτw (v)
• Constante de tiempo
• v es una variable rápida, w es una variable lenta de “recuperación”
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Exploración inicialEl sistema se ve como:
Cmdvdt
= IS − IM(v ,w , p)
dwdt
=w∞(v , p)− wτw (v , p)
con estado estable para w descrito por una función sigmoidal:
w∞(v) =1
exp(
vw−wvT
)+ 1
La corriente transmembranal (no externa) es:
IM(v ,w , p) = INa(v ,w , p) + IK (v ,w , p) + IL(v , p)
El estado estable de w es función de v . Por tanto, para cada v , lacorriente total (no externa) en estado estable es:
I∞(v , p) = IM(v ,w∞(v), p)
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Exploración inicialEl sistema se ve como:
Cmdvdt
= IS − IM(v ,w , p)
dwdt
=w∞(v , p)− wτw (v , p)
con estado estable para w descrito por una función sigmoidal:
w∞(v) =1
exp(
vw−wvT
)+ 1
La corriente transmembranal (no externa) es:
IM(v ,w , p) = INa(v ,w , p) + IK (v ,w , p) + IL(v , p)
El estado estable de w es función de v . Por tanto, para cada v , lacorriente total (no externa) en estado estable es:
I∞(v , p) = IM(v ,w∞(v), p)
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Exploración inicialEl sistema se ve como:
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= IS − IM(v ,w , p)
dwdt
=w∞(v , p)− wτw (v , p)
con estado estable para w descrito por una función sigmoidal:
w∞(v) =1
exp(
vw−wvT
)+ 1
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IM(v ,w , p) = INa(v ,w , p) + IK (v ,w , p) + IL(v , p)
El estado estable de w es función de v . Por tanto, para cada v , lacorriente total (no externa) en estado estable es:
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= IS − IM(v ,w , p)
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=w∞(v , p)− wτw (v , p)
con estado estable para w descrito por una función sigmoidal:
w∞(v) =1
exp(
vw−wvT
)+ 1
La corriente transmembranal (no externa) es:
IM(v ,w , p) = INa(v ,w , p) + IK (v ,w , p) + IL(v , p)
El estado estable de w es función de v . Por tanto, para cada v , lacorriente total (no externa) en estado estable es:
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Ráfagas periodicas: mínimo 3D
Fuente de una serie de problemas abiertos...Por ejemplo: ¿ que tipos de dinámica se obtienen si el sistema tienedos variables lentas y una rápida? ¿ Y si hay dos variables rápidas yuna lenta?
Izhikevich, 2006
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Model permits changes in relativechannel density
• Maximal current amplitude
ax = Nx T b√
[x ]i [x ]e
• Number of channels
• Absolute temperature
• Channel properties (pore shape)
• Internal/external ion concentrations
• relative densities aN = 1, aK =aK
aN, aL =
aL
aN
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• Maximal current amplitude
ax = Nx T b√
[x ]i [x ]e
• Number of channels
• Absolute temperature
• Channel properties (pore shape)
• Internal/external ion concentrations
• relative densities aN = 1, aK =aK
aN, aL =
aL
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• Maximal current amplitude
ax = Nx T b√
[x ]i [x ]e
• Number of channels
• Absolute temperature
• Channel properties (pore shape)
• Internal/external ion concentrations
• relative densities aN = 1, aK =aK
aN, aL =
aL
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• Maximal current amplitude
ax = Nx T b√
[x ]i [x ]e
• Number of channels
• Absolute temperature
• Channel properties (pore shape)
• Internal/external ion concentrations
• relative densities aN = 1, aK =aK
aN, aL =
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• relative densities aN = 1, aK =aK
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Changes in K+ kinetics producemore behaviors
/local/science/electrodiffusion/DD2D_electrophysiological_profiles/DDephys_Ver14/figuresMovies/figuresMembraneBiophysics/DD_Isquare_delayedfiring_vmact-28_aks_1point2-2point0_eta2_rw0point2_gammaw0point3_justdynamics.png/home/erin/Images/MN5_DelayedFiring.jpg
Herrera-Valdez, McKiernan, et al., in review
