Introducción

Tratamientos actuales de la diabetes tipo 2La prevalencia de la diabetes tipo 2 está

aumentando de forma espectacular y tambiénse observa un incremento de la frecuencia dela enfermedad micro y macrovascular secun-daria. Se estima que el número total de diabé-

ticos en todo el mundo puede llegar a los 370millones en el año 2030, lo que se acompa-ñará de un notable incremento de los trastor-nos prediabéticos, como la alteración de la to-lerancia a la glucosa (1, 2). Estos hallazgos sepueden explicar por cambios en el estilo devida, como la menor actividad física y la so-

SITAGLIPTINAPerfil de un nuevo inhibidor de la DPP-4para el tratamiento de la diabetes tipo 2

Baptist Gallwitz

Departamento de Medicina IV, Eberhard-Karls-University, Tubinga, Alemania

Reprinted from Drugs of Today 2007; 43(1): 13-25.Copyright © 2007 PROUS SCIENCECCC: 1699-3993/2007

ResumenSe precisan nuevas estrategias terapéuticas para la diabetes tipo 2, dado que las actuales

opciones no cubren todos los mecanismos fisiopatológicos ni consiguen los objetivos de glucemiaestablecidos. Una disfunción general de las células de los islotes pancreáticos, que afecta a lasecreción de insulina y también a la de glucagón, influye en la fisiopatología de la diabetes tipo 2.Mejorar la función de los islotes mediante la acción de la hormona incretina es una nueva opciónterapéutica. El péptido glucagonoide 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glu-cosa (GIP) son importantes hormonas de tipo incretina, que contribuyen en un 50%-70% a la esti-mulación de la secreción de insulina tras la toma de alimentos. Los inhibidores de la dipeptidilpep-tidasa IV (DPP-4) inhiben la degradación de GLP-1 y GIP, además de la de otros péptidos regula-dores. La sitagliptina, un inhibidor de la DPP-4, es activo por vía oral y se ha demostrado su efica-cia y seguridad en estudios clínicos. Ha recibido la aprobación en México, Estados Unidos y otrospaíses. Igual que otros inhibidores de la DPP-4, esta sustancia reduce la hemoglobina A1c (HbA1c)y la glucosa en ayunas y posprandial mediante la estimulación dependiente de la glucosa de lasecreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagón. La sitagliptina tiene un efecto neu-tral sobre el peso. Mediciones indirectas indican una posible mejora de la función de las células beta.La sitagliptina no da lugar a una mayor frecuencia de hipoglucemia comparada con metformina oplacebo. En este artículo se analiza brevemente el mecanismo de acción, la farmacología y los re-sultados de los ensayos clínicos con sitagliptina.

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breabundancia de alimentos con alto conteni-do calórico, situaciones que pueden llevar ala diabetes en los sujetos con predisposicióngenética a la resistencia a la insulina y otrascaracterísticas fisiopatológicas de la diabetestipo 2 (3).

En los estados prediabéticos es posiblecompensar la resistencia a la insulina aumen-tando la secreción de insulina por las célulasbeta, pero con la progresión de la enferme-dad se pierde este mecanismo de compen-sación. La progresión de la diabetes tipo 2 secaracteriza por una pérdida de la función yregulación de los islotes; la hiperglucemia, losácidos grasos libres, las citocinas, las adipo-cinas y los metabolitos tóxicos pueden culmi-nar en una pérdida de la función y la masa delas células beta (4).

La diabetes tipo 2 se considera en estemomento un defecto doble, con disfunción delos islotes (células alfa y beta pancreáticas) yresistencia a la insulina (5). Las células alfapancreáticas sufren una alteración de la se-creción de glucagón. En las personas sanasla secreción de glucagón queda suprimida endeterminadas situaciones de hiperglucemia,mientras que en la diabetes tipo 2 esta secre-ción está aumentada, lo que se traduce en queel hígado produce un exceso de glucosa (6).

Las opciones terapéuticas disponibles eneste momento no abordan el problema de ladisfunción de las células de los islotes. Lassulfonilureas y las glinidas estimulan exclusi-vamente la secreción de insulina en las célu-las beta; los sensibilizadores frente a la insu-lina (metformina y glitazonas) actúan sobre laresistencia a la insulina y los inhibidores de laalfa-glucosidasa retrasan la degradación delos hidratos de carbono complejos. La insuli-na exógena reemplaza la deficiencia de insu-lina secretada endógena, pero puede produ-cir un aumento de peso e hipoglucemia. Lapérdida progresiva de la función de las célu-las beta observada en la diabetes tipo 2 no sereduce con ninguna de las actuales opcionesde tratamiento (7).

Las incretinas y el efecto incretinaLas interacciones hormonales y neurales

entre el intestino, el páncreas y el cerebro sonesenciales para la regulación del metabolismo.Tras la ingestión de alimentos, las célulasendocrinas L del intestino delgado secretanpéptido glucagonoide 1 (GLP-1), y las célulasK, péptido insulinotrópico dependiente de laglucosa (GIP). GLP-1 y GIP son importanteshormonas del tipo incretina, que contribuyenaproximadamente a un 60% de la respuestainsulínica posprandial. El efecto incretina secaracteriza por una respuesta insulínica sig-nificativamente mayor tras la carga de gluco-sa oral que tras una infusión de glucosa intra-venosa que produzca exactamente las mis-mas fluctuaciones de la glucemia que la cargade glucosa por vía oral (8). La secreción deinsulina es estimulada por GLP-1 y GIP sóloen condiciones de hiperglucemia; no se pro-duce un aumento de la secreción de insulinamediado por estas hormonas en situacionesnormales o de hipoglucemia (5).

En los diabéticos tipo 2 está reducido elefecto incretina (9). Por un lado, esto se expli-ca porque el GIP no estimula una respuestainsulínica en las situaciones de hipergluce-mia en los pacientes diabéticos de tipo 2 conla misma eficacia que lo hace en sujetos sa-nos (10); por otro lado, la menor concentra-ción plasmática de GLP-1 observada en ladiabetes tipo 2 puede contribuir a un efectoalterado de la incretina (11).

Otros efectos favorables del GLP-1El GIP no estimula de forma eficaz la res-

puesta insulínica en la diabetes tipo 2 aunquese administren dosis farmacológicas altas,pero el GLP-1 sí induce una respuesta insulí-nica eficiente incluso en estas circunstancias(10). Otros efectos fisiológicos adicionalescontribuyen a los beneficios del GLP-1 obser-vados en la diabetes tipo 2. El GLP-1 inhibe lasecreción de glucagón, que suele estar au-mentada en esta patología (12). Dada la su-presión de la secreción de glucagón inducidapor GLP-1, se producirá una inhibición en la

2 B. Gallwitz

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producción hepática de glucosa (13). Además,el GLP-1 retrasa el vaciado gástrico (14) ytambién actúa como mediador de la saciedaden el sistema nervioso central (SNC) (15, 16).Los experimentos en animales y los estudiosin vitro sobre el páncreas endocrino demues-tran que el GIP-1 estimula la replicación y neo-génesis de las células beta e inhibe su apop-tosis (17). En los diabéticos tipo 2 el control dela glucemia se podría mejorar notablementeo incluso normalizarse mediante la infusiónintravenosa o subcutánea continua de GLP-1en dosis superiores a las fisiológicas (12, 18)(Tabla 1).

Dipeptidilpeptidasa IV y sus inhibidoresLa dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una

enzima ubicua, que se encuentra en el endo-

telio de distintos órganos y que se puede me-dir por su actividad enzimática circulante enel plasma (19, 20). Además de GLP-1 y GIP,otros péptidos, como el polipéptido activadorde la adenilatociclasa hipofisaria (PACAP) yel péptido liberador de gastrina (GRP), sonsustratos de la DPP-4 (21, 22) (Tabla 2; Fig. 1).Sin embargo, la afinidad de la DPP-4 por elGLP-1 es mayor que por los demás péptidos,incluido el GIP (21, 23). La DPP-4 degrada einactiva el GLP-1 en pocos minutos (21, 24,25) (Fig. 2). Por este motivo, no es posible ad-ministrar GLP-1 nativo por vía parenteral co-mo tratamiento continuo de la diabetes tipo 2(21). La DPP-4 rompe preferentemente lospéptidos a nivel del aminoácido alanina o pro-lina en la posición 2 del extremo amino termi-nal de la cadena peptídica. Los productos de

Sitagliptina 3

Tabla 1. Efectos del péptido glucagonoide 1 (GLP-1) en la diabetes tipo 2.

Mejora de la HbA1c y la glucemia posprandial y en ayunas.

Estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa, sin riesgos de hipoglucemia, salvo que se esté administrando un tratamiento con sulfonilureas o insulina.

Inhibición de la secreción de glucagón.

Mediador de la saciedad en el sistema nervioso central.

Enlentecimiento del vaciamiento gástrico.

Posible pérdida de peso (como consecuencia de la mediación sobre la saciedad en el sistema nervioso central y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico).

En modelos en animales: aumento de la masa de células beta y mejora de su función.

Tabla 2. Sustratos importantes de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4). Datos modificados de la referencia 19.

Con influencia sobre su actividad y eliminación Sin influencia sobre la actividad o la eliminación

GLP-1GIPGLP-2PACAPNeuropéptido YPéptido YYSustancia PRANTESGRH

GLP: péptido glucagonoide; GRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento; GIP: péptido insulinotrópico depen-diente de la glucosa; PACAP: polipéptido activador de la adenilatociclasa hipofisaria; IGF: factor de crecimiento insulinoide;hCG: gonadotropina coriónica humana; RANTES: linfocitos T normales expresados y secretados regulados durante su acti-vación.

GRHInterleucina 1Interleucina 2IGF-1ProlactinapHCGBradicinina

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degradación del GLP-1 son un dipéptido (His-Ala) y la GLP-1(9-36)amida, que no tiene acti-vidad biológica parecida al GLP-1 y que in-

cluso ha sido descrita como antagonista deesta sustancia en determinadas situaciones(26, 27).

4 B. Gallwitz

Fig. 1. Dibujo esquemático de la importancia de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) en la inactivación de las incretinas (pép-tido 1 glucagonoide [GLP-1], péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP], polipéptido activador de la adenilatociclasa hipofisaria [PACAP]). El GLP-1 y el GIP truncados por la DPP-4 se comportan como antagonistas débiles del recep-tor. Modificado de la referencia 22 con autorización de Springer © 2005.

Fig. 2. Péptido glucagonoide 1 (GLP-1) total e intacto biológicamente activo tras la aplicación subcutánea de GLP-1.Evolución temporal de las concentraciones plasmáticas tras una inyección subcutánea única en embolada. Modificado dela referencia 25 con autorización de la American Diabetes Association © 1995

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La DPP-4 también se expresa en la mem-brana celular de los linfocitos T activados co-mo CD26. La influencia de los inhibidores deDPP-4 sobre las funciones inmunitarias me-diadas por CD26 no se ha aclarado por com-pleto. En estudios clínicos con inhibidores dela DPP-4 no se han observado efectos secun-darios graves ni efectos adversos en generalsobre los mecanismos de regulación inmuni-tarios (20).

En general, los efectos de tipo incretina co-mentados antes se pueden utilizar de dos ma-neras para el tratamiento de la diabetes tipo2. En primer lugar, se pueden emplear análo-gos del GLP-1 de acción prolongada, resis-tentes a la DPP-4 o miméticos de la incretinacomo tratamiento inyectable subcutáneo. Laexenatida fue el primer mimético de la incre-tina aprobado en Estados Unidos. (28), peroposiblemente le seguirán otros compuestos(7). En segundo lugar, el aumento de la con-centración de GLP-1 activo biológicamente yno clivado por la acción de los inhibidores deDPP-4 ofrece una alternativa terapéutica. Losinhibidores de DPP-4 son activos por vía oral,al contrario que los miméticos de la incretina(7). Los inhibidores de DPP-4 también inhibenla degradación de GIP, PACAP y otros pépti-dos implicados en la regulación de la homeos-tasis de la glucosa. Por tanto, podrían ejercerefectos adicionales favorables para el trata-miento de la diabetes (29). Los inhibidores másconocidos de la DPP-4 son la sitagliptina y lavildagliptina. La sitagliptina fue aprobada re-cientemente como tratamiento de la diabetestipo 2 en México y también ha recibido la auto-rización de la Food and Drug Administrationestadounidense. Se están desarrollando otrosinhibidores de la DPP-4.

Farmacología de la sitagliptina(2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihi-

dro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piracin-7(8H)-ilo]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butano-2-amina es un po-tente inhibidor de la DPP-4 activo por vía oralcon una IC50 de 18 nM y una selectividad ex-celente en comparación con otras peptidasas

selectivas para las prolinas. MK-0431, la sal fos-fato de este compuesto, se seleccionó paradesarrollar un posible tratamiento novedoso dela diabetes tipo 2 y posteriormente se le dio elnombre de sitagliptina (30). La estructura quí-mica de la sitagliptina se muestra en la Figu-ra 3. Se han valorado las propiedades farma-cocinéticas y farmacodinámicas en humanos,además de la tolerabilidad tras la administra-ción de múltiples dosis orales diarias de sita-gliptina una o dos veces al día, en estudiosdoble ciego controlados con placebo. En vo-luntarios sanos (31, 32) y en diabéticos tipo 2de distinto origen étnico (33, 34) se determi-naron los perfiles de concentración plasmáti-ca a lo largo del tiempo y los principales pará-metros farmacocinéticos (tiempo hasta la con-centración máxima, concentración máxima ysemivida) fueron similares al inicio (dosis única)y tras periodos de administración más prolon-gados (estado estacionario). Cuando se admi-nistra una sola dosis diaria, la acumulación desitagliptina es escasa (intervalo del cocientede acumulación según el área bajo de la curva[día 10/día 1]: 1,05-1,29) y la semivida aparen-te de eliminación terminal fue 11,8-14,4 horas(31). El estado estacionario se suele alcanzaren tres días. Aproximadamente el 70% de la si-tagliptina se elimina por vía renal sin sufrir mo-dificaciones (el 75% de la dosis oral se excretaen la orina sin cambios) y el metabolismo, prin-cipalmente por el citocromo P450 (CYP 3A4)y CYP2C8, tiene un papel menor, de aproxi-madamente el 16%. La inhibición de la DPP-4depende de la dosis y se mantiene en situa-ción de estado estacionario. La inhibición me-dia de la actividad de la DPP-4 plasmática en

Sitagliptina 5

N

NN

N

FFF

ONH2

F

F

F

Fig. 3. Estructura química de la sitagliptina.

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24 horas es del 80% o superior cuando se ad-ministran dosis de 50 mg o más una vez al día.Tras una ingesta normal, las concentracionesde GLP-1 activa aumentan de forma signifi-cativa hasta duplicarse con sitagliptina y estocoincide con la reducción aguda casi máximade la glucemia según los estudios preclínicos.Los estudios, tanto clínicos como preclínicos,realizados hasta el momento con diversas do-sis no han demostrado efectos adversos, ni tansiquiera hipoglucemia, y los datos de seguri-dad son buenos (31, 33). En los estudios clí-nicos en fases I a III, la sitagliptina consiguióinhibir eficazmente la DPP-4 tras ser adminis-trada una vez al día, con un incremento deldoble o el triple en las concentraciones circu-lantes de GLP-1 activo (35-38).

La sitagliptina inhibió la actividad de laDPP-4 en el plasma y aumentó las concen-traciones de GLP-1 activo sin producir hipo-glucemia (31). En diabéticos tipo 2, la eficacia

casi máxima en la reducción de la glucemiatras una sola dosis oral (intervalo de dosis:25-200 mg de sitagliptina) se asoció a una in-hibición de la actividad DPP-4 plasmática su-perior al 80%, que se correspondió con unaconcentración de sitagliptina plasmática su-perior a 100 nM y también un incremento delas concentraciones de GLP-1 activo y GIP aldoble o superiores tras la prueba de toleran-cia a la glucosa oral (38) (Figs. 4 y 5). La sita-gliptina también presenta un escaso potencialde interacciones farmacológicas, sea como in-ductor, sea como sustrato para el metabolis-mo, sobre todo con otros antidiabéticos orales(37, 39, 40).

Efectos de la sitagliptina sobre las células beta

Una discusión importante se centra en silos inhibidores de la DPP-4 pueden ejercer unainfluencia beneficiosa sobre la progresión de

6 B. Gallwitz

Fig. 4. Estudio cruzado en diabéticos tipo 2. Concentraciones de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) y péptido insulinotrópicodependiente de la glucosa (GIP) durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) tras la administración desitagliptina o placebo. Se administró placebo o dosis únicas de 25 o 200 mg de sitagliptina 2 o 24 horas antes del OGTT.Se representan las concentraciones plasmáticas de GLP-1 intacto activo (izquierda) y de GIP (derecha). Modificado de lareferencia 36 con autorización de The Endocrine Society © 2005.

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la diabetes tipo 2, mediante el enlentecimien-to e incluso la inhibición de la pérdida de lamasa de células beta y su función. Mu y cols.(41) investigaron los efectos de la desfluorosi-tagliptina, un análogo de la sitagliptina, sobreel control de la glucemia, además de sobre lamasa y la función de las células beta pancreá-ticas en ratones con diabetes inducida por es-treptozotocina alimentados con una dieta ricaen grasas. Los ratones diabéticos tratados du-rante 2-3 meses mostraron una reducción sig-nificativa y dependiente de la dosis en los pa-rámetros glucémicos (hiperglucemia pospran-dial y en ayunas, y HbA1c) y también en losparámetros lipídicos (triglicéridos plasmáticosy ácidos grasos libres). El análogo de la sita-gliptina aumentó el número de células beta po-sitivas para insulina en los islotes de ratonesno diabéticos usados como comparación y seprodujo una normalización del cociente entre

las células beta y alfa en los animales diabé-ticos (Fig. 6). Además, el contenido de insuli-na en los islotes aumentó y se observó unamejora de la secreción de insulina estimuladapor la glucosa en los islotes aislados en com-paración con los ratones tratados con glipizida.Según estos resultados experimentales, losinhibidores de la DPP-4 pueden retrasar o pre-venir la progresión de la diabetes tipo 2 y me-jorar la masa y función de las células beta (41,42). Por otro lado, los efectos beneficiosos dela sitagliptina sobre las células beta podríanguardar relación con una mejora de la gluce-mia y una reducción de la toxicidad de la glu-cosa. Sin embargo, es más probable que losefectos favorables sobre la regulación de laglucemia y la masa de células beta estén me-diados en cierta medida por un aumento de laacción de la incretina debido al incremento delas concentraciones de GLP-1 y GIP. En este

Sitagliptina 7

Fig. 5. Estudio cruzado en diabéticos tipo 2. Una dosis única de sitagliptina aumentó la insulina, redujo el glucagón y redu-jo las fluctuaciones en la glucemia tras la carga de glucosa. Se administró placebo o una dosis única de 25 o 200 mg desitagliptina dos horas antes de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Se muestran las concentraciones plas-máticas de glucosa, insulina y glucagón. Modificada de la referencia 38 con autorización de The Endocrine Society © 2006.

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sentido, el tratamiento in vitro de las célulasINS-1 con GLP-1 evitó la apoptosis inducidapor estreptozotocina de forma dependiente dela dosis (43). Los primeros experimentos enanimales también han demostrado que el tra-tamiento con inhibidores de la DPP-4 aumentala concentración plasmática de GLP-1 circulan-te y estimula la supervivencia de las célulasbeta, además de la proliferación en las ratasdiabéticas inducidas con estreptozotocina (44,45). En los ratones con deficiencia de DPP-4(CD26–/–; ratones genéticamente inactivadospara la DPP-4) se observa un incremento delas concentraciones circulantes de GLP-1 in-tacto y GIP, y estos animales son resistentesa la destrucción de las células beta inducidapor estreptozotocina (46, 47). Del mismo mo-

do, el GIP también estimula la proliferación delas células beta en experimentos realizadoscon líneas de células de los islotes (43, 48).Los experimentos realizados con ratones do-blemente defectivos para el receptor de GLP-1y GIP indican con claridad que los efectosagudos de los inhibidores de la DPP-4 sobreel control de la glucemia vienen mediados porambas incretinas (49). Ahren y Hughes (50)observaron que la administración a ratonesde valina pirrolidida, un inhibidor de la DPP-4,determinaba un incremento de la actividad bio-lógica de las hormonas peptídicas adminis-tradas de forma exógena, incluidos no sóloGLP-1 y GIP, sino también PACAP y el pépti-do liberador de gastrina (GRP). Serán nece-sarios estudios detallados sobre los mecanis-

8 B. Gallwitz

Fig. 6. Análisis inmunohistoquímico de cortes pancreáticos de ratones con diabetes inducida por estreptoztocina y alimen-tados con una dieta rica en grasas tratados con vehículo o con desfluorositagliptina. Los ratones fueron tratados con lasdosis indicadas de des-F-sitagliptina durante 11 semanas. Se congeló el páncreas completo de cada animal y los cortesrealizados posteriormente se tiñeron con hematoxilina-eosina (H&E), anticuerpo frente a la insulina (verde) o anticuerpofrente al glucagón (rojo). Se muestran islotes representativos de cada grupo con cada tinción y un solapamiento de la tin-ción con insulina y glucagón (I/G). Reproducido de la referencia 41 con autorización de la American Diabetes Association© 2006.

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mos de regulación de la masa de células betay alfa, y sobre el control de la producción y se-creción de insulina, para aclarar la importan-cia de los inhibidores de la DPP-4 y, en parti-cular, de la sitagliptina para modificar la evo-lución de la diabetes tipo 2.

Estudios clínicos con sitagliptinaEn monoterapia, la sitagliptina mejoró el

control glucémico en ayunas y posprandial,además de la función de las células beta endiabéticos tipo 2. La administración de 100 o200 mg de sitagliptina una vez al día consi-guió reducir significativamente la HbA1c (0,79%y 0,94% frente a placebo, respectivamente) ytambién la glucemia en ayunas (17,1 y 21,3mg/dl, respectivamente) según un estudio de24 semanas de duración (51) (Fig. 7). En unaprueba de tolerancia a la ingestión de alimen-tos llevada a cabo en este estudio, las concen-traciones de glucosa plasmática a las dos horasde la comida también se redujeron de formasignificativa con las dosis diarias de sitagliptinaantes mencionadas (46,7 y 54,1 mg/dl, respec-tivamente) (51). Las respuestas posprandialesde la insulina y el péptido-C, y de HOMA-B co-

mo medida de la función de las células beta,también aumentaron de forma significativa conla monoterapia con sitagliptina. El cociente en-tre proinsulina e insulina se redujo, lo que tam-bién indica una mejora de la función de las cé-lulas beta. La sitagliptina tuvo un efecto neutralsobre el peso: no se observaron cambios sig-nificativos en el peso con 100 mg (–0,2 kg) o200 mg (–0,1 mg) de sitagliptina. Los pacientesque recibieron placebo presentaron un descen-so de peso de 1,1 kg, probablemente atribui-ble al insuficiente control glucémico. Se ob-servaron resultados similares en otros estudiossobre la monoterapia con sitagliptina en perio-dos de 12 ó 18 semanas en distintas pobla-ciones (34, 52).

Utilizando sitagliptina en dosis de 100 mgal día como fármaco añadido al tratamientode base con metformina en pacientes diabé-ticos tipo 2 que no se controlaban suficiente-mente con esta última en monoterapia, se con-siguió una reducción significativa de la HbA1c(0,65%), de la glucemia en ayunas (25,4 mg/dl)y de la glucemia a las dos horas de una co-mida (50,6 mg/dl) con 100 mg diarios de sita-gliptina en un estudio de cohortes que tenían

Sitagliptina 9

Fig. 7. Influencia de la administración de una dosis diaria de sitagliptina en monoterapia sobre la glucemia en ayunas yposprandial. Izquierda: evolución de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) media para los pacientes tratados con place-bo o sitagliptina en monoterapia durante 24 semanas (51). Derecha: modificaciones de la glucosa posprandial (GPP) al ini-cio y a las 24 semanas para placebo y sitagliptina. Modificado de la referencia 51 con autorización de la American DiabetesAssociation © 2006.

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una HbA1c basal del 8%. Mejoró la función delas células beta, medida mediante HOMA-By el cociente proinsulina/insulina, y tambiénlo hicieron las respuestas de insulina y pépti-do C tras la ingesta. El tratamiento adicionalcon sitagliptina fue, en general, bien toleradoy no se observó un incremento de la inciden-cia de hipoglucemia ni de efectos secundariosde tipo digestivo. En este estudio, la sitaglip-tina también tuvo una influencia nula sobre elpeso cuando se incorporaban pacientes entratamiento prolongado con metformina (53).

En un estudio de diseño parecido se ana-lizó el efecto de la adición de 100 mg de sita-gliptina a la monoterapia con pioglitazona endiabéticos tipo 2 con una concentración mediade HbA1c del 8%. Tras 24 semanas, la adiciónde sitagliptina al tratamiento previo con piogli-tazona consiguió reducciones significativas yconstantes de la HbA1c (0,7%) y de la gluce-mia en ayunas (17,7 mg/dl) a lo largo de las24 semanas. Al final del estudio, la media deHbA1c era de 7,2% y 7,8% en los grupos de si-tagliptina y placebo, respectivamente. El por-

centaje de pacientes que alcanzó las cifras deHbA1c propuestas <7% fue significativamentemayor en el grupo tratado con sitagliptina (45%)que en el grupo que recibió placebo (23%). Lafunción de las células beta valorada mediantelas concentraciones de proinsulina y el co-ciente proinsulina/insulina mejoró al añadir eltratamiento con sitagliptina. La sitagliptina fuebien tolerada en cuanto al número de efectossecundarios y la incidencia de hipoglucemia.La incidencia de efectos secundarios totalesy de episodios de hipoglucemia fue similar enel grupo tratado con sitagliptina y en el grupoque recibió placebo. La incidencia de dolor ab-dominal fue ligeramente superior en el grupode sitagliptina, pero esta diferencia no llegó aser estadísticamente significativa. En cuantoa otros efectos secundarios digestivos espe-cíficos, no se encontraron diferencias respec-to del grupo placebo. El tratamiento adicionalcon sitagliptina no tuvo influencia sobre el pe-so corporal, ya que no se observaron diver-gencias en los cambios medios de peso enambos grupos (54) (Figs. 8 y 9).

10 B. Gallwitz

Fig. 8. Influencia de la sitagliptina en tratamiento combinado con metformina o pioglitazona sobre la evolución de la HbA1c. Semuestran los resultados sobre la evolución de la HbA1c en el estudio de 24 semanas con metformina (izquierda) (53) y en elestudio con pioglitazona (derecha) (54). Modificado de la referencia 53 (izquierda) con permiso de la American DiabetesAssociation © 2006 y la referencia 54 (derecha) con permiso de Excerpta Medica, Inc. © 2006.

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En un estudio con pacientes diabéticostipo 2 que sufrían alteraciones moderadas ograves de la función renal, incluida nefropatíaterminal y una eliminación media de creatinina<50 ml/minuto, la administración de una dosisajustada de sitagliptina (25 mg/día para los pa-cientes con alteraciones graves de la funciónrenal [eliminación de creatinina <30 ml/min onefropatía terminal] y 50 mg/día para los pa-cientes con alteraciones moderadas) se tole-ró bien en general y resultó eficaz (55).

En tres ensayos clínicos en fase III (dosestudios sobre monoterapia y otro de trata-miento añadido a metformina) se realizaronanálisis de la función de las células beta ensubestudios realizados con una cohorte máspequeña de pacientes que realizaron prue-bas de tolerancia a la comida con un mues-treo frecuente (en 9 puntos) para determinarlos parámetros de la glucemia siguiendo unanálisis basado en un modelo. Los resultadosde la valoración de la función de las célulasbeta con el modelo mínimo del péptido C, el

índice compuesto de sensibilidad a la insulinay los índices de eliminación se han publicadoen forma de resumen. La administración de si-tagliptina en monoterapia o como adyuvanteal tratamiento con metformina mejoró la res-puesta insulínica basal y estimulada, así co-mo la capacidad de respuesta global de lascélulas beta a la glucosa. Los índices de eli-minación también mejoraron con la sitaglipti-na. A pesar del aumento de la sensibilidad delas células beta a la glucosa, la frecuencia tanbaja de hipoglucemia que se ha encontrado enlos estudios clínicos realizados con sitagliptinaindica que el aumento de la función de las cé-lulas beta parece depender de la glucosa (56).

ConclusionesEl principio terapéutico del GLP-1 con sus

múltiples modos de acción, además de su efec-to normalizador de la glucosa, incorpora unaperspectiva novedosa y atractiva al tratamien-to de la diabetes. La inhibición de la secre-ción de glucagón y la mejora de la función de

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Fig. 9. Porcentaje de pacientes que consiguieron la concentración deseada de HbA1c <7% en estudios con sitagliptina enmonoterapia o como tratamiento combinado. Se muestran los resultados de los estudios de tratamiento de 24 semanas deduración sobre los objetivos de HbA1c correspondientes a la monoterapia con sitagliptina (izquierda) (51), la combinacióncon metformina (centro) (53) y la combinación con pioglitazona (derecha) (54). Modificada de las referencias 51 (izquierda)y 53 (centro) con permiso de la American Diabetes Association © 2006 y de la referencia 54 (derecha) con permiso deExcerpta Medica, Inc. © 2006.

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las células beta cubre algunas necesidadesimportantes y todavía no satisfechas en el tra-tamiento de la diabetes tipo 2. Los inhibidoresde la DPP-4 son fármacos orales, a diferenciade los miméticos de las incretinas, que soninyectables. Los inhibidores de la DPP-4 noactúan exclusivamente mediante concentra-ciones farmacológicas de actividad similar alGLP-1, sino que incrementan también las con-centraciones endógenas de GIP y otras hor-monas peptídicas que también pueden inter-venir en el mantenimiento del metabolismodentro de los parámetros fisiológicos (57). Lasitagliptina es un inhibidor de la DPP-4 que seha demostrado eficaz, bien tolerado y seguroen los estudios clínicos. La seguridad a largoplazo derivada de sus efectos sobre CD26sigue siendo desconocida, pero hasta el mo-mento no se han encontrado alteraciones sig-nificativas de la función inmunitaria. Los datospublicados hasta la fecha corresponden a tra-tamientos de 24 semanas de duración. Enestos estudios, la sitagliptina ha resultado efi-caz en monoterapia y también como trata-miento combinado con metformina o glitazo-nas. La sitagliptina no ha aumentado la inci-dencia de episodios de hipoglucemia durantesu uso en monoterapia o como tratamientocombinado y la incidencia de efectos secun-darios en estos estudios fue comparable a ladescrita en los grupos de control. Los efectosa largo plazo deberán evaluarse en la prácticaclínica (58). Si los efectos observados en losestudios preclínicos sobre la masa y la funciónde las células beta se confirman en los estu-dios en humanos, los inhibidores de la DPP-4podrían llegar a utilizarse en los estadios pre-diabéticos y en las fases más tempranas dela diabetes para retrasar o prevenir la progre-sión de la diabetes tipo 2.

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