SITUACIONES DE ALERTA SITUACIONES DE ALERTA PARA EL PEDIATRA SOBRE PARA EL PEDIATRA SOBRE RIESGO DE RESISTENCIA RIESGO DE RESISTENCIA INSULINSULÍÍNICANICA

Dra. Andrea J. Arcari

Curso EndocrinologCurso Endocrinologíía y Ginecologa y Ginecologíía a PediPediáátrica: trica: nuevos enfoques para la prnuevos enfoques para la prááctica ambulatoriactica ambulatoria

SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRÍA55ºº Congreso Argentino de PediatrCongreso Argentino de Pediatrííaa

General AmbulatoriaGeneral Ambulatoria“Un pensamiento amplio para una realidad compleja”

17 al 20 de noviembre de 2010

INSULINO RESISTENCIA (IR)

Definición

Condiciones asociadas en la infancia

Diagnóstico

Situaciones que deben alertarnos sobre IR en pediatría

La evolución…

La evolución???

La insulino resistencia es la respuesta defectuosa o anormal de los tejidosperiféricos a la insulina, con una disminución en la captación y utilización de la glucosa. Esto lleva a un aumento compensatorio de la secreción de insulina por las células β del páncreas y consecuentemente a hiperinsulinemia

Estado en que una determinada cantidad de insulina exógena o endógenaproduce una respuesta biológica subnormal

Secreción de insulina Insulino resistencia

Glucemia

Modelo mínimo: modelo matemático que brinda una medida indirecta de la sensibilidad/resistencia de los tejidos a la insulina, sobre la base de losdatos obtenidos del Test I.V. de tolerancia a la glucosa

Insulinosensibles

Insulinoresistentes

Horm Res 2005;64suppl 3:8-15 Bergman R.

Genética

InactividadSobrenutrición

obesidad

CONDICIONES ASOCIADAS A INSULINO RESISTENCIA EN PEDIATRÍA

INSULINO RESISTENCIA

PEGGEG

PubarcaprecozSOP

Pubertad

Hígadograso

DBTIntolerancia

HC

Historia familiar de

DBT

Raza

Obesidad

Dislipemia

La mayoría de los marcadores bioquímicos de insulino resistenciahan sido bien definidos en adultos, pero aún no hay referencias apropiadas para la población pediátrica.

Los métodos considerados “gold standard” para la evaluación de insulinosensibilidad e insulino resistencia son los clamps insulinémico euglucémicoe hiperglucémico respectivamente.Son métodos laboriosos, invasivos y de alto costo, poco aplicables en la práctica pediátrica

Existen estimadores o índices subrogantes que han sido validados en situaciones fisiológicas y patológicas. Son utilizados como indicadores del estado de Insulino Sensibilidad, como la relación de Glu/Ins y QUICKI, o bien, de Insulino Resistencia, como el cálculo de HOMA-IR.

Sin embargo en niños y adolescentes no existe un valor o punto de corte universalmente aceptado para determinar insulino-resistencia

Dificultades para establecer intervalos de referencia en pediatríaAlta variabilidad metodológica en la medición de insulinaDiferencias en relación a: edad, sexo, desarrollo puberal, raza y nutrición.

Es importante establecer datos de referencia ajustados a estas variables

Incluyeron 188 niños clínica y bioquímicamente normales (103 niñas y

85 varones) con edades entre 4,9-16,6 años.

Criterios de inclusión: talla entre percentilo 3 y 97

adecuación del peso para la talla ±10%

examen físico normal

sin enfermedad clínica conocida

Se los dividió por sexo y estadio puberal.

La insulina se midió por ensayo quimioluminiscente.

En este trabajo, se determinaron intervalos de referencia

de la concentración de insulina en ayunas y de los índices

G/Ins, HOMA-IR y QUICKI, y se estudió su relación con la

edad cronológica, el IMC y el desarrollo puberal durante

la etapa pediátrica.

PUBERTAD: estado fisiológico de insulino resistencia Independientemente de la raza, al iniciar pubertad o un poco antesse produce un estado de insulino resistencia transitoria y una disminución de la respuesta aguda de insulina.

Aumento la secreción de hormona de crecimiento/IGF1

Aumento la secreción de esteroides sexuales

Importante!

Tener en cuenta el estadio puberal en la interpretación bioquímica de marcadores de insulino resistencia, con controles adecuados para cada estadio

En varones normales no encontraron cambios en la insulino sensibilidad durantela prepubertad o pubertad, pero si una disminución de la sensibilidad insulínicaen la transición a pubertad temprana

En niñas prepúberes encontraron disminución significativa de la sensibilidad insulínica, más aún durante la transición entre la prepubertad tardía y pubertad temprana así como en pubertad avanzada

¿Cómo diagnosticamos insulino resistencia?

MARCADORES DE INSULINO RESISTENCIA EN LA INFANCIA

Historia familiar

Historia personal

Examen clínico

HISTORIA FAMILIAR

DBT tipo II o intolerancia a la glucosa

Sobrepeso y obesidad

HTA

Sme. Metabólico

Hiperuricemia

Enfermedad coronaria

ACV

DBT gestacional

Hígado graso

Bajo peso o alto peso al nacer

Evolución de la obesidad

Pubarca precoz

Trastornos del ciclo- hiperandrogenismo

Medicamentos

HISTORIA PERSONAL

BAJO PESO AL NACER

Condiciones nutricionales desfavorables durante la vida intrauterinaSe asocian a enfermedad cardiovascular en la vida adulta

La disminución del crecimiento en la vida fetal induciría ADAPTACIONES METABÓLICASadecuadas para la supervivencia in útero, pero en condiciones de DISPONIBILIDAD DE ENERGÍA se produciría un depósito degrasa centralizada con aumento de resistencia insulínicay síndrome metabólico

EVITAR LA RÁPIDA GANANCIA DE PESO EN LA INFANCIA

Aumento de corticoides en circulación fetal

Aumento de la sensibilidad a corticoides en tejidos periféricos

Reprogramación de sistemas y tejidos

Estudiaron 45 niños con RCIU y 47 controles sanos.Todos mayores de 5 años y prepúberes.Sin otros antecedentes patológicos.Midieron resistencia insulínica por HOMA IR y sensibilidad por QUICKI.

Conclusiones: El antecedente de RCIU se asocia tempranamente con diferencias en los marcadores de riesgo de síndrome metabólico. La disminución precoz de la sensibilidad insulínica representaría un factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular.

ALTO PESO AL NACER

Hijos de madre con DBT gestacional tienen mayor masa grasaque los niños nacidos de madres con tolerancia a la glucosa normal.El exceso de adiposidad podría ser factor de riesgo para obesidade insulino resistencia en la vida adulta

Niveles elevados de glucosa materna durante la gestación con o sin criterios de DBT gestacional, podrían jugar un rol en el riesgo futuro de obesidad e insulino resistencia en la descendencia

El riesgo de obesidad e intolerancia oral a la glucosa y DBT II también es alto en hijos de madre DBT o con DBT gestacionalaún teniendo peso adecuado al nacimiento

PUBARCA PRECOZ

Desarrollo prematuro de vello pubiano antes de:8 años en las niñas 9 años en los varones,

con o sin vello axilar, sin otros signos de desarrollo puberal.

En la mayoría de los casos es el resultado de la maduracióntemprana y aislada de la zona reticular de la corteza adrenalcon aumento de la secreción de andrógenos adrenales oincremento de la sensibilidad periférica a los mismos

Durante mucho tiempo se la consideró un proceso benigno,sin repercusión en la vida adulta. En los últimos años se ha acumulado evidencia sobre su asociación con alteracioneshormonales y metabólicas manifestándose como

Hiperandrogenismo ovárico

Dislipemia

Insulino resistencia

PESO AL NACIMIENTO EN NIÑAS CON PUBARCA PRECOZ

IbaIbaññezez et al. JCEM 1998et al. JCEM 1998

En población Alemana, Veening (2004)En niñas PEG, no encuentra diferencias ni en el tiempo de inicio puberal, ni en la progresión de la pubertad incluyendo la menarca, comparadas con las de peso adecuada para edad gestacionalNo encontraron incrementos en SDHEA ni mayor incidencia de adrenarca prematura.

Hokken-Koelega (JCEM 2004)En niños PEG solo 2.2% de las niñas tenían pubarca precoz, similar al de incidencia de pubarca precoz en niñas caucásicas (2.8%)

Estudiaron 40 niñas Argentinas con pubarca precozLas pacientes se dividieron en 2 grupos

pre-adrenarca SDHEA <400 ng/mlpost-adrenarca SDHEA >400 ng/ml

Se analizaron datos antropométricos, el perfil hormonal y metabólico

No encontraron diferencias significativas entre los grupos ni en el BMI, ni en el antecedente de peso al nacer.Las pacientes con evidencia de adrenarca mostraron disminución de la sensibilidad insulínica comparadas con el grupo sin adrenarca.Ambos grupos presentaban niveles no deseables de colesterol.Recomiendan seguimiento a largo plazo de estas pacientes.

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO (SOP)

Afecta entre 5-10% de mujeres en edad reproductivaSe caracteriza por:

oligo-anovulación crónicahiperandrogenismo

Se asocia a alteraciones metabólicasla prevalencia de Sme. Metabólico es 2-3 veces mayor en mujeres con

SOP que en mujeres normales a igual edad y BMI

Las mujeres con SOP pueden tener severa resistencia insulínica con riesgo aumentado de intolerancia a la glucosa y DBT tipo IIEsta asociación se encuentra tanto en obesas como en delgadas con SOP,pero la resistencia insulínica es mayor en obesas con SOP

Hiperinsulinemia

IGFBP-1

unión IGF-1 IGF-1 libre

andrógenos adrenales

andrógenos ováricos

In vitroLH

+

AdrenarcaPrematura

PCOS

Silfen, M. E. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002

Vida Intrauterina

Infancia

NiñezHiperinsulinemia y

exceso de masa grasa

Prepubertad

RCIU

“Catch-up” de peso

Adrenarca amplificadaPubarca precoz

Pubertad Menarca temprana

Hiperandrogenismo,dislipemia, hiperinsulinemia,

anovulación, SOP

Post-pubertad

La asociación de hiperinsulinemiapubarca precoz y SOP posterior,podría ser causada en parte por obesidad Adaptado de: de Zegher, Feril Steril 2006

MARCADORES CLÍNICOS

La insulino resistencia se hace evidente al examen físico por:

Acantosis nigricans

Obesidad con predominio de grasa abdominal

HTA

Adipomastia en varones

Estrías

Hiperandrogenismo

ACANTOSIS NIGRICANS

Son placas cutáneas hiperpigmentadas, hiperqueratóticas, de aspecto aterciopeladas mas frecuentemente localizadas en cuello, axilas, ingles y áreas submamarias

Es un signo físico asociado a obesidad e insulino resistenciaSe encuentra hasta en 90% de personas con DBT tipo II, pero no todos los que tienen acantosis nigricans van a desarrollar DBT

Desarrollaron una escala fácil de usar, que correlacionó con el BMI y con la insulinemia en ayunas

Estudian 306 niños y adolescentes entre 8-14 años, 54 % mujeres236 con acantosis nigricans (AN) score Hale ≥ 251 sin AN con BMI ≥ 85

Realizan CTOG

AN + (corregida por sexo, BMI, pubertad) se asoció significativamente a IR y a homeostasis alterada de la glucosa( 2% presentaban DBT tipo II que no había sido diagnosticada).

AN - menor porcentaje de alteración de la homeostasis de la glucosa, ninguno cumplía criterios de DBT tipo II.

Conclusiones: el grupo con AN tenía insulino resistencia severa, mas de 1 en 4 tenía alteraciones de la homeostasis de la glucosa. La presencia de AN permitió identificar un grupo de alto riesgo de IR

2010;Vol 156, Nº1

Aumento de los depósitos de grasa abdominal (obesidad central o visceral) se asocia con disminución de sensibilidad a la insulina (forma de manzana)No así los depósitos de grasa glúteo-femorales (forma de pera)

MEDICIÓN DE LA GRASA ABDOMINAL

RMN (alto costo)

TAC (alto costo y uso de radiaciones)

ECOGRAFÍA : V. Mericq et al.(2010) validan el estudio de la medición ecográfica de

grasa abdominal y subcutánea,(correlacionándolo con los datos obtenidos mediciones por TAC y el perfil metabólico) en niños obesos chilenos.

El cut-off de 45mm de espesor de grasa abdominal identificó niños con insulino resistencia con buena sensibilidad y especificidad

Los hallazgos ecográficos correlacionaban significativamente con los datos obtenidos por TAC

Una manera simple de estimar el compartimento de grasa abdominal,es medir la circunferencia de cintura(pero no diferencia entre grasa visceraly subcutánea)

¿Donde y como medirla?

La medición debe realizarse con cinta flexible no elástica al final deespiración normal con el sujeto de pieExisten 4 sitios de medición recomendados

Sobre las crestas ilíacasDiámetro mínimo entre xifoides y crestas ilíacasPunto medio entre costillas flotantes y crestas ilíacasA nivel del ombligo

¿Con qué compararla?

2182 estudiantes (1126varones) entre 6-13 añosCC medida a nivel umbilical> Pc 90= riesgo metabólico

Estudian 73 niños y adolescentes entre 8 y 17 años (41 mujeres)BMI ≥ Pc 85Comparan los 4 sitios de medición de CC sugeridoscon componentes del sme. metabólico: TA, lípidos y glucemia.Los sitios de medición mas fuertemente asociados a Sme. metabólico en varones y mujeres eran:

diámetro mínimo

punto medio entre costillas flotantes y crestas ilíacas

2010;156:247-52

HÍGADO GRASO

Si bien no es evidente a simple vista debe ser sospechado en obesos

Es una complicación severa de la obesidadSe debe a una acumulación excesiva de grasa en el tejido hepático

Los niveles de transaminasas están elevados.

Es predictor de DBT tipo II

Burgert et al. Evaluaron 392 adolescentes obesos y encontraron 14% de individuos con elevación de transaminasas, especialmente en varones.Esto se asoció a disminución en la sensibilidad insulínica y alteración de tolerancia a la glucosa y niveles elevados de triglicéridos

MEDICAMENTOS

El uso de medicamentos que impactan sobre el apetito, el metabolismo de los lípidos y la glucosa, pueden afectar la sensibilidad insulínica

Medicamentos asociados a Insulino resistencia

PARA SEGUIR PENSANDO…

Evaluar la insulino sensibilidad en pacientes sobrevivientes de cáncer

Evaluar la insulino sensibilidad en pacientes nacidos por fertilizaciónasistida

CONCLUSIONES:

La detección de niños y adolescentes con insulino resistenciava a estar sugerida por los antecedentes y el cuadro clínico.

Abarca un espectro de patologías que van desde la vida intrauterina a la adultez

La detección de individuos en riesgo de alteraciones metabólicas nos permitirá la implementación de las medidas adecuadas para retardar y disminuir el daño metabólico, fundamentalmente alimentación saludable y actividad física.

Muchas gracias por su atención

Dra. Andrea J. Arcariajarcari@hotmail.com