Slide 1 El continuo problema de la enfermedad cardiovascular.

El continuo problema de la enfermedad cardiovascular

Diapositiva 2

Del estudio Framingham del Corazón

El riesgo de desarrollar CC en el curso de la vida es alto

CC=cardiopatía coronaria; IM=infarto del miocardio

*Angina, insuficiencia coronaria, IM, o muerte coronaria

Adaptado de Lloyd DM et al Lancet 1999;353:89–92.

Rie

sgo

en

el c

urs

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e la

vid

a (%

) 100

80

60

40

20

0Hombres Mujeres

Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 40 años de edad

48.6%

31.7%

Diapositiva 3

Los pacientes con diabetes tienen un riesgo aún mayor de CC

*IM fatal o no fatal

Adaptado de Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229–234.

Los pacientes con diabetes sin antecedentes de CC tienen una incidencia de IM comparable a los pacientes sin diabetes con antecedentes de CC

Eve

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00 p

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CC previa

45 DiabetesSin diabetes

Sin CC previa

50

40

30

20

10

0

18.8 20.2

3.5

(n=169) (n=69) (n=890) (n=1304)

Diapositiva 4

El estado actual del manejo del colesterol

Diapositiva 5

Metas para la prevención primaria y secundaria de la CC

• Estilo de vida

– Dejar de fumar

– Elegir alimentos saludables

– Estar físicamente activo

– Alcanzar el peso ideal

• Otros factores de riesgo

– Presión sanguínea <140/90 mmHg

– Colesterol total <4.5 mmol/L (175 mg/dl)

– C-LDL <2.5 mmol/L (100 mg/dl)

– Buen control de la glucosa en la diabetes

C-LDL=colesterol de lipoproteína de baja densidad

Adaptado de British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society Heart 1998;80(suppl 2):S1–S29; Wood D et al J Hypertens 1998;16:1407–1414; Grundy SM Circulation 1999;100:988–998.

Diapositiva 6

Reducción del riesgo relativo de muerte por CC/Eventos coronarios con estatinas en la prevención primaria y secundaria

Red

ucc

ión

de

l ri

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o

rela

tivo

(%)

AFCAPS/TexCAPS* 4S

AFCAP/TexCAPs=Estudio de Prevención de la Aterosclerosis Coronaria de la Fuerza Aérea/Texas; WOSCOPS=Estudio de Prevención Coronaria del Oeste de Escocia; CARE=Colesterol y Eventos Recurrentes; 4S=Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina; LIPID=Estudio de Intervención a Largo Plazo con Pravastatina en la Enfermedad Isquémica

*Eventos coronarios mayores; muerte relacionada con la CC para todos los otros estudios

Adaptado de Downs JR et al JAMA 1998;279(20):1615–1622; Shepherd J et al N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009; 4S Group Lancet 1994;344:1383–1389; LIPID Study Group N Engl J Med 1998;339(19):1349–1357.

WOSCOPS CARE LIPID0

–10

–20

–30

–40

–50

–37%

–28%

–20%

–42%

–24%

Prevención primaria Prevención secundaria

Diapositiva 7

Guías de manejo de los lípidos

• Enfoque exclusivo en la reducción del C-LDL

• Fuerte apoyo para las resinas, niacina

• Estatinas, fibratos no de primera línea

NCEP ATP I1988

• La evaluación del riesgo orienta la terapia

• La meta del C-LDL se reduce para CC (100 mg/dl)

• Estatinas incluidas en “medicamentos principales”

• Fibratos para hiperlipidemias mixtas

NCEP ATP II1993

• C-LDL objetivo primario de la terapia– Optima, <100 mg/dl

• CC y riesgo equivalente (>20% riesgo, C-LDL <100 mg/dl)

• Riesgo de CC 10–20%, C-LDL <130 mg/dl

• Cambios en el estilo de vida• Reducción del C-LDL• Se intensifican los esfuerzos para la

prevención secundaria

NCEP ATP III2001

Se intensifican los esfuerzos para identificar individuos en riesgo y

llevarlos hasta la meta.

• Alcanzar las metas puede requerir terapia combinada

NCEP ATP=Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol- Panel de Tratamiento de Adultos

Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486–2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 1993;269:3015–3023; Expert Panel Arch Intern Med 1988;148:36–69.

Diapositiva 8

¿Cuanto más bajo es mejor?

C-LDL

Riesgo cardiovascular

TNTSEARCH

100 mg/dl

HPS

HPS=Estudio de Protección del Corazón; TNT=Tratamiento a Nuevas Metas; SEARCH=Estudio de le Efectividad de las Reducciones Adicionales en el Colesterol y Homocisteína

Adaptado de MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203.

Diapositiva 9

Manejo de los lípidos en la práctica clínica

60

40

20

0

% reducción del C-LDL

Red

ucc

ión

en

el

ries

go

de

pu

nto

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nal

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ard

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rim

ario

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%)

0 10 30 40 60

LRC-CPPT (colestiramina)

CARE (pravastatina)

WOSCOPS (pravastatina) 4S (simvastatina)

LRC-CPPT=Clínicas de Investigación de Lípidos–Estudio de Prevención Coronaria Primario

Adaptado de Lipid Research Clinics Program JAMA 1984;251:351–364; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383–1389; Shepherd J et al N Engl J Med 1995;373(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009.

¿Cuál es la meta terapéutica apropiada del C-LDL?

?

?

20 50

Diapositiva 10

La terapia hipolipemiante intensiva puede reducir el C-LDL por debajo de los niveles actualmente recomendados

PROVE IT: Reducciones del C-LDL

Tiempo (mes)

C-L

DL

med

io

(mg

/dl)

0

40

80

120

100

60

20

Inicio 4 8 16 Final

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

No. de pacientesPravastatina 1973 1844 1761 1647 1445 1883Atorvastatina 2003 1856 1758 1645 1461 1910

PROVE IT=Estudio de Terapia de Evaluación e Infección con PRavastatina o atorVastatina

Adaptado de Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350(15):1495–1504.

12

p<0.001

Diapositiva 11

El régimen hipolipemiante intensivo provee una mayor

protección contra los eventos cardiovasculares

Meses de seguimiento

Mu

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ven

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iova

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may

or

(%)

0

10

20

30

25

15

5

0 3

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

No. de pacientesPravastatina 2063 1688 1536 1423 810 138Atorvastatina 2099 1736 1591 1485 842 133

Adaptado de Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350(15):1495–1504.

6 9 12 15 18 21 24 27 30

p=0.005

PROVE IT: Incidencia de mortalidad o evento cardiovascular mayor

Diapositiva 12

El C-LDL está estrechamente relacionado con los eventos de CC

0

30

C-LDL (mg/dl)

Eve

nto

s d

e C

C (

%)

30 50 110 170 210

Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes.Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146.

25

20

15

10

5

130

InicioPunto final del estudio% de reducción en los eventos de CC

90 150 190

Estudio 4S

70

Estudio HPS

EstudioPROVE IT

Diapositiva 13

Resumen

• Las guías del NCEP ATP III enfatiza la importancia de la evaluación del riesgo y el tratamiento intensivo

• La correlación del aumento del riesgo de CC con el aumento de los niveles de C-LDL sugiere que el riesgo de CC se puede reducir al reducir los niveles de C-LDL

• La evidencia clínica de los estudios HPS y PROVE IT sugiere que el riesgo de CC se disminuye aún más cuando el C-LDL se reduce hasta por debajo de los niveles recomendados

• Los estudios en proceso (SEARCH, TNT) pueden proveer confirmación

• El tratamiento más agresivo puede beneficiar la sociedad al reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular

Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486–2497; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7–22; Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350:1495–1504; MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203; Waters DD et al Am J Cardiol 2004;93:154–158.

Diapositiva 14

¿Están los pacientes alcanzando las metas actuales del NCEP?

Diapositiva 15

EUROASPIRE II: Objetivo científico principal

Determinar si los factores de riesgo mayores de CC recurrente se están manejando eficazmente con el estilo

de vida y cuando es adecuado, terapia farmacológica en pacientes

con CC

5556 pacientes fueron entrevistados en esta encuesta de múltiples países

EUROASPIRE=Acción Europea en la Prevención Secundaria y Primaria a través de la Intervención para Reducir los Eventos

Adaptado de EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572.

Diapositiva 16

EUROASPIRE II: El 61% de los pacientes estaban

tomando medicamentos hipolipemiantes en la entrevista


49

57

64

68

68

47

51

62

60

76

42

58

65

77

69

61

0 20 40 60 80 100

BEL/GHE

CZE/PP

FIN/KUO

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All

Cen

tro

Pacientes (%)

Diapositiva 17

39

31

70

44

41

42

48

55

49

66

49

41

52

65

54

51

0 20 40 60 80 100

BEL/GHE

CZE/PP

FIN/KUO

FRA/LLRT

GER/MUNS

GRE/ATCI

HUN/BUD

IRE/DUB

ITA/TV

NET/ROT

POL/CRA

SLO/LJU

SPA/BAR

SWE/MAL

UK/HL

All

EUROASPIRE II: Solo el 51% de los pacientes bajo terapia hipolipemiante alcanzaron la meta*

* Colesterol total <5 mmol/L


Cen

tro

Pacientes (%)

Diapositiva 18Adaptado de Pearson TA et al Arch Intern Med 2000;160:459–467.

Proyecto de Evaluación del Tratamiento de los Lípidos (L-TAP)

• Grandes proporciones de pacientes dislipidémicos que están recibiendo terapia hipolipemiante no están alcanzando los niveles objetivos del C-LDL del NCEP

– 1460 pacientes tenía CC establecida

– El 95% de los investigadores sabían de las guías

– Solo el 18% de los pacientes con CC fueron tratados hasta la meta

Diapositiva 19

Logro de la Meta del ATP III entre los pacientes tratados con medicamentos hipolipemiantes : El estudio COMETA-México

• Objetivo primario

– Estimar el grado en el que los pacientes con dislipidemia vistos en la práctica clínica privada en México, alcanzan las metas del C-LDL establecidas para su categoría de riesgo, de acuerdo con las guías de la ATP III.

Se auditaron 120 registros de pacientes para esta encuesta multicéntrica

Adapted from Meaney E et al Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press).

Diapositiva 20

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

68%

46%

31%

32%

54%

69%

Bajo riesgo(n=19)

Mediano riesgo(n=39)

Alto riesgo(n=62)

No en la metaEn la meta

Objetivo del C-LDL* por categoría de riesgo

*Metas de <100 mg/dl (alto riesgo), <130 mg/dl (mediano riesgo), y <160 mg/dl (bajo riesgo)

Adaptado de Meaney E et al Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press)..

Bajo nivel de logro de las metas de ATP III a pesar de la terapia hipolipemiante: El estudio COMETA de México

Pacientes (%)

Diapositiva 21

No en la metaEn la meta

*Metas de <100 mg/dl (alto riesgo), <130 mg/dl (mediano riesgo), y <160 mg/dl (bajo riesgo)

Adaptado de Meaney E et al. Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Todos lospacientes(n=120)

Objetivo del C-LDL*

La mayoría de los pacientes no logró la meta del ATP III con los tratamientos hipolipemiantes actuales: Estudio COMETA-México

Pacientes (%)

42%

58%

¿Por qué los pacientes no están alcanzando las metas de tratamiento?

Diapositiva 23

0

20

30

40

50

60

Atorvastatina(n=78)

Simvastatina(n=76)

Lovastatina(n=78)

Fluvastatina(n=76)

Dosis inicial

Primera titulación

% d

e p

acie

nte

s q

ue

alca

nza

n la

met

aPorcentaje de pacientes que alcanzan la meta con la dosis inicial y luego de la primera titulación

Adapted from Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672.

32% 31%

53%

22%

39%

10%

1%

10%10

Diapositiva 24

Titulación de tres pasos

10 20 30 40 50 60

% de reducción en el C-LDL

0

–6% –6%

Estatina 10 mg20 mg

40 mg

80 mg

–6%

Efecto de la terapia con estatina en los niveles de C-LDL: “La regla de 6”

Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16.

¿Por qué los pacientes no están alcanzando la meta?

Diapositiva 25

Resumen

• A pesar de las guías y la evidencia, no todos los pacientes potenciales están siendo tratados y cuando lo están, no están alcanzando las metas terapéuticas.

• Dada la evidencia reciente, (HPS) y los resultados esperados de estudios en curso, (SEARCH, TNT), esta brecha en la terapia solo aumentará.

• El mayor número de pacientes tratados con éxito beneficia a la sociedad al reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.

• Se necesitan nuevos enfoques para remediar la brecha de la terapia.

Adaptado de Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7–22; EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748–1754; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716; Izzat NN et al J Pharmacol Exp Ther 2000;293:315–320; Thompson GR et al Eur Heart J 2002;23:200–206.

Fundamento del enfoque de la Inhibición dual

Diapositiva 27

Fundamento del enfoque terapéutico que emplea mecanismos múltiples

• La terapia combinada con medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción es una estrategia bien aceptada para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades

– Hipertensión

– Asma

– Diabetes

Adaptado de Chobanian AV et al JAMA 2003;289:2560–2572; NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH 2002. NIH Publication 02-5075; AACE and the ACE-2002 Endocrine Pract 2002;8(suppl 1):41–65.

Diapositiva 28

Los niveles de colesterol plasmático se mantienen tanto por la producción como la absorción

HMG-CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A

Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716.

Colesterol de la dieta

Producción en el hígado Absorción del intestinoTorrente sanguíneo

C-LDL VLDL

Síntesis de colesterol(HMG-CoA reductasa)

Colesterol Biliar

Quilomicrones

Esteroles fecales y ácidos biliares

Diapositiva 29

Reducción de los lípidos a través de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol

Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716.

Inhibición de la síntesis del colesterol

Absorción reducida del intestino

Colesterol de la dietaTorrente sanguíneo

C-LDL VLDL

Síntesis del colesterol

Colesterol Biliar

Quilomicrones

Esteroles fecales y ácidos biliares

Puntos de la intervención terapéutica

Diapositiva 30

Efectos farmacodinámicos de la inhibición dual con VYTORIN®† (Ezetimiba/Simvastatina)

† Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.Adaptado de Kosoglou T et al Br J Clin Pharmacol 2002;54:1–16.

Red

ucc

ión

del

C-L

DL

des

de

el in

icio

has

ta e

l día

14

(%)

0

–20

–30

–40

–50

–10

10/20 mg(n=8)

–59%–60 Ezetimiba/SimvastatinaSimvastatinaEzetimiba

10 mg(n=8)

–34%

20 mg(n=8)

–41%

Diapositiva 31

Inhibición dual de la producción y absorción del Colesterol con VYTORIN®

El nuevo enfoque de la terapia hipolipemiante

VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Diapositiva 32

Indicaciones para VYTORIN®

• Hipercolesterolemia primaria o hipercolesterolemia mixta

– VYTORIN está indicado como una terapia adicional a la dieta para la reducción del colesterol total, C-LDL, apo B, triglicéridos y C-no HDL elevados y para aumentar el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta.

• Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)

– VYTORIN está indicado para la reducción de los niveles de colesterol total y C-LDL en pacientes con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adicionales (ej., aferesis LDL).

apo-B=apolipoproteína B; C-HDL=colesterol de lipoproteína de alta densidadVYTORIN® † (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Diapositiva 33

Dosificación

• La dosis usual inicial recomendada es de 10/20 mg/día

• El rango de dosificación es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día– El inicio de la terapia con 10/10 mg/día se puede

considerar para los pacientes que requieren reducciones menos agresivas del C-LDL

• Los pacientes que requieren una mayor reducción en el C-LDL (mayor de 55%) se pueden iniciar con 10/40 mg/día


Estudios clínicos conVYTORIN®


Diapositiva 35

Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina

Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con comparador activo, de titulación forzada

Grupo Período 1(sem.1–6)

Período 2(sem. 7–12)



1(n=262)

Atorvastatina 10 mg

Atorvastatina

20 mg

Atorvastatina

40 mg

Atorvastatina80 mg

2(n=263)

VYTORIN10/10 mg

VYTORIN 10/20 mg

VYTORIN

10/40 mg

VYTORIN10/80 mg

3(n=263)

VYTORIN10/20 mg

VYTORIN 10/40 mg

VYTORIN10/80 mg

Adaptado de Ballantyne CM ET AL. Am J Cardiol 2004;93: 1487-1494.VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Diapositiva 36

Características Iniciales

Dosis Inicial

VYTORIN 10/20 mg(n=263)

Atorvastatina 10 mg

(n=262)

Edad (años) PromedioRango

60 28–79

61 30–80

Sexo (% de pacientes) MasculinoFemenino

52.547.5

5050

Raza (% de pacientes)Blanca NegraHispano Americana AsiáticaOtros

90 5 3 1<1

89 4 4 2 1

C-LDL promedio (mg/dl) 179.2 180.6

Colesterol total promedio (mg/dl) 264 266.8

C-HDL promedio (mg/dl) 46.8 46.9

Triglicéridos promedio (mg/dl) 176 171.5


Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494.


Diapositiva 37

20 mg(n=235)

–44%

Período 2

Reducción del C-LDLC

amb

io %

pro

med

io d

esd

e e

l in

icio

0

–20

–30

–40

–50

–10

10/20 mg(n=253)

–50%*–60 VYTORIN

Atorvastatina

10 mg(n=250)

–37%

Período 1

10/20 mg(n=239)

–50%*

*p0.05 vs. atorvastatina 10 ó 20 mg




Diapositiva 38

Reducción del C-LDL el el rango de dosificaciónC

amb

io %

pro

med

io

des

de

el in

icio

0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

Período 1 Período 2 Período 3 Período 4

–37%

10 mg (n=262)

–50%*

10/20 mg

(n=263)

–44%

20 mg (n=246)

–54%*

10/40 mg

(n=252)

–49%

40 mg

(n=237)

–56%*

10/40 mg

(n=240)

–53%

80 mg

(n=226)

–59%*

10/80 mg

(n=227)

VYTORIN Atorvastatina

*p0.05 vs. dosis correspondiente de atorvastatina




Diapositiva 39

Porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo del C-LDL del NCEP ATP III con la dosis inicial (10/20 mg)

*p<0.001 vs. atorvastatina 10 mg

% de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL en la semana 6

Atorvastatina 10 mg(n=250)

VYTORIN 10/20 mg(n=253)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

70%

90%*


Diapositiva 40

Cambios en el perfil de lípidos global con la dosis inicial

Cam

bio

% p

rom

edio

Des

de

el in

icio

a la

sem

ana

6 0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

–37%

–50%*

C-LDL

–23%–25%

+5%

+10%*

–36%*

–28%

Colesterol Total

Triglicéridos

+10

C-HDL

VYTORIN 10/20 mg (n=253) Atorvastatina 10 mg (n=250)

*Cambio % medio; **p0.05 VYTORIN vs. atorvastatina




Diapositiva 41

Resumen de resultados

• VYTORIN fue significativamente más eficaz en reducir el C-LDL plasmático que la monoterapia con atorvastatina50% de reducción con la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg

vs. 37% con la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (p≤0.05)Mejores reducciones significativas en el C-LDL en todo rango

de dosificación (p≤0.05 para todas las comparaciones)59% de reducción con la dosis máxima de VYTORIN 10/80

mg vs. 53% con la dosis máxima de atorvastatina 80 mg (p≤0.05)

• Significativamente más pacientes (p<0.001) alcanzaron la meta de C-LDL con la dosis inicial de VYTORIN 10/20 (90%) vs. la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (70%)

• Mayor eficacia en todos los parámetros lipídicos vs. atorvastatina (C-LDL, colesterol total, C-HDL)

Adaptado de Ballantyne CM Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.



Diapositiva 42

Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN®

• Diseño– Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con

placebo, de diseño factorial, de 12 semanas

• Grupos de Tratamiento– VYTORIN 10/10–10/80 mg una vez al día (n=353)– Simvastatina 10–80 mg una vez al día (n=349)– Ezetimiba 10 mg una vez al día (n=92)– Placebo (n=93)

• Algunos de los Criterios de ingreso– Edad 18 a 80 años– C-LDL 145–250 mg/dl (3.7–6.4 mmol/L)– Triglicéridos ≤350 mg/dl (≤3.96 mmol/L)

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.


Diapositiva 43

Características inicialesVYTORIN

10/10–10/80 mg(n=353)

Simvastatina10–80 mg (n=349)

Ezetimiba 10 mg (n=92)

Placebo(n=93)

Edad (años) PromedioRango

57 29–79

55 22–80

57 36–77

57 26–81

Sexo (% de pacientes) MasculinoFemenino

4852

4951

3862

4159

Raza (% de pacientes)Blancos NegrosHispanosOtra

83 3 9 5

79 410 7

77 7 9 7

81 5 9 5

C-LDL (mg/dl) promedio 174.7 174.9 176.1 173.9

Colesterol total (mg/dl) promedio 260.4 258.9 262.7 257.9

C-HDL (mg/dl) promedio 50.7 49.5 51.4 50.5

Triglicéridos (mg/dl) promedio 168.5 166.5 161.8 162.0

Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina



Diapositiva 44

Reducción del C-LDL con dosis iniciales

*p<0.001 vs. simvastatina



Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el

inic

io h

asta

la s

eman

a 12

0

–20

–30

–40

–50

–10

20 mg(n=89)

–35%

10/20 mg(n=86)

–51%*–60 VYTORIN

Simvastatina

40 mg(n=90)

–42%


Diapositiva 45

Reducción del C-LDL en el rango de dosificación

*p<0.001 vs. dosis correspondiente de simvastatina



Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el

inic

io h

asta

la s

eman

a 12

0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

10/20 mg(n=86)

–51%*

20 mg(n=89)

–35%

10/40 mg(n=89)

–55%*

40 mg(n=90)

–42%

10/80 mg(n=91)

–61%*

80 mg(n=87)

–46%

VYTORINSimvastatina


Diapositiva 46

Semana 2

VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=353)

Ca

mb

io %

pro

me

dio

d

esd

e e

l in

icio

0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

La reducción temprana en el C-LDL se mantiene a lo largo del tiempo

Inicio Semana 8Semana 4 Semana 12




Diapositiva 47

Eficacia reductora del C-LDL a lo largo del tiempo

Cam

bio

% p

rom

edio

d

esd

e el

in

icio

0 VYTORIN 10/20–10/80 mg dosis agrupadas (n=539)


–20

–30

–40

–50

–60Inicio

–10

Semana 24 Semana 36 Semana 48 Semana 60 Punto final estudio

de extensión


Diapositiva 48

Cambios en el perfil lipídico global en las dosis iniciales

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el

inic

io h

asta

la

sem

ana

12 0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

–35%

–51%*

C-LDL

–14%

–31%*

+6%+8%

–37%*

–24%

Colesterol Total

Triglicéridos

+10

C-HDL

VYTORIN 10/20 mg (n=86) Simvastatina 20 mg (n=89)

*Cambio % promedio; **p<0.001 vs. simvastatina




Diapositiva 49

Cambios en la Proteína C-Reactiva

*p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mgAdaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=209)Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas (n=204)

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el

inic

io h

asta

la

sem

ana

12

0

–10

–20

–30

–40

Proteína C-reactiva

–9%

–33%*


Diapositiva 50


• VYTORIN fue significativamente más eficaz en reducir el C-LDL plasmático que la monoterapia con simvastatina

51% de reducción con la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg vs. 35% con la dosis inicial de simvastatina 20 mg (p<0.001)

Reducciones significativamente mejores en el C-LDL en todo el rango de dosificación (p<0.001 para todas las comparaciones)

61% de reducción con la dosis máxima de VYTORIN 10/80 mg vs. 46% con la dosis máxima de simvastatina 80 mg (p<0.001)

• Significativamente más pacientes alcanzaron las metas de C-LDL con VYTORIN vs. simvastatina (p<0.001)

• VYTORIN proporcionó una eficacia significativamente mayor en el perfil lipídico global (colesterol total, triglicéridos) así como en a proteína C-reactiva (p<0.001)




Diapositiva 51

Estudio de Logro de Metas

Estudio multicéntrico, aleatorio, de grupo paralelo, de 23 semanas

Grupo Período 1

(sem. 1–6) Período 2



(sem. 19–24)

1(n=253)

simvastatina 20 mg

simvastatina 40 mg

simvastatina 80 mg ----------------->

2(n=251)

VYTORIN® 10/10 mg

VYTORIN 10/20 mg

VYTORIN 10/40 mg

VYTORIN 10/80 mg

3(n=109)

VYTORIN 10/20 mg

VYTORIN 10/40 mg

VYTORIN ----------------------------->10/80 mg

4(n=97)

VYTORIN 10/40 mg

VYTORIN 10/80 mg ----------------------------------------->

Adaptado de Feldman T et al Am J Cardiol 2004;93:1481–1486.


Diapositiva 52

Porcentaje de Pacientes que alcanzaron el C-LDL objetivo con la dosis usual inicial

*p<0.001 vs. simvastatina 20 mg

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

% de pacientes que alcanzaron C-LDL de <100 mg/dl en la semana 5

Simvastatina 20 mg(n=246)

VYTORIN® 10/20 mg(n=108)

46%

83%*

Estudio de Logro de Metas

Adaptado de Feldman T et al Am J Cardiol 2004;93:1481–1486.


Diapositiva 53

Estudio Clínico Controlado de VYTORIN® vs. el Estudio Abierto STELLAR con Rosuvastatina, Atorvastatina, Simvastatina, y Pravastatina

STELLAR=Terapias con Estatinas para los Niveles Elevados de Lípidos Compara rango de Dosis a la Rosuvastatina


Diapositiva 54

Reducciones del C-LDL a dosis de inicio en dos estudios diferentes

Cam

bio

% p

rom

edio

d

esd

e el

in

icio

*

–51%

10/20 mg(n=86)

10 mg(n=156)

–46%

10 mg(n=158)

–37%

p<0.001

20 mg(n=162)

–35%

p<0.001

20 mg(n=164)

–24%

p<0.001

VYTORIN® RosuvastatinaAtorvastatina Simvastatina Pravastatina

*A la semana 12 con VYTORIN y la semana 6 con las demás

Valores P son para la rosuvastatina 10 mg vs. atorvastatina, simvastatina y pravastatina

Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160.


0

–20

–30

–40

–50

–10

–60

0

–20

–30

–40

–50

–10

–60

Diapositiva 55

Reducciones del C-LDL con las dosis máximas en dos estudios diferentes

*A la semana 12 con VYTORIN y a la semana 6 con rosuvastatinaAdaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160.VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Cam

bio

% p

rom

edio

d

esd

e el

in

icio

*

0

–20

–30

–40

–50

–10

40 mg(n=157)

–55%

10/80 mg(n=91)

–61%–60

VYTORIN®

Rosuvastatina–70

0

–20

–30

–40

–50

–10

–60

–70

Diapositiva 56

Reducciones de triglicéridos en dosis de inicio en dos estudios diferentes

Cam

bio

% p

rom

edio

Des

de

el i

nic

io*

–31%***

10/20 mg(n=86)

10 mg(n=156)

–20%

10 mg(n=158)

–20%

20 mg(n=162)

–18%

20 mg(n=164)

–8%**

VYTORIN® RosuvastatinaAtorvastatina Simvastatina Pravastatina

*A la semana 12 con Eze/Simva y a la semana 6 rosuvastatina; **p<0.002 vs. rosuvastatina 10 mg y20 mg; ***Cambio % medio

Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160.VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

0

–20

–30

–10

–40

0

–20

–30

–10

–40

Diapositiva 57


• VYTORIN® reduce significativamente el C-LDL plasmático

– 51% de reducción con la dosis de inicio de VYTORIN 10/20 mg

– 61% de reducción con la dosis máxima de VYTORIN 10/80 mg

– Reducciones del C-LDL tan tempranas como a las dos semanas

• VYTORIN reduce los triglicéridos

– 31% de reducción con la dosis de inicio de VYTORIN 10/20 mg

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Perfil de tolerabilidad de VYTORIN®


Diapositiva 59

Perfil de seguridad: Eventos adversos relacionados con el medicamento

Evento adverso*

Placebo(n=163)

(%)


(%)

Simvastatina

10–80 mg(n=1126)

(%)

VYTORIN® 10/10–10/80 mg

(n=1903)

(%)

VYTORIN 10/20 mg (n=135)

(%)

GastrointestinalConstipaciónDiarreaDispepsiaFlatulenciaNáusea

3.10.61.21.21.2

0.72.00.01.32.0

0.71.60.70.91.3

1.10.70.51.20.8

0.70.71.50.70.7

GeneralFatigaCondición similar a la influenza

0.60.0

0.71.3

0.70.0

1.10.0

0.7–

Infecciones 0.0 1.3 0.2 0.2 –

Musculosquelética y tejido conectivo

ArtralgiaDolor de espaldaCalambre muscularMialgia

0.61.20.60.6

0.70.71.31.3

0.70.10.41.1

1.10.51.21.8

0.70.00.70.7

*1% en cualquier grupo de tratamiento


Diapositiva 60

Perfil de seguridad: Eventos adversos relacionados con el medicamento (cont.)

Evento Adverso *

Placebo(n=163)

(%)


(%)

Simvastatina 10–80 mg(n=1126)

(%)

VYTORIN® 10/10–10/80 mg

(n=1903)

(%)

VYTORIN10/20 mg (n=135)

(%)

Systema nerviosoMareoCefalea

0.60.6

0.02.0

1.01.1

0.61.3

–0.0

Psiquiátrico Insomnia 1.2 0.7 0.8 0.5 0.0

Piel y tejido subcutáneo

Urticaria 1.8 0.7 1.0 1.4 0.7

*1% en cualquier grupo de tratamiento


Diapositiva 61

Eventos musculares, hepáticos y renales

• La incidencia de proteína presente en orina fue de 0% para

VYTORIN (dosis agrupadas) y 0% para VYTORIN 10/20 mg en datos a largo plazo de un estudio

Placebo(n=161)


Simvastatina

10–80 mg (n=606)

VYTORIN® 10/10–

10/80 mg(n=622)

VYTORIN 10/20 mg (n=131)

Aumento de CPK

(≥10xULN)

0.6% 0.0% 0.5% 0.3% 0.6%

Aumento de ALT/AST

(≥3xULN consecutivo)

0.0% 0.0% 0.3% 1.9% 0.6%


Diapositiva 62

Conclusiones

• VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables

VYTORIN 10/20 mg redujo significativamente más el C-LDL que la atorvastatina 10 y 20 mg (p≤0.05) y la simvastatina 10 y 20 mg (p<0.001)

VYTORIN redujo significativamente más el C-LDL a lo largo del rango de dosificación que la atorvastatina 10–80 mg (p≤0.05) o la simvastatina 10–80 mg (p<0.001)

VYTORIN 10/20 mg en la dosis inicial redujo el C-LDL en 51%. La rosuvastatina en su dosis inicial de 10 mg redujo el C-LDL en 46% en otro estudio.

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160.


Diapositiva 63

Conclusiones (cont.)

• VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorablesLos niveles objetivo del C-LDL se alcanzaron en

significativamente más pacientes que la atorvastatina (p<0.001) o la simvastatina (p<0.001)

Reducciones del C-LDL tan tempranas como a las dos semanas

Perfil lipídico general mejorado (C-LDL, CT, TG y C-HDL)

Favorable perfil de seguridad y tolerabilidad, similar a la simvastatina o atorvastatina solas

Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494.


Diapositiva 64

Bibliografía

Diapositiva 65

Bibliografía (cont.)

Diapositiva 66

Bibliografía (cont.)

Diapositiva 67

El problema contínuo de la enfermedad cardiovascular

Antes de prescribir, por favor consulte la información de prescripción del fabricante.

MSD no recomienda el uso de ningún producto de una forma diferente a la descrita en

la información para prescribir.

Copyright © MSP Singapore Company, LLC, 2004.Derechos reservados. 12-05-VYT-2004-CANDEAN-1310-SS Impreso en EUA

Reemplazos

Diapositiva 69

Fundamento para el enfoque de la inhibición dual en la reducción de lípidos

• El metabolismo del colesterol es un proceso complejo que involucra múltiples vías

• Dos fuentes principales de colesterol: producción en el hígado y absorción en el intestino delgado

• Modular el metabolismo del colesterol en dos frentes

– Producción de colesterol en el hígado

– Absorción de colesterol en el intestino delgado

– Alcance reducciones sustanciales de C-LDL a través de la inhibición dual

Adapted from Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5.

Diapositiva 70

El colesterol plasmático proviene continuamente, tanto de la producción como de la absorción

IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos

(simvastatin)

Diapositiva 71

(simvastatin)

Enfoque inhibición dual: Atacando la producción y la absorción del colesterol

• Inhibir la producción del colesterol con estatinas (simvastatina)

– Reducir la síntesis del colesterol– Aumentar la depuración del C-LDL

de la sangre vía la sobre regulación de los receptores de LDL

• Inhibir la absorción del colesterol intestinal con ezetimiba

– Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo del intestino delgado

– 54% menos colesterol se absorbió comparado con el placebo en un estudio clínico

– Esta acción llevó a una reducción en el almacenamiento del colesterol hepático, aumentando la depuración de colesterol de la sangre

Diapositiva 72

Seguridad y tolerabilidad

Grupo de tratamiento por dosis inicial

VYTORIN10/10 mg*

(n=263)

VYTORIN 10/20 mg**

(n=263)

Atorvastatina 10 mg*** (n=262)

Eventos adversos relacionados con el medicamento

16% 14% 16%

Eventos adversos graves 6% 5% 4%

Discontinuaciones debido a eventos adversos relacionados con el medicamento

3% 3% 2%

ALT y/o AST 3LSN (consecutivos)

2%(n=256)

2%(n=255)

2%(n=256)

CPK10ULN + símtomas

<1%(n=256)

0(n=255)

0(n=252)

LSN=límite superior normal; ALT=alanina aminotransferasa; AST=aspartato aminotransferasa; CPK=fosfoquinasa de la creatina

*Dosis inicial de Eze/Simva 10/10 mg titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 mg a lo largo de los períodos 1–4; **Dosis inicial de Eze/Simva 10/20 mg titulada a 10/40, 10/40, y 10/80 mg a través de los períodos 1–4; ***Dosis inicial de atorvastatina 10 mg titulada a 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4


Diapositiva 73

Reducción del C-LDL en todo el rango de dosificación

*p<0.001 vs. dosis correspondiente de atorvastatina

Cam

bio

% p

rom

edio

d

esd

e el

inic

io

0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

Período 1 Período 2 Período 3 Período 4

–37%

10 mg (n=250)

–46%*

10/10 mg

(n=252)

–44%

20 mg (n=235)

–50%*

10/20 mg

(n=239)

–49%

40 mg

(n=228)

–56%*

10/40 mg

(n=466)

–52.5%

80 mg

(n=223)

–59%*

10/80 mg

(n=441)

VYTORIN Atorvastatina




Diapositiva 74

Aumentos del C-HDL sobre 24 semanas

14

8

6

12

0

4

Período 1

VYTORIN 10/10 mg dosis inicial** (n=262)Atorvastatina 10 mg dosis inicial*** (n=263)

Cam

bio

% p

rom

edio

Des

de

el i

nic

io

*p<0.05 vs. atorvastatina en el período especificado. **Dosis inicial titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 a través de los períodos 1–4. ***Dosis inicial titulada a to 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4

10

2

5%

8%*

Período 2 Período 3 Período 4

7%

9%8%

11%*

6.5%

12%*




Diapositiva 75

Reducciones de C-LDL con dosis máximas

*p<0.001 vs. atorvastatina

Cam

bio

% p

rom

edio

Des

de

el i

nic

io

0

–20

–30

–40

–50

–10

80 mg(n=223)

–53%

10/80 mg(n=441)

59%*–60

VYTORINAtorvastatina–70




Diapositiva 76

Reducciones del C-LDL en las dosis usuales

*n=253 en el período 1 y n=239 en el período 2; **p≤0.05 vs. atorvastatina 10 mg and 20 mg

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el i

nic

io h

aast

a la

sem

ana

6

0

–20

–30

–40

–50

–10

20 mg(n=235)

–37%

10/20 mg(n=253**)

–50%*–60

10 mg(n=250)

–44%

VYTORIN Atorvastatin




Diapositiva 77

Reducciones del C-LDL a lo largo del rango de dosificación

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el i

nic

io h

asta

la

sem

ana

12 0

–20

–30

–40

–50

–10

–70

–60

10/10 mg(n=87)

–46%

10/20 mg(n=86)

–51%

10/40 mg(n=89)

–55%

10/80 mg(n=91)

–61%VYTORIN


Estudio de Eficacia con VYTORIN®


Diapositiva 78

Cambios en otros parámetros lipídicos

*Excepto para los triglicéridos, mostrados como cambios porcentuales medios; **p<0.001 vs. simvastatina

Cam

bio

% p

rom

edio

* d

esd

e el

in

icio

has

ta l

a se

man

a 12

0

–20

–40

–60

–26%

–38%**

Colesterol total C-HDL

+8% +8%

Triglicéridos

–28%**

–15%

20

VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=353)Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas (n=345)




Diapositiva 79

Cambios en otros parámetros cardiovasculares

*Excepto para la proteína C-reactiva, mostrado como cambios porcentuales medios; **p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg

Cam

bio

% m

edio

* d

esd

e el

in

icio

has

ta l

a se

man

a 12

–20

–40

–60

0

–29%

–42%**

–9%

–33%**

Apo B Proteína C-reactiva

–34%

–49%**

C-No HDL

VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadasSimvastatina 10–80 mg dosis agrupadas

(n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204)




Diapositiva 80

Reducciones del C-LDL con dosis máximas

*p<0.001 vs. simvastatina

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el i

nic

io h

asta

la

sem

ana

12 0

–20

–30

–40

–50

–10

80 mg(n=87)

–46%

10/80 mg(n=91)

–61%*–70

–60

VYTORINSimvastatina




Diapositiva 81

Cambios en el perfil general de lípidos

MC=Mínimos cuadrados

*p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg

MC

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de

el

inic

io h

asta

la s

eman

a 12

0

–20

–40

–60

VYTORIN 10/10–10/80 mg (n=353)Simvastatina 10–80 mg (n=349)

–26%

–38%*

Colesterol total

–38%

–53%*

C-LDL

Ref 1,p 625, Fig 2




Diapositiva 82

El comprimido de VYTORIN es equivalente a la coadministración de sus componentes

• Análisis farmacocinético– Las dosis más bajas (10/10 mg) y más altas (10/80 mg)

del comprimido único de VYTORIN son bioequivalentes a ezetimiba 10 mg y simvastatina 10 u 80 mg coadministrados como tabletas separadas

• Estos resultados se pueden extrapolar para inferir la bioequivalencia de las otras dosis–10/20 y 10/40 mg

• Implicaciones clínicas: el perfil de seguridad y la información de eficacia de estudios de coadministración de ezetimiba y simvastatina se pueden aplicar al comprimido de VYTORIN

VYTORIN® vs. Estudio de Bioequivalencia


Slide 1 El continuo problema de la enfermedad cardiovascular.

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