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Colesterol

Erika Souza Vieira

Origem do Colesterol Endgeno

Sintetizado por praticamente todos os tecidos / Metade fornecido pela dieita

Produto Tpico do Metabolismo Animal (Gema de Ovo, Crane, Fgado)

Formas do Colesterol

Colesterol

ster de colesterol

(colesterol + cido graxo)

Destinos do Colesterol

Local da Sntese de Colesterol

No retculo endoplasmtico e no citosol de todos os tecidos que contenham clulas nucleadas, principalmente o fgado e o intestino

REL

Citosol

- Primeiras reaes similares a da rota que produz corpos cetnicos HMG CoA

- HMGCoA cid Mevalnico (HMG CoA Redutase) etapa Limitante,

Momento Metablico da Sntese: Durante o estado alimentado, quando h uma ingesto insuficiente de colesterol para suprir a demanda.

Glicose

da dieta

Piruvato

Piruvato

Matriz

mitocondrial

Oxaloacetato

Acetil-CoA

Citrato

Citrato

Oxaloacetato

Acetil-CoA

Malato

Ciclo

das

Pentoses

NADPH

Glicognio

Aminocidos

da dieta

Protenas

Ciclo

Krebs

NADPH

Colesterol

Glicose

da dieta

ATP

cidos Graxos

da dieta

Fontes de Carbono e Energia para a Sntese de Colesterol

Acetil-CoA + Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Tiolase

(citoslica)

2 CH3 - CO - SCoA

CH3 - CO - CH2 - CO - SCoA

Etapas da Sntese de Colesterol

HMG-CoA

sintase

(citoslica)


HMG-CoA

redutase

(retculo

endoplasmtico)


Mevalonato

CH2

CH3 - C

CH2

CH2 - O - P - P

Vitamina A

Vitamina E

Vitamina K

Ubiquinona

Carotenides

D3 - isopentenil

pirofosfato

Colesterol


Heme a

Acil-CoA colesterol

aciltransferase

Esterificao do Colesterol Intracelular

Ao da Acil-CoA Colesterol Aciltransferase (ACAT)

O colesterol intracelular pode ser esterificado

Colesterol

ster de Colesterol

Acil-CoA Graxo

SHCoA

Regulao da Sntese de Colesterol

A reao catalizada pela HMG-CoA redutase a etapa limitante da biossntese de colesterol

A HMG-CoA redutase ativada por insulina (que aumenta a velocidade da sntese), sendo inibida por glucagon, colesterol intracelular, e sais biliares.

-

-

-

-

+

+


HMG-CoA

Mevalonato

HMG-CoA redutase

Colesterol

Estimula a protelise


As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia elas inibirem a HMG-CoA redutase


HMG-CoA

Mevalonato

HMG-CoA redutase

Colesterol

ACAT

Regulao da Sntese do Colesterol

O colesterol estimula a ACAT

Colesterol

ster de Colesterol

Acil-CoA Graxo

SHCoA

+

- Diminuio da Atividade da HMG CoA Redutase nos Animais em Jejum

Transporte de Lipdios

LipoprotenasSo associaes entre protenas e lipdeos encontradas na corrente sangunea, e que tem como funo transportar e regular o metabolismo de lipdeos no plasmaA frao protica das lipoprotenas denomina-se Apoprotena, e se divide em 5 classes principais Apo A, B, C, D e E e vrias subclassesA frao lipidca das lipoprotenas muito varivel, e permite a classificao das mesmas em 5 grupos, de acordo com suas densidades e mobilidade eletrosfricaQuilomcron a lipoprotena menos densa, transportadora de triacilglicerol exgeno na corrente sangunea.

Transporte de Lipdios

VLDL Lipoprotena de Densidade Muito Baixa, transporta triacilglicerol endgeno.IDL Lipoprotena de Densidade Intermediria, formada na transformao de VLDL em LDL.LDL Lipoprotena de Densidade Baixa, a principal transportadora de colesterol; seus nveis aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocrdio.HDL Lipoprotena de Densidade Alta, atua retirando o colesterol da circulao. Seus nveis aumentados no sangue esto associados a uma diminuio do risco de infarto agudo do miocrdio

Classes de Lipoprotenas caractersticas gerais

Os componentes da lipopreotena esto em constante estado de sntese, degradao e remoo do plasmaFunes: manter os lipdeos solveis; fornecer um mecanismo para entregar seu contedo lipdico aos tecidos.OBS.: Sistema de entrega deficiente deposio gradual de lipdeos (arteroesclerose).

LipoprotenasPrincipais Lipdeos (%)Apoprotena (%)OrigemFunoQuilomcronTG: 90%2%IntestinoTransporte TG exgenoVLDLTC: 55%5 a 8%Fgado e IntestinoTransporte de TG endgenoLDLColesterol: 45%20-24%IntravascularTransporte de colesterol aos tecidosHDLFosfolipdeos: 30%50%Fgado e IntestinoTransporte reverso do colesterol dos tecidos para o fgado

Transporte do Colesterol

Colesterol

+

steres de colesterol

Quilomcron

Intestino

Tecidos Extra-hepticos

Fgado

Dieta ou

Biossntese

Colesterol + steres de colesterol

Colesterol

+


5%



Fgado

Colesterol + steres de colesterol

Colesterol

+


VLDL (LDL)

Biossntese



Fgado

Colesterol +



HDL/VLDL (IDL e LDL)

Metabolismo do Quilomcron

O quilomcron sintetizado no intestino, a partir dos TG absorvidos da dieta. Suas principais apoprotenas tem sntese intestinal.Clulas da mucosa intestinal secretam quilomicras nascentes (ricos em TG) (ApoB-48).Atinge o plasma, recebe Apo E a Apo CII, ativando a Lipoprotena Lipase (LPL)hidrolis aos TGs e libera cidos Graxos paar o tecido adiposo e outros tecidos perifricos.Ocorre diminuio da partcula e aumento da densidade (remanescentes de quilomicrons)As Apo CII so devolvidas HDLRemanescentes de quilomcrons ligam-se a receptores dos hepatcitos endocitoseVescula funde-se ao lisossomo (hidrlise do quilomcron)Libera aminocidos, colesterol livre e cidos graxos

Metabolismo dos quilomcrons

Quilomicrons sintetizados e agrupados no retculo endoplasmtico do entercito so transportados para o complexo de Golgi, onde so empacotados em vesculas secretoras que so liberadas, por exocitose, no espao extracelular entrando nos vasos linfticos das vilosidades intestinais.

Quilomcron nascente contm triglicerdeos. colesterol esterficado e dois tipos de apoprotenas que so sintetizadas no retculo endoplasmtico rugoso do entercito: a apo B-48, e as apoprotenas A (A-I, A-II e A-IV).

Aps secreo, so incorporadas ainda as apo C (C-I, C-III e C-II e apo E (EII, EIII e E-IV), tranferidas a partir da HDL.

cidos graxos so oxidados p/ obteno de energia ou reesterificado para armazenamento

Micito ou adipcito

cidos graxos livres entram nas clulas

Na parede dos vasos a lipoprotena lipase, sintetizada nos tecidos adjacentes, ativada pela apoC-II presente no quilomcron e quebra triacilglicerol liberando cidos graxos e glicerol

Quilomicrons se movem atravs do sistema linftico at o ducto torcico onde so despejados na corrente sangnea

Uma vez na corrente sangnea os quilomcrons se ligam a receptores, que reconhecem a apo B-48 e so enxugados por lipoprotenas lipases ativadas pela apo-C-II.

heparan sulfato

lipoprotena lipase

Protena transmembrana

VLDL ou Quilomcron

A partcula residual, quilomcron remanes-cente, contendo 10% dos triglicerdeos, o colesterol esterificado e a apo protena E liberada no sangue e endocitada pelo hepatcito para ser digerida.

A maioria dos triglicerdeos contidos no interior do quilomcron (80 a 90%) rapidamente hidrolizada junto com alguns dos glicerofosfatdeos da superfcie. Alguns fosfolipdeos e apoprotenas A, so transferidos para a HDL.

A apo B-48 tem 2152 resduos de aminocidos da poro N-terminal da apo B-100 (48% da protena). Esta protena traduzida a partir de um RNAm com uma substituio de uma nica base no resduo 2153, o que produz um cdon de parada.

O VLDL sofre um processo semelhante ao do quilomcron, com a diferena que seus TGs so endgenos, sintetizados pelo fgado.A degradao enzimtica pela lipase protica e a troca de apoprotenas com o HDL tambm semelhanteA medida que as VLDLs atravessam a circulao, ocorre a diminuio de tamanho e aumento da densidade.steres de colesterila so transferidos da HDL VLDL e triacilglicerol ou fosfolipdeo da VLDL HDLVLDL converte-se em LDL.

VLDL

LDL

Funo: fornecer colesterol aos tecidos periricos.Retm Apo B100 e perdem outras Apoliprotenas para o HDLO LDL captado pelo fgado ou pelos tecidos perifricos utilizadores de colesterol.LDL entra em contato com a superfcie celular (receptores para ApoB100)LDL sofre endocitose funde-se a vesculas EndossomosSeparao do LDL do seu Receptor Remanescentes de LDL sofrem hidrlise Libera colesterol, AA, AG e fosfolipdios.

OBS. Deficincia de receptores de LDL causa uma elevao nos nveis plasmticos de LDL (arteriosclerose)

LDL

A captao da LDL e a liberao do colesterol, no fgado em particular, tem 3 efeitos importantes:Inibio da Sntese endgena do colesterol.Ativao da ACAT (Acil-Colesterol-Acil-Transferase), para esterificao e armazenamento do colesterol.Modulao do nmero de receptores para a Apo B100 na membrana dos hepatcitos.Modificao qumica da LDL (Apo B) Captadas pelos macrfagos No regulao dos nveis de colesterol intracelulares Acmulo do colesterolCaptao excessiva Clulas espumosas Placas arterosclerticas.

HDL

Transferir as protenas para outras lipoprotenas.Retirar os lipdios de outras lipoprotenasRetirar o colesterol das membranas celularesConverter o colesterol em steres de colesterol atravs da lecitina colesterol aciltransferase (LCAT)Transferir os steres de colesterol para outras lipoprotenas, os quais so transportados para o fgado.Transportar os steres de colesterol para o fgado

HDL

HDL

Apo CII

Apo CII

Apo E

Apo E

Apo A

Apo B-48

Apo B-48

Apo A

Quilomcron

Nascente

Quilomcron

Maduro

Papel da HDL na Transferncia de Protenas:

a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para o quilomcron nascente, transformando-a em quilomcron maduro.


HDL

HDL

Apo CII

Apo CII

Apo E

Apo E

Apo A

Apo B-48

Apo B-48

Apo A

Quilomcron

Maduro

Quilomcron

Remanescente


aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) o quilomcron maduro devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em quilomcron remanescente.


Linfa

Cl. Intestinal

Fgado

Msculo

Adipcito

Quilomcron

Nascente

Quilomcron

Nascente

Quilomcron

Nascente

Quilomcron

Maduro

CE

TG

Apo CII

L

P

L

AG

AG

Estoque de TG

CO2

Capilares

+ H2O

AG

+

Glicerol

AG

Colesterol

Aminocido

Glicerol

Receptores

Quilomcron

(Apo E)

Digesto

lisossomal

+

TG = triacilglicerol

CE= ster de colesterol

LPL = lipoprotena lipase

AG = c. graxo


HDL

HDL

Apo CII

Apo CII

Apo E

Apo E

Apo A

Apo B-100

Apo B- 100

Apo A

VLDL

Nascente

VLDL

Maduro


a HDL fornece as protenas ApoCII e Apo E para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro.


HDL

HDL

Apo CII

Apo CII

Apo E

Apo E

Apo A

Apo B-100

Apo B-100

Apo A

VLDL

IDL


aps a ativao da lipoprotena lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a protena ApoCII transformando-se em IDL.


HDL

HDL

Apo E

Apo E

Apo A

Apo B-100

Apo B-100

Apo A

IDL

LDL


a IDL devolve para a HDL a protena Apo E transformando-se em LDL.

Apo CII

Apo CII



HDL


Colesterol

Lipoprotenas

Colesterol

Colesterol

Papel da HDL na Transferncia de Lipdios:

alm de protenas, a HDL retira colesterol dos tecidos extra-hepticos e das lipoprotenas

A LCAT associa-se HDL na corrente sangnea e esterifica o colesterol retirado dos tecidos e das lipoprotenas.

Colesterol

ster de Colesterol

Lisolecitina


LCAT

Fosfatidilcolina (lecitina)

Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT

A LCAT ativada pela protena Apo-A1 da HDL


HDL

Apo A1

+

LCAT

Colesterol

ster de

Colesterol

Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT

Tecidos/Lipoprotenas

TG

CE

TG

CE

TG

CE

TG

CE

TG

CE

TG

CE

TG

CE

VLDL

IDL

LDL

HDL

Papel da HDL na Transferncia de Lipdios

A HDL troca os steres de colesterol (CE) por triacilgliceris (TG) com as lipoprotenas, convertendo a VLDL em LDL.



Papel da HDL na converso de VLDL em LDL:

A LDL possui apenas a apoprotena B-100 e maior contedo de steres de colesterol quando comparada VLDL e IDL

TG

CE

TG

CE

TG

CE

VLDL

IDL

LDL

Apo B-100

Apo B-100

Apo B-100

Apo E

Apo CII

Apo E

Fgado

Receptores

LDL Apo B100/E

FA

TG

VLDL

Glicose

VLDL

TG CE

Apo CII

L

P

L

+

AG

+

Glicerol

AG

CO2 + H20

AG

Estoques

de TG

IDL

TG CE

LDL

TG CE

Tecidos

Perifricos

Macrfago

Clulas

Esponjosas

LDL

Oxidada

Msculo

Adipcito

ntima

Vaso Sang.

Digesto

Lisossomal

Digesto

Lisossomal

AG

Colesterol

Aminocido

Glicerol

AG

Colesterol

Aminocido

Glicerol

TG = triacilglicerol

FA = cidos graxos

LPL = lipoprotena lipase

CE = ster de colesterol


CE

Fgado no Metabolismo Lipdico

Facilita na digesto e absoro dos lipdeos pela produo da bile.Possui sistemas enzimticos para sintetizar e oxidar cidos graxos.Sintetiza lipoprotenas plasmticas.Converte os cidos graxos a corpos cetnicos

Os macrfagos captam a LDL oxidada formando as clulas esponjosas

Macrfago

Clula Esponjosa

Espcies ativas do oxignio

Vitaminas

LDL oxidada

LDL

H2O2, etc.

E, C, A

-

+

Papel da LDL na Aterosclerose

Papel das clulas esponjosas na formao da placa arteriosclertica


As partculas de LDL se depositam entre as clulas endoteliais e a camada de lmina elstica do endotlio vascular. Uma parte dos lipdios das LDLs se oxidam atraindo os macrfagos. Estes as fagocitam, originando as clulas esponjosas.


As clulas endoteliais da parede da artria so injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas clulas esponjosas, causando exposio da rea afetada e agregao plaquetria. Ocorre proliferao e migrao das clulas musculares lisas.


Os tracilgliceris e colesterol intracelular so liberados e se acumulam. Ocorre a secreo de material fibroso que forma uma capa. As clulas comeam a morrer.


Com o avano da leso, o tecido morre. Ocorre calcificao. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronrios, causam a formao do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A ocluso dos vasos provoca o infarto ou derrame.


Artria em processo aterosclertico

Corte transversal de uma artria

Gordura

Calcificao


Obstruo da artria coronria pelo ateroma

Hipercolesterolemia

Xantelasmas

Xantomas de tendo

Valores de Referncia para Colesterol Total Plasmtico

(Motta, V. Bioqumica Clnica, 1989)

Hipercolesterolemia

Idade

Homens

(mg/dL)

Mulheres

(mg/dL)

10-19

132-183

131-198

20-29

126-223

132-217

30-39

152-248

141-233

40-49

161-258

156-256

50-59

168-260

171-278

60-69

170-275

186-286

Fatores Genticos (Dislipidemias): tm papel fundamental na determinao do colesterol sangneo.

Outros fatores: idade, presso alta, diabete, estilo de vida (como hbito alimentar, fumo, sedentarismo), entre outros, tambm influenciam o colesterol sangneo.

Hipercolesterolemia

Existe uma relao inversa entre a concentrao de HDL2 e o desenvolvimento de doena coronariana

Fatores que elevam a relao LDL/HDL2

Hipercolesterolemia

Consumo de cidos graxos saturados e cidos graxos trans

- reduzem a expresso do receptor LDL

- facilita a entrada de colesterol nas partculas de LDL

Ingesto de caf (contm substncias gordurosas, o cafestol e o kahweol) Consumo de lcool

- aumenta a VLDL pela sntese de cidos graxos

Consumo elevado de acar

- aumenta a VLDL pela sntese de cidos graxos

Sedentarismo Fumo Estresse emocional Presso alta Diabetes mellitus Obesidade Hipotireoidismo Sexo masculino etc.

Mudanas no estilo de vida que podem reduzir a relao LDL/HDL2

Hipercolesterolemia

Substituio na dieta por cidos graxos polinsaturados e monoinsaturados:

- Estimulam a excreo de colesterol;

- Causam up-regulation dos receptores LDL

- Os w-3 inibem a sntese de TXA2 (altamente trombognica)

Prtica de exerccios fsicos regularmente

Reposio estrognio:

- aumenta a expresso de receptores LDL

- reduzem a atividade da HL

Consumo de antioxidantes, como vitaminas (E, C, A) e flavonides

Quercitina

Diabete No Tratado

Hipercolesterolemia

Hiperglicemia

Glicosilao das apoprotenas da LDL e do receptor LDL

LDL circulante

A provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, por inibirem a HMG-CoA redutase e estimularem a sntese de receptor LDL (ApoB-100,Apo-E).

Hipercolesterolemia

Degradao do Colesterol

Converso em cidos biliares Excretado nas fezes (aproximadamente metade) Em torno de 1g de colesterol/dia eliminada nas fezes Secreo do colesterol na bile transporte at o intestino para eliminaoParte do colesterol no intestino modificado por bactriasCompostos primrios coprastanol, colestanol

Eliminao do colesterol

Sntese de Sais Biliares

Secreo de Colesterol na Bile

+ 50%

+ 50%

Colestanol

Coprostanol

Bile

Bile: Mistura aquosa de composts orgnicos e inrognicos, produzida no fgado e secretada e armazenada na vescula biliar:gua, cidos e sais biliares, pigmentos, lipdeos (AG, colestreol e gosrduras neutras)Funo: emulsionar gorduras e alcalinizar o pH intestinal

Os cidos biliares so formados pelo fgado a partir do colesterol e de vrias reaes:O cido clico o cido biliar encontrado em maior quantidade na bile

Os sais biliares compem 80% da bile. Eles so sintetizados no fgado e, posteriormente, so transportados at o duodeno, atravs do ducto biliar, ou so armazenados na viscula biliar.


Local da sntese de sais biliares

Formas de Eliminao do Colesterol

A conjugao dos cidos biliares com a glicina e a taurina reduz os valores de pKs destes cidos, tornando-os ionizados no pH intestinal. Formam sais biliares e este so detergentes mais efetivos (natureza anfiptica auamentada).

Importncia da Conjugao dos cidos Biliares



Estrutura de cido glicoclico: cido clico conjugado com a glicina



Colesterol

7-a-hidroxicolesterol

7-a-hidroxilase

Sais Biliares

-

+

A 7-a-hidroxilase

a enzima marcapasso


Regulao da Sntese


A reao catalizada pela HMG-CoA redutase a etapa limitante da biossntese de colesterol e tambm afeta a sntese de sais biliares

Regulao da Sntese



Os sais biliares primrios sofrem desconjugao e desidroxilao de C7, sendo degradados em cidos biliares primrios e secundrios

Degradao de Sais Biliares pelas Bactrias Intestinais


> 95%

< 5%

primrios

secundrios

Estrutura de cidos biliares primrios (desconjugados) e secundrios (desconjugados e desidroxilados em C7)

Degradao de Sais Biliares pelas Bactrias Intestinais



Sais Biliares secretados no intestino so reabsorvidos e reutilizados.cidos e Sais biliares (Absorvidos no leo) Clulas da Mucosa Intestinal Sangue Portal Remoo pelos Hepatcitos.Fgado converte cidos biliares em sais biliares Secretados na bile Excreo FecalQuando mais colesterol entra na bile do que pode ser solubilizado pelos sais biliaresColeterol precipita-se na vescula Colelitase

Deficincia na secreo de sais biliares e fosfolipdios na bile

Malabsoro de sais biliares do intestino Obstruo do trato biliar Disfuno heptica severa, etc.

Precipitao do colesterol na viscula formando clculos de colesterol = colelitase.

Colelitase

Contedo de colesterol na bile

(superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipdios presentes).

Formao de clculo biliar

Colelitase

A colestiramina uma resina ligadora de sais biliares, ela seqestra os sais biliares, aumentando a sntese dos mesmos, bem como a sntese de receptores LDL (ApoB-100, Apo-E), sendo eficiente no tratamento da hipercolesterolemia

Ao da Colestiramina na Reduo Colesterol Sangneo

Hipercolesterolemia

Colestiramina

Sais Biliares

Sais Biliares

Sais Biliares

Colesterol

Colesterol

Eliminados nas fezes

Captado via

receptor LDL

< 5%

> 95%

Dieta X Excreo de Sais Biliares

cidos Graxos Insaturados:

elevam a excreo de colesterol na biles elevam a converso de colesterol em sais biliares

cidos Graxos Saturados:

inibem a converso de colesterol em sais biliares

Idade

Homens

(mg/

dL)

Mulheres

(mg/

dL)

10-19

132-183

131-198

20-29

126-223

132-217

30-39

152-248

141-233

40-49

161-258

156-256

50-59

168-260

171-278

60-69

170-275

186-286

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