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4, 19) ni se encuentra estandarizada la frecuencia de apli-cación, aunque un esquema bastante utilizado es el de 3 a 4 sesiones mensuales y luego sesiones semestrales o anuales de mantenimiento. Estas sesiones no reemplazan al tratamiento médico diario, sino lo potencian.

Células Madre Actualmente existen varios centros de investigación avocados a estudios sobre la aplicación de células madre provenientes del tejido graso a nivel del cuero cabelludo para lograr su diferenciación, y lograr así la creación de nuevos folículos pilosos y la reversión de las alopecias androgenéticas. Estos estudios aún no han sido del todo publicados (2, 4, 19).

Trasplante capilarEl trasplante capilar es una alternativa válida para mujeres con FPHL en las que el tratamiento médico local y vía oral ha conseguido una estabilización en la evolución de la afección, pero un resultado cosmético no del todo acep-table. Debido a la diferente disposición de los receptores androgénicos en las mujeres en relación a los hombres (las mujeres los tienen distribuidos más difusamente), es de vital importancia considerar el área donante antes de hablar de las expectativas (generalmente en las mujeres con FPHL avanzados la región occipital está más afecta-da que en los hombres). No obstante, las técnicas actuales

de trasplante de unidades foliculares (FUE), permiten obtener folículos de zonas distintas al cuero cabelludo con lo cual se pueden obtener mejores resultados (2, 3). Es importante recalcar que el trasplante no es la primera op-ción y que debe ir precedido del tratamiento médico a fin de estabilizar la evolución de la alopecia y que el mismo tratamiento debe ser continuado post trasplante (4).

Camuflaje En estadios avanzados y ante situaciones psicológicamen-te incómodas, se debe alentar el uso de pelucas, peluquines o el camuflaje del raleamiento capilar con polvos, sprays o fibras sintéticas. El tinte del cabello no empeorará la situación y no perjudicará el tratamiento (2, 4, 7).

ConclusiónLa alopecia en patrón femenino es una afección común en mujeres, bastante angustiante para quienes la padecen. Es imprescindible conocer y utilizar correctamente las herramientas diagnósticas que están a nuestro alcance para un diagnóstico correcto, y la exclusión de otras afeccio-nes concomitantes que impedirían una buena respuesta al tratamiento. A pesar de los avances en genética, en el conocimiento de la patogenia y en la terapéutica, el ideal de un tratamiento efectivo, rápido, definitivo y de bajo costo todavía no fue alcanzado. Hoy por hoy nuestra op-ción sigue siendo el diagnóstico precoz, la instauración de tratamientos que han demostrado efectividad a nivel científico, combinados y realizados con constancia.

Recibido: 12/05/2014Aprobado: 30/06/2014

en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75 67

Puesta al día

Email: marisa.pedemonte@gmail.com

Síndrome de Gilles de la Tourette

Pnina Dorit Szwarc*, Marisa Pedemonte Benvenuto**

Resumen: El Síndrome de Gilles de la Tourette está caracterizado por tics motores y fónicos que comienzan en la niñez. Su prevalencia es de 1% en el mundo. La etiología y la fisiopatología de la enfermedad son poco conocidas y están en investigación.

La mayoría de los pacientes que lo padecen presentan co-morbilidades, las más comunes son déficit atencional con hiperactividad y trastorno obsesivo-compulsivo.

Los recursos terapéuticos actuales son terapia com-portamental, tratamiento farmacológico y estimulación cerebral profunda.

Esta revisión trata acerca del diagnóstico de la enfermedad, sus co-morbilidades, las teorías mas aceptadas acerca de su etiología y fisiopatología y de sus recursos terapéuticos.

Abstract: Gilles de la Tourette Syndrome is a child-hood onset condition characterized by motor and phonic tics. Its prevalence is about 1% worldwide. The etiology and physiopathology is unclear and it in research.

Most of the patient’s have co-morbidities, the most com-mon are, attention-deficit- hyperactivity disorder (ADHD) and obsessive compulsive disorder (OCD).

The current therapeutic resources are behavioral and psychosocial intervention, pharmacotherapy and deep brain stimulation.

This review discusses the diagnosis, co-morbidities, the most accepted theories of etiology and physiopathology and the current therapeutic resources.

*Doctora en Medicina. Ayudante Titular de Fisiología. Facultad de Medicina CLAEH

** Doctora en Medicina, Doctora en Biología (Neurociencia), Directora del Centro de Medicina del Sueño.

Unidad Asociada a la Facultad de Medicina CLAEH. Investigadora PEDECIBA y del Sistema Nacional de Investigadores (ANII)

Profesora Titular de Fisiología. Facultad de Medicina CLAEH. Punta del Este, Uruguay.

Keywords: Gilles de la Tourette, motor tics, phonic tics, attention-deficit- hyperactivity disorder, obsessive compulsive disorder.

Palabras clave: Gilles de la Tourette, tics motores, tics fónicos, déficit atencional e hiperactivi-dad, trastorno obsesivo-compulsivo.

IntroducciónEl Síndrome de Gilles de la Tourette (ST) fue descrito por primera vez en el año 1885, por un neurólogo francés, Georges Albert Eduard Brutus Gilles de la Tourette (1). El síndrome está caracterizado por tics motores y fónicos que aparecen en la infancia. La prevalencia del ST es de 1% a nivel mundial, su etiología y fisiopatología son poco cono-cidas y están en investigación.

Se define Tic como “movimiento o sonido rápido, repentino, recurrente y no rítmico”. Los movimientos y sonidos gene-rados son estereotipados, intempestivos y sin un propósito determinado. Pueden aparecer en forma aislada o en crisis.

Los tics motores se clasifican en simples y complejos. Los tics motores simples involucran un solo músculo o un solo grupo muscular. Algunos ejemplos de tics simples son contracciones de los párpados en forma de guiñada, girar el

globo ocular y sacudir la cabeza. Los tics motores complejos

involucran varios grupos musculares. Es un movimiento que

coordina secuencia de movimientos y simula una acción

motora normal. Algunos ejemplos son saltar, tocar objetos,

tirar, pegar o patear.

Los tics fónicos son tics que generan sonidos usando las

cuerdas vocales (tics vocales), o movimientos que generan

sonidos sin el uso de las cuerdas vocales como mover el aire

por la nariz o por la boca, chocar la dentadura superior con la

inferior, entre otros. Los tics fónicos también se dividen en

simples y complejos. Ejemplos de los primeros son olfatear,

emitir ruidos guturales, toser, gritar y gruñir. Los tics fónicos

complejos son vocalizaciones de sílabas, palabras de signifi-

cado lingüístico o frases. Ejemplos de estos últimos son la

repetición de sílabas o palabras que dice el mismo paciente

(palilalia), repetición de palabras que dice persona ajena al

paciente (ecolalia) y palabras obscenas (coprolalia).

Una característica importante de los tics, que ayuda a distin-

guirlos de otras alteraciones del movimiento, es una sensación

68 en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75

Síndrome de Gilles de la Tourette

premonitora (impulsiva) antes de generar el tic. Se trata de

una sensación que puede ser localizada; manifestada como

“disconfort” o ¨tensión¨ en el músculo o la zona donde se rea-

lizará el tic, como por ejemplo, un disconfort en el cuello que

se alivia al torcerlo, o en la garganta que se alivia aclarándose

la garganta o con la tos.

Otras sensaciones pueden ser generales como es el senti-

miento de urgencia o de energía interna que va en aumento

y que se alivian al realizar el tic. Es importante destacar que

la sensación premonitora se empieza a sentir alrededor de los

10 años de edad, por lo que los niños de menor edad pueden

sufrir de tics sin tener dicha sensación.

Otra característica de los tics es que los pacientes son capaces

de suprimirlos voluntariamente por un corto período. Suelen

hacerlo cuando están en público, por ejemplo en la escuela

o en el trabajo e incluso durante la consulta médica, y los

liberan en lugares que sienten más confianza para liberarlos

(en el baño, en casa, etc).

Los estados emocionales del paciente como la excitación,

el estrés y la relajación pueden exacerbar los tics. Sin em-

bargo, la concentración para hacer alguna actividad (tocar

un instrumento musical, manejar un auto) puede disminuir

la cantidad de tics (2).

Actualmente se sabe que los tics pueden permanecer durante

todas las etapas del sueño.

La edad de inicio de los tics habitualmente es la edad escolar,

sobre todo entre los 5 y los 7 años. Es raro que empiece en

la adultez pero hay casos aislados que aparecen después de

los 18 años.

Para poder medir la discapacidad en la vida cotidiana de

los pacientes que presentan tics se usan distintas escalas

como la ¨escala de severidad global de Yale¨ (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) que da puntaje hasta 50. Otra es

la escala de ¨valoración global de funcionamiento¨ (GlobalAssessment of Functioning) con puntaje de 0-90 en el que

0 significa totalmente dependiente de otros y 90 que no

presentan discapacidad.

Otros ejemplos son la ¨escala de impresión clínica global¨

(Clinical Global Impression Scale, CGI-S) y la ¨escala de

salud relacionado a calidad de vida¨ (Health-related quality of life scale) (3).

Las formas de presentación de tics son variadas, desde

formas simples y transitorias hasta la forma más grave que

es el ST.

Diagnóstico y cuadro clínicoLos criterios diagnósticos del ST acorde con la clasifi-1.cación de la cuarta edición del manual de diagnóstico y estadística de trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM IV TR) (actualmente en revisión www.dsm5.org) y la décima versión de la clasificación internacional de enferme-dades (CIE-10) son: durante la enfermedad tienen que presentar por lo me-2.nos 2 o más tics motores y 1 o más tics fónicos, aunque no necesariamente en el mismo período;

los tics tienen que aparecer varias veces a lo largo del 3.día (habitualmente en crisis), todos los días, o por un período intermitente de más de 1 año sin períodos libres de tics mayores de 3 meses; el comienzo tiene que ser antes de los 18 años; y 4.la alteración no puede ser por efectos fisiológicos di-5.rectos de una sustancia (por ejemplo estimulantes), o por condición médica general (por ejemplo enfermedad de Huntington o encefalitis post-viral) (1,3).

La edad de inicio del ST es entre 2-18 años ocurriendo la

mayoría entre los 5 y 7 años.

Generalmente el paciente comienza con tics motores en la

cara. Muchas veces el primer tic es el parpadeo que a su vez

es uno de los tics más comunes. Luego los tics tienden a exten-

derse en forma caudal hacia la cabeza, cuello, hombros. etc.

Los tics simples aparecen antes de los tics complejos, y

los tics fónicos aparecen más tarde que los tics motores,

la mayoría alrededor de los 11 años. Menos del 5% de los

pacientes con ST comenzaron con tics fónicos.

Para la mayoría de los pacientes la peor época de tics es

entre los 8 y los 12 años, sin embargo hay que tomar en

cuenta que la severidad y la frecuencia de los tics oscilan a

lo largo de todo el curso de la enfermedad. A los 18 años de

edad el 80% de los pacientes que comenzaron con tics antes

de los 10 años disminuyen su intensidad y frecuencia. La

mayoría siguen con tics leves que no genera discapacidad

en su vida diaria. En algunos casos hay remisión completa

de la sintomatología.

Alrededor del 20% de los pacientes, sufren empeoramiento de

la sintomatología del tic después de los 18 años. Este grupo

de pacientes padece la forma más severa de la enfermedad

en cuanto a frecuencia y severidad de los tics. Esto puede

generarles problemas sociales, en el trabajo, discapacidad y

mala calidad de vida. Estos pacientes pueden sufrir de tics

dolorosos, que lesionan el cuerpo, que pueden poner en peligro

la vida; como el tic cervical que puede ser tan fuerte y violento

que genere déficit neurológico secundario como disección de

la arteria cervical, mielopatía compresiva o no compresiva.

Estos pacientes pueden desarrollar el ¨Síndrome de Gilles de

la Tourette maligno¨ que se define como mas de 2 consultas

en emergencia o más de 1 internación hospitalaria por síntomas

del ST o sus co-morbilidades del comportamiento asociadas(1). Actualmente no se puede predecir qué pacientes de los que

sufren de tics en la niñez sufrirán de tics en la adultez en base a la

frecuencia y severidad de los tics que presentan en su niñez.

Epidemiologia y co-morbilidadesLa prevalencia del ST en el mundo es alrededor de 1%. La

enfermedad es más prevalente entre hombres que en mujeres

con una relación de 3:1 (1,2).

Alrededor de 90% de los individuos que sufren ST pre-

sentan co-morbilidades. La comorbilidad mas prevalente

es déficit atencional e hiperactividad (ADHD) que la

padecen alrededor de los 60% de los pacientes. Lo siguen

el comportamiento de obsesión-compulsión y el trastorno

obsesivo-compulsivo (TOC).

en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75 69

PEDEMONTE M, SZWARC P Puesta al día

Otras co-morbilidades menos comunes son depresión, ansie-dad, trastorno de oposición desafiante (oppositional defiant disorder, ODD), dificultad de aprendizaje, trastornos de conducta y otras enfermedades psiquiátricas.

En los hombres predomina más el déficit atencional e hiperacti-vidad, mientras que entre las mujeres predomina más el TOC.

La severidad de los tics en los pacientes con ST y TOC suele ser mayor que los pacientes únicamente con ST. Sin embargo, la severidad de los tics en los pacientes con ST y ADHD suele ser igual o levemente mayor que en los pacientes únicamente con ST. Varios estudios han mostrado que los pacientes que tienen como co-morbilidad el TOC tienen mayor severidad en otras medidas de psicopatías como la ansiedad, la depre-sión, estrés psicosocial y pobre función global. Mientras que los pacientes que tienen como co-morbilidad el ADHD no tienen impacto sobre otras medidas de psicopatías, y tienen más impacto en medidas generales como el estrés psicosocial y función global (4).

Estas características de las co-morbilidades de la enferme-dad llevaron a la hipótesis que el TOC como co-morbilidad podría ser un fenotipo más severo del ST, y que acompa-ñarse con ADHD es realmente una comorbilidad que más que nada dificultará la vida social por problemas compor-tamentales (4).

Hay que destacar que son hipótesis basadas en estudios anteriores y serán necesarios más estudios para comprobar su certeza.

Diagnóstico diferencialCuando el cuadro clínico es claro, es fácil hacer el diagnósti-co de ST, pero habitualmente el cuadro no es tan claro y hay que diferenciar los tics de otros trastornos hiperquinéticos.

Por ejemplo, deben distinguirse las mioclonias que habitual-mente no son repetitivas al igual que los tics y la distonía que se caracteriza por movimientos lentos y sostenidos. Los tics repetitivos pueden interpretarse como TOC. El TOC presenta movimietos relacionados a un ritual que sigue determinadas reglas, no así los tics.

Es importante diferenciar los tics de expresiones del autismo, psicosis o retardo mental.

Los tics fónicos muchas veces simulan alergia, asma, rinitis

que son patologías más comunes en niños.

La Tabla 1 resume algunas características ST que hay que

diferenciar de otras patologías (3).

EtiologíaLa etiología del ST aún no es clara. Se están investigando

tanto factores genéticos como ambientales.

Las primeras investigaciones genéticas datan de la década del

80 (3) en donde se estudiaron varias familias, y se evidenció

que en una misma familia había más de un miembro que

sufría de tics, ST y/o sintomatología obsesiva-compulsiva.

Las conclusiones de estos estudios fueron que la enferme-

dad tiene un patrón monogénico de transmisión autosómica

dominante con penetrancia incompleta.

Las nuevas investigaciones muestran un patrón más complejo

de herencia que consiste en transmisión bilineales (de los

dos progenitores), anomalías cromosómicas, mutaciones

monogénicas y mutaciones multigénicas.

Las anomalías cromosómicas consisten en translocaciones,

duplicaciones y deleciones de regiones o brazos en los

cromosomas largos, y como consecuencia mutan genes que

podrían dar la sintomatología de la enfermedad. Ejemplos de

dicha anomalía son deleción de los exones 1-3 en IMMP2L

con translocacion de cromosoma 2 a cromosoma 7 e inser-

ción de 2p21–p23 en cromosoma 7q35–q36 que interrumpe

el gen CNTNAP2 (5).

Las mutaciones multigénicas son aquellas mutaciones en

genes que generan susceptibilidad para padecer la enferme-

dad. Cuanto más mutaciones tenga el individuo más suscep-

tible va a ser hasta que llegue a un determinado umbral de

mutaciones que haga manifestar la enfermedad aún con un

estímulo ambiental mínimo.

Hasta el momento no se logró aislar un gen responsable de la

enfermedad. Sin embargo, los primeros estudios mostraron

una herencia monogénica autosómica dominante. Se están

estudiando varios genes candidatos como son SLITRK1 y

CNTNAP2.

Características clínicas de trastornos de tic para distinguir de fenómenos similares de otros trastornos(3)

Fenómeno de TIC Diagnóstico diferencialGiro de globo ocular Ausencia (epilepsia)

Enfocarse en el control de los tics Problemas atencionales

Repetición de tic (después de urgencia post-tic) Comportamiento obsesivo-compulsivo

Tic “excesivo” Imitación/somatización

Sacudidas del cuello Distonía, disquinesia farmacológica

Muecas convulsivas Blefarospasmo/ espasmo facial

Tics motores complejos (movimientos balísticos) Corea

Tics “temblorosos” Mioclonías

Tics monótonos (ritmicos) Estereotipias

Tics durante el sueño Piernas inquietas, epilepsia Rolándica, Parasomnias

Tabla 1

70 en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75

Síndrome de Gilles de la Tourette

Un gen muy interesante es el HDC. Se trata de un gen que

codifica para la histidina decarboxylasa, enzima limitan-

te en la biosíntesis de histamina. Esta última modula la

excitación y el comportamiento cognitivo en el Sistema

Nervioso Central (SNC). Existen 4 receptores de hista-

mina de los cuales H1-H3 están en el SNC y H4 está en

el sistema nervioso periférico. H1 y H2 se localizan en la

membrana postsináptica y H3 en la membrana presináptica

y postsináptica. Además, los receptores H2 y H3 son muy

abundantes en el striatum y la corteza cerebral humana,

regiones que están involucradas en la fisiopatología del ST.

Si bien el receptor H3 actúa en la membrana presináptica

de neuronas histaminérgicas para regular la liberación de

histamina, dicho receptor esta también en la membrana

presináptica de neuronas que no son histaminérgicas y

regula la liberación de otros neurotransmisores, como son

las dopamina y la serotonina. La hipótesis que la mutación

en este gen genera ST está basada en que se cree que la

neurotransmisión histaminérgica tiene un rol en la fisio-

patología de esta enfermedad; estudios en roedores con

mutación en este gen mostraron características compatibles

con el ST (5).

En recientes relevamientos se encontró una asociación

entre el ST y variabilidad en número de copias de exones

recurrentes, pero los estudios todavía no son suficientes para

ser concluyentes.

Se acepta que hay una relación genética entre el ST y el TOC,

ya que algunos autores consideran fenotipos distintos de la

misma enfermedad. A su vez se está aceptando que hay una

relación genética entre el ST y el ADHD (3).

Todavía no se sabe bien el patrón de herencia que tiene el ST.

La dificultad en descubrir el patrón se atribuye a que aún se

han hecho pocos estudios y en pequeñas poblaciones.

Otro de los factores que se está investigando es el rol de la

inmunidad. Se encontró un grupo de pacientes con ST en los

cuales se detectó autoanticuerpos y leve déficit en anticuer-

pos IgA, IgG e IgM que no se manifiestan con susceptibi-

lidad a enfermedades infecciosas. Otro factor ambiental es

la infección por Streptoccoco beta hemolítico (grupo A), ya

que en un grupo de pacientes los síntomas de ST comenzaron

luego de la infección por dicho patógeno.

También fueron estudiados los factores de riesgo pre y peri-

natales. Se vio que los hijos de madres con complicaciones

durante el embarazo tenían 1.5 más probabilidades de tener

tics. Los factores de riesgo que parecen ser más relacionados

son el estrés severo de la madre, y náuseas y vómitos severos

durante el primer trimestre.

A su vez se vio que entre gemelos monocigotos el gemelo

que nació con menos peso es el afectado por tics. Los factores

de riesgo perinatales mas asociados son bajo peso al nacer

y un bajo score de Apgar (3).

Por último, se está estudiando la posibilidad de un factor

hormonal, ya que la época de mayor severidad de tics es en

la pubertad. Como la enfermedad se da más en varones la

hipótesis es que los andrógenos formarían parte de la etio-

logía de la enfermedad.

FisiopatologíaLa fisiopatología del Síndrome de Gilles de la Tourette no es clara. Se cree que su base es la supersensibilidad de los

receptores dopaminérgicos en la membrana postsináptica

estriatal.

Le da soporte a esta teoría el hecho de que los pacientes tienen un nivel reducido de metabolitos de dopamina en el líquido céfalo-raquídeo, y la buena respuesta a los fárma-cos que bloquean los receptores dopaminérgicos y los que generen depleción de la dopamina (1).

A su vez se cree que los circuitos del control del movimiento afectados son los de la corteza frontal-estriado-tálamo-corteza. Esto llevó a pensar que hay una desinhibición de los movi-mientos involuntarios generados en los ganglios basales.

Para poder comprobar esta teoría se han realizado varios estudios con pacientes y postmortem, utilizando neuro-imagenología como la resonancia magnética y métodos de neuroimagen funcional como SPECT, PET y la estimulación magnética transcraneal. Uno de dichos estudios es el reali-zado por Yulia Worbe y colaboradores, realizado en Francia, en el cual se investigó los distintos cambios estructurales en el cerebro comparando distintos fenotipos clínicos del ST en adultos usando RMN (6). Se midió el espesor en distintas regiones del cerebro en grupos de pacientes con tics simples, tics complejos, tics complejos con TOC y controles sanos. En los resultados se vio que tics simples fueron asocia-dos con reducción del espesor de las áreas premotoras y sensoriomotoras, los tics complejos fueron asociados con reducción más extensa en las áreas premotoras, prefrontales y asociativas parietales.

El ST y TOC fueron asociados con una morfología alte-rada del hipocampo y reducción del espesor en la corteza cingular anterior. Estos resultados son similares a estudios anteriores realizados en adultos. Sin embargo, hay estudios que no han mostrado diferencias estructurales en adultos. Este estudio tuvo como limitación el hecho de realizar el estudio en hombres en edad adulta y que se encontraban medicados con distintos fármacos con potencial de generar cambios estructurales en el cerebro, lo cual podría haber alterado el resultado.

En otro estudio, realizado por Veit Roessner y colaboradores en Alemania, se investigó los cambios estructurales en el cerebro en niños con ST sin co-morbilidad y sin tratamiento farmacológico usando RMN (7). El estudio mostró mayor volumen del putamen bilateral y leve alargamiento de la sub-región motora 3 del cuerpo calloso. Si bien en este es-tudio se evitó la desviación por medicación y co-morbilidad, tiene como limitación el haber sido realizada únicamente en pacientes de sexo masculino y niños donde el área motora todavía no concluyó su desarrollo. Otra limitación de este estudio fue que la muestra era pequeña (N=49).

Otro estudio, realizado por Friedhelm C. Hummel y colabo-radores en Alemania, investigó la modulación de la excita-bilidad intracortical durante la preparación del movimiento en 11 pacientes con ST sin comorbilidades, comparado con controles de la misma edad y sexo (8). El estudio fue realiza-do con el método de estimulación magnética transcraneal y

EurofarmaSINOT

En el medio del artículo

72 en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75

Puesta al día

midió la excitabilidad en 6 momentos distintos durante la

preparación del movimiento. En este estudio se vio que los

pacientes con ST en reposo tenían un nivel de inhibición

menor que el de los controles (desinhibición en reposo).

Durante la preparación del movimiento los pacientes con ST

empezaban de un punto de inhibición menor que los contro-

les, y durante T1-T2 aumentaban la inhibición hasta llegar a

niveles compatibles de inhibición en reposo de los controles

y luego de desinhibición hasta realizar el movimiento. El

período de desinhibición hasta realizar el movimiento fue

de características similares al de los controles.

Este estudio plantea la posibilidad que en reposo los pacientes

con ST tendrían circuitos aberrantes que generarían retroali-

mentación entre la corteza y los ganglios basales. Como la cor-

teza tiene un mayor nivel de desinhibición se manifiesta como

tic, mientras que cuando el individuo prepara el movimiento,

áreas secundarias prefrontales modulan la inhibición llevando

a la corteza a un nivel de inhibición normal para luego generar

el movimiento voluntario. Esto significa que la corteza motora

funciona como una estación de tráfico de los impulsos, y que

probablemente éste sea un mecanismo de compensación por

tener niveles más bajos de inhibición en reposo.

Las limitaciones del estudio fueron que la muestra fue pe-

queña (N=11), todos fueron pacientes adultos y ninguno tuvo

co-morbilidad. Por lo que hay que ver si en los pacientes con

co-morbilidad también se da este patrón de preparación del

movimiento.

En otro estudio, realizado también por Yulia Worbe y colabo-

radores en Francia, se estudiaron las conexiones en cantidad,

longitud y fuerza en fibras sensorimotoras, asociativas y

límbicas por RNM funcional en reposo (9). Se vio que los

pacientes con ST tienen integración global fuerte y desor-

ganización de los circuitos córtico-basales comparando con

controles. En los pacientes no aparecieron regiones esencia-

les de transferencia de información (llamados “Hubs”), fibras

más cortas, y número mayor con mayor fuerza de conexiones

funcionales (Ver Figura 1). Estos resultados llevan a pensar

que dichos circuitos córtico-basales en pacientes ST no llegan

a la maduración como en los controles.

Todos los estudios realizados plantean hipótesis sobre la fi-

siopatología de la enfermedad. Como se han realizado pocos

estudios todavía no hay certeza con respecto a este tema y

son necesarios más estudios para aclarar la fisiopatología

de la enfermedad.

Representación de los nodos funcionales

Representación de los nodos funcionales y el número de conexiones (k) entre los nodos funcionales en 3 redes córtico-ganglios basales en controles (A) y en pacientes con ST (en B). Las líneas violetas representan a la conectividad entre los nodos funcionales (umbral en 0.1), los círculos violetas a los nodos funcionales con tamaño proporcional a k (cuanto más grande el círculo, más grande es el k). Los hubs en los controles son representados en color rosado. No se han identificado hubs en redes córtico-ganglios basales en pacientes con ST.(9)

Figura 1

en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75 73

Puesta al día

CelsiusCloplatic

TratamientoEl tratamiento del Síndrome de Gilles de la Tourette se sustenta en 3 pilares:

el tratamiento comportamental, • el tratamiento farmacológico y • el tratamiento quirúrgico.•

Antes de comenzar el tratamiento del paciente, el médico tiene que determinar cuál es el síntoma para tratar. Se debe tratar el síntoma que altere más la vida del paciente. Muchas veces el síntoma que más altera la vida del paciente no son los tics, sino las comorbilidades, como el ADHD y el TOC, y no se necesita tratamiento farmacológico para los tics.

Se debe tener presente que los tics tienen épocas de empuje y remisiones por lo que a veces esperar un tiempo puede alcanzar y no ser necesario un tratamiento farmacológico.

Se debe educar a la familia, el personal de la escuela y la sociedad en la cual convive el paciente para evitar vergüen-za, malos entendidos y no aumentar el estrés psicosocial del paciente. Es muy importante cuidar que no se afecte la autoestima del paciente por padecer la enfermedad.

En algunos casos raros el tratamiento se establece por la repercusión social de la enfermedad, Ejemplos de reper-cusión social son la necesidad de salir al baño en el medio de la clase, hacer pruebas en un cuarto solo, etc. Si los tics alteran la vida cotidiana del paciente más allá que la parte social, hay que empezar con tratamiento.

Terapia comportamentalConsiste en varias estrategias de enseñar al paciente cómo comportarse con los tics para poder evitarlos. En casos leves o de un solo tic puede ser muy efectivo y suficiente para manejarlo.

Terapia de inversión de los hábitos (habit reversal therapy)enseña al paciente a ser consciente a la sensación premoni-tora del tic, cuando aparece el individuo tiene que realizar un movimiento que sea incompatible con el tic hasta que desaparezca la sensación premotora (11).

Exposición y prevención de respuesta (exposure and res-ponse prevention). Consiste en que el paciente inhiba el tic cuando siente la sensación premonitora todo el tiempo

que pueda hasta que ya no asocie más esa sensación con la

realización del tic (11).

Tratamiento Farmacológico

Antipsicóticos típicosLos antipsicóticos típicos bloquean los receptores dopami-

nérgicos D2, se cree que la supresión de los tics se genera

al bloquear los receptores D2 estriatales. Estos fármacos

pueden reducirlos en alrededor de un 80%. Los más usados

son haloperidol, pimozida y flufenazina.

Si bien estos fármacos son eficaces en muchos casos, son mal

tolerados por sus efectos adversos como son los síntomas ex-

trapiramidales (distonía, acatisia, parkinsonismo) disquinesia

tardía, sedación, depresión, síndrome neuroléptico maligno,

aumento de peso, síndrome metabólico, amenorrea, hiper-

prolactinemia y ginecomastia. El fármaco menos tolerado

por los efectos adversos es el haloperidol.

Pimozida es mejor tolerada, tiene la ventaja de bloquear

receptores D2 y D

1, aunque con menos potencia, genera

menos sedación pero puede tener efectos adversos a nivel

cardiaco como son las arritmias severas y alargamiento del

intervalo QT. Flufenazina es utilizada particularmente en

Estados Unidos de Norteamérica (USA) desde hace varios

años para suprimir tics en niños y en adultos, pero se ha

estudiado poco. Parece ser efectiva y la mejor tolerada de

estos tres fármacos, pero hace falta más estudio para tener

certeza (10, 12,13).

Antipsicóticos atípicosEl antipsicótico atípico más conocido para la supresión de

tics es la risperidona. Varios estudios demostraron que es tan

eficaz como el haloperidol y el pimozide y es mejor tolerado

que estos últimos. Sus efectos adversos más preocupantes

son el alargamiento del intervalo QT, la ganancia de peso y

la hiperprolactinemia. La risperidona inhibe los receptores

D2 y serotoninérgicos 5-HT

2. Por estas características parece

ser efectivo también para el tratamiento del TOC y a su vez

para el tratamiento de comportamiento agresivo. Algunos

autores lo consideran de primera elección para inicio de

tratamiento con co-morbilidades (12, 13).

74 en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75

Puesta al día

El segundo antipsicótico atípico con buena eficacia en el trata-miento de los tics es olanzapina. Este tiene mayor afinidad por los receptores 5-HT que los D

2, lo que puede explicar la menor

incidencia de síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia. Los efectos adversos más comunes son la somnolencia/sedación y el aumento de peso (12, 13).

La quetiapina fue poco estudiada. Inhibe los receptores 5-HT

2 y D

2 con mayor afinidad a los receptores serotoni-

nérgicos. En los pocos estudios realizados la quetiapina fue efectiva para el tratamiento de los tics con pocos efectos adversos. Los más comunes fueron sedación, especialmente en la primera semana del tratamiento y aumento de peso. (12, 13)

Ziprasidona es un antagonista D2 y 5-HT, pero fue muy poco

estudiado. Parece ser efectivo y seguro ya que no generó aumento de peso ni alteraciones en el ECG en los estudios realizados, a pesar de considerarlo un fármaco de riesgo aumentado para el alargamiento de QT. El efecto adverso más común fue la sedación transitoria. Como está poco es-tudiado no se usa casi, hasta que se confirme su seguridad y eficacia (12, 13).

El aripiprazol es un caso muy interesante. Es agonista parcial del receptor D

2 y algunos 5-HT y antagonista de 5-HT

2A. Está

más estudiado que el ziprasidone. En los estudios realizados mostró ser eficaz y seguro ya que los efectos adversos son leves a moderados, los más comunes son sedación y leve

Propuesta de algoritmo para el tratamiento de ST

Síndrome de Gilles de la TouretteEstrategias terapéuticas

Tics TOC ADHD

Primera líneaGuanfacine

Tetrabenzaine

Primera líneaTerapia comportamental

ISRS

Segunda líneaFlufenazina, Risperidona

Antipsicóticos atípicosClonazepamTopiromato

Toxina butulínicaInversión de hábitos

Segunda líneaAntipsicóticos atípicos

Tercera líneaEstimulación cerebral profunda

Tercera líneaEstimulación cerebral profunda

Segunda líneaClonidina

MetilfenidatoOtros estimulantes del SNC

Atomoxetina

Primera líneaTerapia comportamental

Guanfacine

(Modificado de Joseph Jankovic y Roger Kurlan(1).

Figura 2

aumento de peso. No tiene riesgo de alteraciones en el ECG. Otra ventaja que tiene es que se puede usar en dosis variables y ajustarlo a las necesidades del paciente ya que la frecuencia y la severidad de los tics oscila a lo largo del tiempo (12, 13).

Se ha investigado la clozapina para la supresión de tics, pero no dio buenos resultados y no se la debe usar para su tratamiento (12, 13).

Agonistas α2 adrenérgicos

Los agonistas α2 adrenérgicos mejoran los tics moderada-

mente. Son muy usados en las últimas 3 décadas pero se han realizado pocos estudios. Los más usados en esta familia son clonidina y guanfacina.

Clonidina se dejó de utilizar por los efectos adversos (seda-ción, cefalea, irritabilidad, boca seca), mientras que guan-facina (disponible en EEUU) se usa cada vez más ya que presenta efectos adversos con menor frecuencia. Otra ventaja de guanfacina es que se puede medicar con una dosis al día mientras que con clonidina se requieren dosis 3-4 veces al día. Los agonistas α

2 se pueden utilizarse en parches, lo que

puede ser útil en niños pequeños en lo que no puede utilizarse la via oral. A su vez presentan efectos beneficiosos para el tratamiento de tics con comorbilidad de ADHD. Varios autores los consideran de primera elección para tratar tics leves en niños con o sin ADHD asociado (10, 12)

.

en Medicina • Noviembre 2014; Año XXII Nº 45: 67-75 75

Puesta al día

Otros FármacosBenzamidas. Son D

2 antagonistas con mucha afinidad a di-

cho receptor. Prácticamente no son antipsicóticos. Mejoran los tics por bloquear los receptores en striatum ventral. Sus efectos adversos son similares a los de los antipsicóticos. Se han estudiado poco, ya que no se encuentran disponibles en USA, siendo más usados en Europa. En los casos estudiados generaron pocas reacciones adversas. No afecta la cognición ni el sistema endocrinológico, por lo que parecen ser seguros.

Tetrabenazina. Su modo de acción es la depleción de la dopa-mina y el bloqueo de los receptores dopaminérgicos postsináp-ticos. Es una de las opciones terapéuticas sin ser antipsicótica. Demostró eficacia para el tratamiento de los tics, pero un 78% de los pacientes presentaron efectos adversos, entre los que se destacaron la sedación, depresión y parkinsonismo.

Clonazepam. Suprime los tics en forma moderada. Poten-cialmente beneficioso en el ST asociado con ansiedad. Hay que administrarlo 2-3 veces por día. Sus efectos adversos son la tolerancia, sedación, alteración en la memoria a corto plazo y ataxia. Otros benzodiacepinas no son recomendados para el tratamiento de tics.

En casos severos o en casos de un solo tic o pocos tics que generan autolesión o muy molestos se puede tratar con inyección local de toxina botulínica. La toxina inhibe la liberación de acetilcolina en la placa motora y así inhibe la contracción muscular. El tiempo medio para que el paciente empiece a sentir efecto son 15 días y el tiempo medio de efectividad son 3 meses, por lo que puede ser necesario re-petir el tratamiento. Además del efecto de suprimir los tics los pacientes manifiestan que también hace desaparecer la sensación premonitora al tic.

Estimulación cerebral profundaHay pacientes que por el curso de la enfermedad y a pesar del tratamiento farmacológico persisten tics severos, autolesivos o llegan al Síndrome de Gilles de la Tourette maligno.

Las primeras cirugías realizadas fueron de ablación, en 1955 se realizó la primera y en 1970 Hassler y Dieckmann las realizaron sobre el tálamo (14). Dichas operaciones obtuvieron muy buenos resultados con respecto a los tics pero también complicaciones.

En 1999 se realizó la primera cirugía de estimulación cerebral profunda. Se han publicado pocos estudios y la mayoría son reportes de casos, parece ser un método muy eficaz en más de 90% de los casos publicados. Sin embargo no hay estudios estadísticos con este tratamiento.

Los blancos más utilizados para este método son el tálamo y el globo pálido interno. Otros blancos son el núcleo accum-bens, el brazo anterior de la cápsula interna y el subtálamo. No hay pautas formales publicadas para esta técnica.

Las complicaciones publicadas son hematoma subdural, altera-ción en la libido, fatiga, pérdida de peso y psicosis.

No hay pautas publicadas para el tratamiento del ST. Cada médico trata acorde a la experiencia de sus profesores y a la suya propia.

En la Figura 2 se presenta un esquema a modo de ejemplo de plan de tratamiento para pacientes únicamente con ST y con comorbilidades (ADHD o TOC) acorde a los autores Joseph Jankovic y Roger Kurlan (1).

ConclusionesEl ST es una enfermedad rara y poco conocida la cual se encuentra en estudio. Hasta el momento ninguna de las investigaciones en factores genéticos y ambientales fue concluyente para determinar la etiología y la fisiopatología de la enfermedad.

Hacen falta más exploraciones para comprenderla y poder dis-poner de tratamientos que cuenten con mayor efectividad.

Recibido: 02/04/14Aprobado: 26/05/14

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