SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L … · molecular para construir controladamente...

SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS

DERIVADOS DE L-TIROSINA

Marlon Guillermo Gonzalez Alvarado

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Química.

Bogotá, Colombia 2012

2 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA

SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS

DERIVADOS DE L-TIROSINA

Marlon Guillermo Gonzalez Alvarado

Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:

Magister en Ciencias-Química

Director: Dr. Ariel Rodolfo Quevedo Pastor

Grupo de Investigación: Hacia la síntesis y transformación de

metabolitos secundarios (HSTMS)

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Química.

Bogotá, Colombia 2012

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Dedicado a:

Mi madre…

El límite de mi

conocimiento es mi

lenguaje… “Wittgestein”

Mi Chikita Hermosa…

No te rindas, por favor no cedas,

Aunque el frío queme, Aunque el miedo muerda,

Aunque el sol se esconda, Y se calle el viento,

Aún hay fuego en tu alma

Aún hay vida en tus sueños. Porque la vida es tuya

y tuyo también el deseo

Porque lo has querido y porque te quiero

Porque existe el vino y el amor, es cierto.

“Neruda”


AGRADECIMIENTOS

Deseo expresar mis sinceros agradecimientos:

A la Universidad Nacional de Colombia por la financiación que permitió

la realización de esta tesis.

Al Dr. Rodolfo Quevedo Pastor por su dirección, por sus buenos

consejos y por su continuo apoyo que me llevo a la realización de esta

tesis, contribuyendo significativamente en mi formación personal y

profesional.

Al Dr. Cesar Sierra por su apoyo y préstamo del UV-Vis.

Al Dr. Andrés Reyes Velasco y a Nelson Nuñez-Dallos por los cálculos

computacionales de los orbitales de los compuestos sintetizados.

A mis compañeros del grupo HSTMS por hacer más agradable el

trabajo en el laboratorio y por el aprendizaje de todos las retos

superados durante la practica.

A mis amigos, Edwin Baquero, Sandra Morales, Martha Jiménez,

Stephanie Segura, Laura Pabon, Nataly Saavedra, Lorena Novoa, Alex

Silva, Jhon González, Jhonattan Sánchez, Oscar Sierra, Christian

Granada. Los primis: Juan, Eli, Diana, Wi, Luis, Camilo, Johan. Los que

me sacaban de la rutina: Andrés, Heiler, Paola, Liliana.

A mi mamá, mi papá y mi familia que siempre me han apoyado.

A mi chikita hermosa por apoyarme y no dejarme desfallecer y por esos

grandes y gratos momentos.

Y finalmente a todas aquellas personas que de una u otra forma me

colaboraron en el desarrollo de este trabajo.

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TABLA DE CONTENIDO

RESUMEN …………………………………………………………………. 6

LISTA DE ABREVIATURAS ……………………………………………... 7

1. INTRODUCCIÓN ....……………………………………………………11

2. ESTADO DEL ARTE ……………….…………………….………….. .13

2.1 Heterafanos …………….…………………………………...14

2.2 Azaciclofanos Funcionalizados …..………….……………17

2.3 1,3-Benzoxazinas……………………………………………19

3. METODOLOGÍA ………………….... ………………………………… 25

4. ANÁLISIS DE RESULTADOS ……..…………………………………. 32

4.1 Síntesis de un nuevo benzoxazinafano:

metoxycarbonilbenzoxazinafano................……………..32

4.2 Hidrólisis ácida quimioselectiva de benzoxazinafanos:

metoxycarbonilazaciclofano, etoxycarbonilazaciclofano,

(1-metil)etoxycarbonilazaciclofano ……..…..…………...35

4.2 Hidrólisis básica quimioselectiva de benzoxazinafanos:

hidroxicarbonilbenzoxazinafano……………………..……..38

4.3 Interacción de 1,3-benzoxazinafanos con fenoles:

(1-metil)etoxycarbonilbenzoxazinafano ……………….…40

4.4 Estudio computacional de las interacciones de

benzoxazinafanos con fenoles…..…………….…………42

5. CONCLUSIONES…………...………………………………...…………49

6. BIBLIOGRAFIA...…….……….…………………………………………..51


RESUMEN:

Se sintetizaron nuevos macrociclos de tipo azaciclofano derivados de L-

tirosina. Se sintetizó un nuevo benzoxazinafano derivado del éster

metílico de L-tirosina por medio de una doble reacción tipo Mannich. Se

obtuvo una nueva familia de azaciclofanos de tipo amino-éster

macrocíclico por medio de la hidrólisis ácida selectiva de los

benzoxazinafanos derivados de L-tirosina. Se estableció que la

hidrólisis básica selectiva de los benzoxazinafanos previamente

sintetizados conduce a un nuevo azaciclofano soluble en agua. Se

estudio el comportamiento de los benzoxazinafanos frente a algunos

fenoles; los resultados muestran la formación de complejos

supramoleculares a temperatura ambiente y la formación de nuevos

macrociclos producto de la sustitución electrofílica aromática sobre el

anillo fenólico a temperaturas superiores.

Palabras clave: benzoxazinafano, azaciclofano, L-tirosina, macrociclos,

hidrólisis selectiva.

ABSTRACT:

Were synthesized new macrocycles derived from L-tyrosine. A new

Benzoxazinephane was synthesized from methyl ester of L-tyrosine via

a double Mannich reaction. Was obtained a new family of

azacyclophanes amino-ester type macrocycle by selective acid

hydrolysis of benzoxazinephanes from L-tyrosine derivatives. Was

established that the selective basic hydrolysis of the benzoxazinephanes

previously synthesized leads to a new water soluble azacyclophane.

Was study the behavior benzoxazinephanes against some phenols, the

results show supramolecular complex formation at ambient temperature

and the formation of new macrocyclic product of electrophilic aromatic

substitution on the phenol ring at higher temperatures.

Keywords: macrocyclic, azacyclophane, L-tyrosine.

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LISTA DE ABREVIATURAS

ESI-MS: electrospray ionization-mass spectrometry.

CCD: Cromatografía en capa delgada.

UV-VIS: Ultravioleta-visible.

EM: espectrometría de masas.

[1]: éster metílico de la L-tirosina.

[2]: Benzoxazinafano metílico (metoxicarbonilbenzoxazinafano).

[3]: Benzoxazinafano metílico hidrolizado selectivamente en medio

ácido (metoxicarbonilazaciclofano).

[4]: Benzoxazinafano metílico hidrolizado selectivamente en medio

básico (hidroxicarbonilbenzoxazinafano).

[4b]: Benzoxazinafano etílico hidrolizado selectivamente en medio


[4c]: Benzoxazinafano isopropílico hidrolizado selectivamente en medio


[5]: Benzoxazinafano etílico (etoxicarbonilbenzoxazinafano)

[6]: Benzoxazinafano etílico hidrolizado selectivamente en medio ácido

(etoxicarbonilazaciclofano).

[7]: Benzoxazinafano isopropílico ((1-metil)etoxicarbonil

benzoxazinafano).


[8]: Benzoxazinafano isopropílico hidrolizado selectivamente en medio

ácido ((1-metil)etoxicarbonilazaciclofano).

[9]: Benzoxazinafano hidrolizado totalmente en medio ácido.

[10]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano metílico con p-cresol

[11]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol

(sin calentamiento).

[12]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol

(con calentamiento).

[13]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con o-nitrofenol.

[14]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con p-aminofenol.

P á g i n a | 9

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Estructura de ciclofanos ………………………………………………….…. .15

Figura 2. Interacción anfitrión-huésped ...………………………………………………16

Figura 3. Ciclofano utilizado como fase estacionaria quiral en HPLC ..…………….17

Figura 4. Estructura de ciclofanos fenólicos ...………………..………………………..18

Figura 5. Estructura optimizada del benzoxazinafano etílico …………………..…….23

Figura 6. Estructura optimizada del azaciclofano hidrolizado totalmente ...…….….24

Figura 7. Rupturas presentes en el compuesto [2] por análisis de espectrometría de

masas ESI………………………………………………………………………….………35

Figura 8. Orbital HOMO del benzoxazinafano etílico, generado por una optimización

computacional con el programa GAMESS…………………………………………….37

Figura 9. Estructura optimizada de [7]………………………………………………….42

Figura 10. Estructura optimizada del complejo [11]….………………………………. 42

Figura 11. Orbitales moleculares frontera calculados para [7] ……….……….…….43

Figura 12. Fluorescencia de ciclofanos……………………….……………...…….…..45


ÍNDICE DE ESQUEMAS

Esquema 1. Polimerización de 1,3-benzoxazinas……………………………….….…19

Esquema 2. Sustitución electrofílica aromática de benzoxazinas derivadas de

aminoácidos…………………………………………...………………………….….…….20

Esquema 3. Síntesis de 1,3-benzoxazinafanos………………………………….….…21

Esquema 4. Aminoalquilación de fenoles con 1,3-benzoxazinas………………..….22

Esquema 5. Síntesis de 2,12-diaza[4.4]metaciclofanos fenólicos………………..….22

Esquema 6. Síntesis del benzoxazinofano metílico [2]………………………….……33

Esquema 7. Hidrólisis selectiva del azaciclofano metílico en medio ácido………....36

Esquema 8. Hidrólisis básica de 1,3-benzoxazinafanos………………………..…….39

Esquema 9. Comportamiento de [7] con luz UV….……………………………….…..41

Esquema 10. Comportamiento de [7] con p-terbutilfenol ……..…..…..……………..48

P á g i n a | 11

INTRODUCCION

Los ciclofanos son compuestos macrocíclicos conformados por dos o

más anillos aromáticos unidos por sus posiciones meta- o para- por

medio de espaciadores cortos.1 Las características electrónicas de

estos compuestos los hace interesantes para estudios de interacción de

tipo anfitrión-huésped por su capacidad de atrapar huéspedes por

medio de interacciones no covalentes tales como Fuerzas de Van der

Waals, interacciones π-π, interacciones π-catión, interacciones ión-

dipolo, dipolo-dipolo y puentes de hidrógeno.

Las interacciones no covalentes que se han observado tanto con

moléculas orgánicas como con cationes metálicos han permitido su uso

como modelos para el estudio de la interacción proteína-metal en

sistemas biológicos, obtención de sistemas ionóforos, antibióticos

cíclicos, catálisis y en tecnologías emergentes como quimiosensores y

componentes de motores moleculares.2-4

Adicional a sus interesantes características electrónicas; la topología

molecular, tamaño de la cavidad y solubilidad se pueden modular

variando la longitud del espaciador y realizando funcionalizaciones

externas a la cavidad bien sea sobre los anillos aromáticos o sobre los

espaciadores.5,6

Recientemente en nuestro grupo de investigación se sintetizó una

novedosa familia de ciclofanos derivados de L-tirosina, los cuales se

han denominado benzoxazinafanos.5 Este trabajo se orientó hacia la

síntesis de nuevos sistemas macrocíclicos de tipo ciclofano derivados


de L-tirosina, para ello se sintetizó primero un nuevo ciclofano de tipo

benzoxazinafano por medio de una doble reacción tipo Mannich entre el

éster metílico de L-tirosina y formaldehido contribuyendo a la

generalización de la metodología de síntesis de benzoxazinafanos

recientemente desarrollada en nuestro grupo de investigación.5

Adicionalmente, se exploró el comportamiento de los benzoxazinafanos

previamente sintetizados en nuestro grupo frente a un ácido fuerte, a

una base fuerte y a algunos fenoles; los resultados obtenidos muestran

a los benzoxazinafanos como reactivos de partida útiles para la síntesis

de ciclofanos con variadas características estructurales y propiedades

físicas. En esta tesis se presentan los resultados obtenidos por medio

de las reacciones arriba mencionadas y se discuten diferentes aspectos

químicos y estructurales que posiblemente gobiernan el

comportamiento de los macrociclos derivados de L-tirosina estudiados.

P á g i n a | 13

ESTADO DEL ARTE

Las interacciones por apilamiento π en sistemas aromáticos se han

estudiado por varias décadas debido a su potencial como soporte en las

fuerzas de ensamblaje de importantes sistemas supramoleculares como

cristales líquidos, ácidos nucleicos, catálisis molecular y complejos

enzima-sustrato en proteínas, entre otros. Los ciclofanos han surgido

como una respuesta para el estudio de dichas interacciones puesto que

el apilamiento puede ser ajustado por medio de modificaciones

del tamaño del anillo del macrociclo, sustituciones en el interior o

exterior o estereoquímica del anillo macrocíclico.5,6

Los ciclofanos fueron investigados inicialmente por Cram y

colaboradores desde mediados del siglo pasado luego de ser

sintetizados en 1949 por Brown y Farthing, quienes buscaban estudiar

las interacciones entre sistemas-π del anillo del benceno y su potencial

uso como organizadores moleculares. Estas propiedades combinadas

con la inusual estructura en tres dimensiones de este tipo de

compuestos ha generado gran interés por mas de medio siglo debido a

la posibilidad de emplear algún día las interacciones por apilamiento

molecular para construir controladamente estructuras a nano-escala,

elevando su estatus debido a las múltiples y variadas aplicaciones en

química supramolecular, bioquímica y catálisis, entre otros.7-9

Las propiedades de los ciclofanos dependen principalmente de su

geometría, que puede ser modulada modificando la longitud de los

espaciadores, las propiedades electrónicas de los espaciadores o por

medio de sustituciones sobre el anillo aromático. La inclusión de


heteroátomos en los espaciadores genera cambios en sus propiedades

electrónicas y estructurales, debido a que disminuyen la simetría y

alteran la rigidez o flexibilidad conformacional e influyen sobre la

solubilidad del compuesto.10-13

HETERAFANOS:

Los “HETERAFANOS” son ciclofanos que están conformados por una o

más unidades aromáticas unidas por espaciadores alifáticos en los que

se encuentran uno o más heteroátomos. El sufijo “fano” se utiliza para

denominar la base de este tipo de compuestos y el prefijo “ciclo” se

utiliza cuando la unidad aromática es benceno. Los prefijos “hetero” y

“hetera” se refieren a la posición del heteroátomo en la unidad

aromática o en los espaciadores, respectivamente.1 La nomenclatura

general de este tipo de compuestos es: Hetera/hetero[n.m]Qfano, donde

n y m hacen referencia a la longitud de los espaciadores y Q a la

sustitución del anillo aromático (meta o para) en la formación del

macrociclo (Figura 1).

P á g i n a | 15

a) b)

Figura 1. Estructura de ciclofanos a) 1-oxa[2.2]metaciclofano1, b) [3.3]

paraciclofano14

Los heterafanos de mayor interés son los que presentan uno o más

átomos de nitrógeno en los espaciadores (azaciclofanos) debido a la

combinación de las propiedades ácido-base de los heterociclos

nitrogenados con las propiedades electrónicas de los anillos aromáticos,

lo que proporciona propiedades hidrofóbicas importantes en procesos

de solvatación-desolvatación y en interacciones electrónicas no

covalentes donor-aceptor haciendo este tipo de moléculas

sobresalientes en procesos de interacción anfitrión-huésped (Figura

2)15.

O

HN NH

O O

S


a) b) c)

Figura 2. Interacción anfitrión-huésped. (anfitrión) 2-aza[3.3]metaciclofano -

(huésped) a) acetona, b) complejo cloruro-agua (Cl-...H2O), c) ion yoduro.15

Adicional a sus interesantes características electrónicas que pueden ser

modificadas variando el número de anillos aromáticos, el tipo de átomos

y su distribución dentro del compuesto; el tamaño de la cavidad puede

ser modificado por la longitud de los espaciadores. La funcionalización

en los espaciadores o en los anillos aromáticos genera cambios en la

solubilidad y/o interacciones más específicas anfitrión-huésped. Estos

cambios conducen a moléculas de una gran diversidad estructural que

llevan a incrementar y extender los campos de aplicación de este tipo

de compuestos.

Entre las aplicaciones más destacadas de los azaciclofanos se

encuentran el transporte selectivo de iones a través de membranas, el

estudio de interacciones anfitrión-huésped, la captura selectiva de

iones, componentes de motores moleculares, quimiosensores, fases

estacionarias para HPLC y antibióticos, entre otros (Figura 3).16-19

P á g i n a | 17

X = CONH(CH2)3 - Silica

Figura 3. Ciclofano utilizado como fase estacionaria quiral en HPLC.19

AZACICLOFANOS FUNCIONALIZADOS

La incorporación de hidroxilos fenólicos es una de las

funcionalizaciones más utilizadas en los ciclofanos porque favorecen el

reconocimiento selectivo de diferentes huéspedes, la formación de

puentes de hidrógeno inter- e intra-moleculares con otros heteroátomos

disminuyendo la flexibilidad conformacional de la molécula y activan los

anillos para posteriores funcionalizaciones. Adicionalmente, estos

grupos inciden en la polaridad de la cavidad del macrociclo, interactúan

con cationes y moléculas, etc. Un ejemplo de compuestos que exhiben

este comportamiento son los calixarenos (Figura 4), cuyas propiedades

son ampliamente conocidas.1,20


a) b)

Figura 4. Estructura de ciclofanos fenólicos. a) Calix[4]areno, b) p-

trihalohomooxacalix[3]arenes.1,20

Las extensas y variadas aplicaciones de los ciclofanos ha despertado el

interés de los químicos por el desarrollo de metodologías de síntesis de

macrociclos con tamaños y características variadas. Dentro de las

metodologías de síntesis más utilizadas se encuentran aquellas que

involucran varios pasos para la formación de sub-unidades y posterior

macro-ciclización, el uso de plantillas con metales de transición, el

empleo de grupos protectores y el uso de soluciones diluidas.

Generalmente, la presencia de dos o más grupos reactivos en las sub-

unidades previamente sintetizadas favorece procesos de

polimerización, metodologías que involucran varios pasos de síntesis

disminuyen los rendimientos y el uso de plantillas y grupos protectores

aumentan los costos.21-24

OH

OH

OH HO

O

OO

OH HO

XX

X

OH

P á g i n a | 19

1,3-BENZOXAZINAS

En la búsqueda de nuevas moléculas de interés químico y biológico, en

el grupo de investigación "Hacia la síntesis y transformación de

metabolitos secundarios", recientemente se desarrolló un proceso de

síntesis sencillo y eficiente para obtener una novedosa familia de

azaciclofanos derivados de L-tirosina, los cuales se han denominado

benzoxazinafanos. Estos macrociclos están conformados por 2

unidades de 3,4-dihidro- 2H-1,3-benzoxazina unidas por dos puentes

etileno, y se sintetizan en un solo paso por reacción de un derivado de

la L-tirosina con exceso de formaldehido en medio básico (Esquema

1).33

Esquema 1. Síntesis de 1,3-benzoxazinafanos.

Puesto que los benzoxazinafanos presentan en su estructura dos

núcleos de tipo 1,3-benzoxazina, para la mejor comprensión de su

comportamiento químico se hace necesario mencionar algunos

aspectos característicos de compuestos de tipo 1,3-benzoxazina

lineales. La característica de mayor importancia en las 1,3-

HO

H2N R

O

NR

O

N RNaOH 2

4 CH20

R = H, CH2CH3.


benzoxazinas es la presencia de un metileno altamente electrofílico (N-

CH2-O). La electrofilia del metileno oxazínico ha sido empleada

ampliamente para la obtención de polímeros termo-resistentes

conocidos como polibenzoxazinas. Esta polimerización tradicionalmente

se realiza por medio de una sustitución electrofílica aromática entre el

metileno oxazínico de un núcleo benzoxazínico y un anillo fenolico

(Esquema 2).25-31

OH ON

Br N

OH OH

N

OH OH

Br

N N

OH OH OH

(n+1)

ON

(n)

Raney Ni

NaOH / MeOH

Esquema 2. Polimerización de 1,3-benzoxazinas.

Estudios recientes demostraron que 1,3-benzoxazinas derivadas de α-

o β- aminoácidos reaccionan con fenoles bajo condiciones

experimentales más suaves y con mejores rendimientos debido a la

P á g i n a | 21

estabilización del catión iminio intermediario por medio de interacciones

con los oxígenos del grupo carboxilo (Esquema 3).32

Esquema 3. Reacción de sustitución electrofílica aromática empleando

benzoxazinas derivadas de aminoácidos.

La otra característica importante de las 1,3-benzoxazinas es el carácter

básico del oxigeno oxazínico que permite su protonación en presencia

de ácidos fuertes; esta protonación aumenta la electrofilia del metileno

oxazínico y favorece reacciones de hidrólisis por medio del ataque

nucleofílico de una molécula de agua (Esquema 4), este

comportamiento fue observado también en los benzoxazinafanos

(Esquema 5). 35

-


Esquema 4. Reacciones de hidrólisis por medio del ataque nucleofílico de una

molécula de agua.37

[5] [9]

Esquema 5. Síntesis de 2,12-diaza[4.4]metaciclofanos fenólicos.

La hidrólisis ácida de los benzoxazinafanos es un procedimiento simple

que genera grandes cambios estructurales como lo muestran las

estructuras optimizadas de un benzoxazinafano y su respectivo

producto de hidrolisis.35 La estructura optimizadas del benzoxazinafano

muestra que el anillo oxazínico adopta una conformación de semi-silla

O

N

O

N

O

O

O

O

HCl 10%

HO

HN

O

O

H

NH

O

O

HOH

R

OH

R

NR'

O

R

OH

NHR'

CH2O

-CH2O

H3O+

(-H2O)

(-H2O) CH2O

+

R'NH2

CH2O + R'NH2

(-2H2O)

P á g i n a | 23

con los nitrógenos ubicados fuera del plano del anillo aromático hacia la

cavidad del ciclofano y los carbonos entre el oxigeno y el nitrógeno en el

anillo oxazínico están ubicados fuera del plano del anillo aromático

hacia afuera de la cavidad (Figura 5), mientras que en el azaciclofano

hidrolizado se observan los hidrógenos sobre el carbono quiral en

posiciones pseudo-ecuatoriales orientados hacia la cavidad del

macrociclo y los grupos carboxilo en posición pseudo-axial dando a la

molécula una conformación syn (Figura 6).35 Este hecho es importante

debido a las interacciones específicas que puedan llevarse a cabo con

un huésped y el proceso de solvatación-desolvatación del mismo.

Figura 5. Estructura optimizada del benzoxazinafano etílico (MOPAC 2009).35 (azul-

nitrógeno, rojo-oxígeno).


Figura 6. Estructura optimizada del azaciclofano hidrolizado totalmente (MOPAC

2009), A: Vista frontal, B: Vista lateral.35 (azul-nitrógeno, rojo-oxígeno).

Considerando las características estructurales y propiedades químicas

de los heterociclos presentes en los benzoxazinafanos y con el fin de

explorar el comportamiento químico de esta nueva familia de

compuestos macrocíclicos, este trabajo se orientó hacia la síntesis y

elucidación estructural de nuevos azaciclofanos fenólicos derivados de

L-tirosina.

P á g i n a | 25

METODOLOGÍA

Síntesis de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de

metilo:

A una suspensión de L-tirosina (5,000 g, 28 mmol) en metanol (20,0

mL) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (5,0 mL). La solución

resultante se sometió a reflujo durante dos horas. Al cabo de este

tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó

con una solución concentrada de amoniaco. El sólido precipitado

(sulfato de amonio) se retiró por filtración y se lavó con metanol (5 x 5,0

mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se

filtró y lavó con agua fría. Se obtuvo un sólido blanco [1] (3,420 g, 18

mmoles), p.f. 132oC, rendimiento 64%. Soluble en metanol y

parcialmente soluble en acetato de etilo, insoluble en agua y disolventes

orgánicos. IR-TF: 3355, 3300 cm-1 (estiramiento H-N-H); 1744 cm-1

(estiramiento C=O del éster). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,92 (1H,

d, 0J = 7,8 Hz); 3,22 (1H, s); 3,61 (3H, s); 3,79 (1H, t, 0J = 5,8 Hz); 6,74

(2H, d, 0J = 7,0 Hz); 7,00 (2H, d, 0J = 7,4 Hz).

Síntesis del 1,3-benzoxazinafano metílico [2]:

El éster metílico de L-tirosina (0,800 g, 4,0 mmol) se disolvió en metanol

(10,00 mL), posteriormente se le adicionó formaldehido al 37% (10,00

mL) y NaOH 5% (5,00 mL). La mezcla resultante se agitó por 48 horas a

temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el

producto obtenido se purificó mediante lavados con metanol. Se obtuvo


un sólido amarillo [2] (0,503 g, 1,1 mmol), p.f. 80°C, rendimiento 56%.

Soluble en cloroformo e insoluble en agua y metanol. IR-TF: 3400 cm-1

(estiramiento O-H, metanol); 1735 cm-1 (estiramiento C=O, éster). El

espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,00 (4H, m); 3,41 (6H, s);

3,64 (2H, t, 0J = 6,4 Hz); 3,68 (4H, m), 4,11 (4H, m); 4,91 (4H, m); 6,78

(6H, m). El espectro 13C-RMN (100 MHz) δ: 36,0; 47,8; 51,6; 66,4; 81,0;

116,7; 120,8; 127,5; 128,3; 130,2; 153,0; 172,6. ESI-MS modo positivo

m/z= 471,2059 [M+H+CH3OH]+, 443,2095 [M+3H-2CH3]+, 441,1949

[M+H-2CH3]+, 439,1799 [M+H]+, 429,1981 [M+H-2CH3-CH2]

+, 236,1218

[M+2H+CH3OH]++, 220,0967 [M+2H]++. UV-Vis: ʎmax 280nm, 330nm.

Hidrólisis ácida quimioselectiva de 1,3-benzoxazinafanos [3],

[6], [8]:

(Los benzoxazinafanos utilizados fueron sintetizados siguiendo la

metodología descrita por Quevedo y col.33). Una suspensión del

respectivo 1,3-benzoxazinafano (-metílico, -etílico e -isopropílico) (0,200

g) en disolución acuosa de HCl al 10% (4,0 mL) se agitó a temperatura

ambiente por 30 minutos. Tras este tiempo, la reacción fue detenida por

adición de una disolución concentrada de amoníaco (25%). El sólido

obtenido se filtró y se lavó varias veces con agua fría.

El compuesto [3] fue un sólido amarillo, p.f. 138°C (con

descomposición), rendimiento 29%. Soluble en metanol y parcialmente

soluble en cloroformo y agua. IR: 3390 cm-1 (H–N–H, O–H), 1736 cm-1

P á g i n a | 27

(C=O). 1H- RMN (400 MHz, CD3OD), δ: 2.91 (4H, m), 3.54 (2H, d, 0J =

7.1 Hz), 3.70 (4H, m), 3.87 (2H, m), 6.78 (6H, m). 13C-RMN (100 MHz),

δ: 37.7, 51.1, 55.4, 61.6, 115.0, 123.2, 127.3, 129.1, 129.8, 156.0,

174.0. ESI-MS (modo positivo) m/z = 223.90 [M+2H]++.

[6] fue un sólido amarillo, p.f. 155°C (con descomposición), rendimiento

71%. Soluble en metanol y parcialmente soluble en cloroformo y agua.

IR: 3313 cm-1 (H–N–H, O–H), 1732 cm-1 (C=O). 1H-RMN (400 MHz,

CD3OD), δ: 1.18 (6H, t, 0J = 7.0 Hz), 2.87 (4H, s), 3.50 (2H, d, 0J = 7.1

Hz), 3.62 (2H, t, 0J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, m), 4.08 (4H, m), 6.68 (2H, d, 0J

= 7.6 Hz), 6.90 (2H, d, 0J = 3.0 Hz), 6.96 (2H, dd, 0J = 7.2 Hz, 3.4 Hz).

13C-RMN (100 MHz, CD3OD), δ: 14.6, 39.1, 62.1, 62.9, 116.4, 124.6,

128.7, 130.6, 131.3, 157.2, 174.9. ESI-MS (modo positivo) m/z = 221.95

[M+2H]++.

[8] fue un sólido amarillo, p.f. 155°C (con descomposición), rendimiento

mayor al 95%. Soluble en metanol y parcialmente soluble en agua y

cloroformo. IR: 3314 cm-1 (H–N–H, O–H), 1728 cm-1 (C=O). 1H-RMN

(400 MHz, CD3OD), δ: 1.12 (12H, d, 0J = 6.2 Hz), 2.79 (4H, s), 3.38 (2H,

s), 3.55 (2H, d, 0J = 8.8 Hz), 3.78 (2H, d, 0J = 9.0 Hz), 3.89 (2H, m), 6.59

(2H, d, 0J = 8.3 Hz), 6.80 (2H, s), 6.92 (2H, m). 13C-RMN (100 MHz,

CD3OD), δ: 22.1, 39.3, 50.2, 64.8, 69.8, 116.5, 124.9, 128.7, 130.6,

131.3, 157.2, 173.2. ESI-MS (modo positivo) m/z = 236.00 [M+2H]++.

Hidrólisis básica quimioselectiva de 1,3-benzoxazinafanos [4],

[4b], [4c]:


Una disolución del respectivo 1,3-benzoxazinafano (0,200 g) en NaOH

al 10% (10,0 mL) se agitó a temperatura ambiente hasta disolución

completa y se evaporo el disolvente a presión reducida. Posteriormente,

se adicionó alcohol y se filtro el precipitado. El solido obtenido fue

secado al vacío.

El [4c] fue un sólido café, rendimiento mayor al 95%. Soluble en agua e

insoluble en isopropanol y cloroformo. IR-TF: 3458 cm-1 (estiramiento O-

H, metanol); 1596 cm-1 (estiramiento C=O, ácido). El espectro de 1H-

RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,75 (4H, d); 3,23 (2H, m); 3,82 (4H, m), 4,67

(4H, m); 6,69 (6H, m).

El [4] fue un sólido café, rendimiento mayor al 95%. Soluble en agua e

insoluble en metanol y cloroformo. IR-TF: 3426 cm-1 (estiramiento O-H,

metanol); 1616 cm-1 (estiramiento C=O, ácido).

Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano metílico [2] en

presencia de p-cresol:

Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano [2] (0,100 g, 0,228 mmol) y p-

cresol (0,100 g, 0,925 mmol) se calentó a 150°C en ausencia de

disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un sólido

amarillo claro [10] (0,046 g, 0.082 mmol), p.f. 174°C. Soluble en

cloroformo, parcialmente soluble en tolueno y metanol. IR: 3282 cm-1

(estiramientos H–N–H, O–H), 1736 cm-1 (estiramiento C=O, éster), 2950

y 2923 cm-1 (estiramiento alifáticos). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,24;

P á g i n a | 29

3,03; 3,41; 3,63; 4,15; 4,92; 6,86. El espectro generado no permite

asignar integrales ni multiplicidades a las señales obtenidas.

Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano isopropílico en presencia

de P-Terbutilfenol con calentamiento:

Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico (0,100 g, 0,200 mmol)

y p-terbutifenol (0,100 g, 0,666 mmol) se calentó a 150°C en ausencia

de disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un

sólido café oscuro [12] (0,060 g, 0.093 mmol), se observa

descomposición del compuesto entre 186-190°C. Soluble en cloroformo,

parcialmente soluble en tolueno y metanol. IR: 3375 cm-1 (estiramientos

H–N–H, O–H), 1731 cm-1 (estiramiento C=O, éster), 2961 y 2903 cm-1

(estiramiento alifáticos). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,97; 1,10; 1,22;

3,06; 3,49; 3,74; 3,99; 4,20; 4,86; 7,03. UV-Vis: ʎmax 280nm, 335nm. El

espectro generado no permite asignar integrales ni multiplicidades a las

señales obtenidas.


de p-terbutilfenol sin calentamiento:


y p-terbutifenol (0,100 g, 0,666 mmol), se disolvió en cloroformo y la

solución resultante se concentro a presión reducida. Se obtuvo un

sólido café [11] (0,200 g). Soluble en cloroformo, parcialmente soluble

en tolueno y metanol. IR: 3331 cm-1 (estiramientos H–N–H, O–H), 1729


cm-1 (estiramiento C=O, éster), 2962 y 2925 cm-1 (estiramiento

alifáticos). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,94; 1,10; 1,30; 3,05; 3,74;

4,06; 4,24; 4,87; 6,98. UV-Vis: ʎmax 280nm, 330nm. El espectro

generado no permite asignar integrales ni multiplicidades a las señales

obtenidas.


de o-nitrofenol con calentamiento:


y o-Nitrofenol (0,100 g, 0,730 mmol) se calentó a 150°C en ausencia de

disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un sólido

amarillo claro (0,105 g, 0,166 mmol), se descompone entre 170-176°C.

Soluble en cloroformo, parcialmente soluble en tolueno y metanol. IR:

3425 cm-1 (estiramientos H–N–H, O–H), 1722 cm-1 (estiramiento C=O,

éster), 2975 y 2925 cm-1 (estiramiento alifáticos). UV-Vis: ʎmax 288nm,

351nm.


de p-aminofenol:


y p-aminofenol (0,100 g, 0,917 mmol) se calentó a 150°C en ausencia

de disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un

sólido amarillo claro (0,090 g, 0,149mmol), se descompone entre 124-

P á g i n a | 31

128°C. Soluble en cloroformo, parcialmente soluble en tolueno y

metanol. IR-TF: 3344 cm-1 (estiramientos H–N–H, O–H), 1722 cm-1

(estiramiento C=O, éster), 2978 y 2925 cm-1 (estiramiento alifáticos).

UV-Vis: ʎmax 283nm, 307nm.


ANÁLISIS DE RESULTADOS

Síntesis de un nuevo benzoxazinafano

La química supramolecular definida como la química de interacciones

específicas de naturaleza no covalente, ha mostrado una gran limitación

en su campo de acción debido a la forma en que las entidades químicas

se reconocen e interactúan selectivamente por medio de fuerzas

intermoleculares; estas interacciones regularmente están dadas entre

una molécula anfitrión que puede poseer o no una cavidad y una

especie de menor tamaño que se conoce como huésped. El huésped

puede ser una molécula pequeña, un catión o un anión. En los últimos

años, el diseño y síntesis de nuevos receptores moleculares útiles para

el reconocimiento selectivo de moléculas de importancia biológica y/o

química ha llamado la atención de los químicos orgánicos. Dentro de

estas moléculas se destacan los macrociclos tales como calixarenos,

éteres corona y ciclofanos, debido a la pre-organización que presentan

y a su capacidad de alojar selectivamente huéspedes en su cavidad.

En el curso de las investigaciones orientadas hacia la obtención de

nuevas moléculas de interés químico y/o biológico, en el grupo de

investigación “hacia la síntesis y transformación de metabolitos

secundarios” recientemente se sintetizó una nueva familia de

macrociclos nitrogenados con un nuevo esqueleto pentacíclico que

contiene dos unidades 3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina unidas por

medio de dos puentes etileno por medio de la reacción entre derivados

P á g i n a | 33

de L-tirosina y formaldehido; siendo este un método sencillo, económico

y altamente eficiente para sintetizar una nueva familia de ciclofanos de

gran complejidad estructural y potencial interés en química

supramolecular (Esquema 1)33.

Con el fin de extender la aplicación de la metodología para la síntesis

de benzoxazinafanos desarrollada en nuestro grupo de investigación, se

realizó la reacción del éster metílico de L-tirosina con formaldehido bajo

las mismas condiciones experimentales desarrolladas por Quevedo y

col.33 (Esquema 6). Esta reacción produjo el respectivo benzoxazinofano

[2] aunque con un bajo rendimiento debido a la hidrólisis del éster y

posterior precipitación de L-tirosina; también se observó que la L-

tirosina formada puede reaccionar con formaldehído produciendo una

mezcla compleja de oligómeros lineales que no fue posible

caracterizar.7 Para mejorar este rendimiento se realizaron diferentes

ensayos en donde la cantidad de base utilizada resulto determinante

para la formación del benzoxazinafano, debido a esto se utilizó base en

proporciones catalíticas mejorando en gran medida el rendimiento de la

reacción.

Esquema 6. Síntesis del benzoxazinofano metílico [2]

NaOH 10%. 2

4 CH20

HO

H2N

O

OH

O

N

O

N

O

O

O

O

HO

H2N

O

O

[2] 56% [1]


La estructura de este compuesto se estableció por medio del análisis

de los espectros RMN y espectrometría de masas. El espectro de 1H-

RMN muestra en la región aromática señales alifáticas provenientes de

[1] y las señales esperadas en 4,2 ppm y 5,0 ppm para las unidades (N-

CH2-ph) y (N-CH2-O), respectivamente. En el espectro 13C-RMN se

observan las señales esperadas en 51,6 ppm y 81,0 ppm para los

grupos (N-CH2-ph) y el (N-CH2-O-) de los núcleos oxazínicos,

respectivamente. Adicionalmente en los espectros de RMN (1H y 13C)

se observan señales correspondientes a metanol confirmando la

tendencia de estos ciclofanos a atrapar moléculas de alcohol dentro de

su cavidad.

Es importante destacar que el espectro de masas registrado por la

técnica ESI en modo positivo muestra un ion a m/z = 471,2059 que

corresponde al ion [M+H+MeOH]+, pico que está de acuerdo a lo

observado en los espectros de RMN. Adicionalmente, este espectro

muestra que a pesar que la técnica ESI emplea un sistema de

ionización suave, ocurre fragmentación de las moléculas sobre los

metilenos oxazínicos y/o sobre los metoxilos generando los siguientes

iones: m/z= 441,1949 [M+H+MeOH-30]+, m/z= 429,1981 [M+H+MeOH-

42]+ (Figura 7), iones que dan indicios de la labilidad de estos grupos

presentes en los benzoxazinofanos pero no es claro si se generan en el

proceso de ionización o durante el tratamiento de la muestra.

P á g i n a | 35

Figura 7. Rupturas presentes en el compuesto [2] por análisis de espectrometría de

masas ESI.

Hidrólisis ácida quimioselectiva de 1,3-benzoxazinafanos

Considerando lo observado en el espectro de masas de [2] y

conociendo que el benzoxazinofano derivado del éster etílico de tirosina

se hidroliza completamente por tratamiento prolongado con un ácido

inorgánico para formar un azaciclofano tricíclico de tipo amino ácido

macrocíclico [9] se quiso explorar la posibilidad de una reacción de

hidrólisis quimioselectiva que permitiera obtener un nuevo grupo de

azaciclofanos de tipo amino éster macrocíclico. Con el fin de observar la

viabilidad de una reacción de hidrolisis quimioselectiva de los metilenos

oxazínicos se realizó primero la optimización de un benzoxazinafano

con el programa GAMESS, la estructura optimizada muestra que el

“HOMO” está localizado en los átomos de oxígeno de los núcleos

oxazínicos, lo que sugiere que la protonación inicial necesaria para la

hidrólisis esta favorecida en este sitio (Figura 9) y permite inferir que

bajo las condiciones experimentales adecuadas, los grupos éster no

experimentarán modificación alguna. Teniendo en cuenta los resultados

O

NH3COOC

O

N COOCH3

CH3OH

- CH2

O

NOOC

O

N COO

CH3OH

O

NOOC

OH

NH

COO

CH3OH

- 2 CH3

471,2059 441,1949

429,1981


arrojados por los cálculos computacionales se trató el benzoxazinofano

[2] con HCl 10% durante tiempos cortos a fin de observar el

comportamiento de los grupos metiloxicarbonil y de los metilenos

oxazínicos. Como resultado de estos tratamientos se aisló un nuevo

azaciclofano fenólico tricíclico [3] producto de la hidrólisis selectiva de

los metilenos oxazínicos con un 29% de rendimiento (Esquema 7). Se

observó el mismo comportamiento para los benzoxazinafanos etílico e

isopropílico obteniéndose el [6] con un 71% y el [8] con un rendimiento

mayor al 95%.

[2] [3] [9]35

Esquema 7. Hidrólisis selectiva del azaciclofano metílico en medio ácido.

O

N

O

N

O

O

O

O

OH

NH

HO

HN

O

O

O

O

OH

NH

HO

HN

O

O

H

O

O

H

HCl 10 %

30 min.

29 %

P á g i n a | 37

Figura 8. Orbital HOMO del benzoxazinafano etílico, generado por una optimización

computacional con el programa GAMESS.37

En el espectro de 1H-RMN de los azaciclofanos obtenidos se observan

las señales correspondientes a los grupos alquilo del éster que se

presentan a desplazamientos químicos inferiores a 3,4 ppm y no se

observa la señal correspondiente a los metilenos oxazínicos que

aparece alrededor de 5,0 ppm, la zona aromática no presenta

modificaciones con respecto al benzoxazinofano precursor. De igual

forma, en el espectro 13C-RMN se observa la señal a 51,0 ppm

correspondiente al metoxilo, demostrando la existencia de este grupo

en la estructura y no se observa la señal alrededor de 80 ppm

correspondiente al metileno oxazínico corroborando la ruptura de este

enlace y confirmando una hidrólisis selectiva del 1,3-benzoxazinafano.

Estos nuevos azaciclofanos fenólicos presentan polaridad mayor a la

del benzoxazinafano de partida pero menor a la del azaciclofano

tricíclico obtenido en la forma de carboxilo previamente sintetizado [9].

Los azaciclofanos hidrolizados selectivamente son insolubles en agua y


en cloroformo y solubles en disolventes orgánicos próticos y al igual que

el benzoxazinofano precursor tiene la capacidad de interaccionar con

moléculas de alcohol dentro de su cavidad como se observan en los

diferentes resultados obtenidos en espectroscopia infrarroja, resonancia

magnética nuclear y espectrometría de masas.

Hidrólisis básica de benzoxazinafanos

En la síntesis de 1,3-benzoxazinas se suelen hacer varios lavados con

solución básica de NaOH, con el fin de eliminar los subproductos

oligoméricos formados y aislar el monómero deseado. Con estos

lavados se consigue extraer de la fase orgánica los oligómeros en forma

de fenolatos. Teniendo en cuenta lo anterior y con el fin de mejorar la

solubilidad de este tipo de benzoxazinafanos, sin destruir los núcleos

1,3-benzoxazínicos, se propuso realizar la hidrólisis básica del grupo

éster como se muestra en el Esquema 8.

P á g i n a | 39

R = -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2

Esquema 8. Hidrólisis básica de 1,3-benzoxazinafanos.

En el espectro IR-TF del producto obtenido se observan

desplazamientos de las bandas del carbonilo hasta 1630cm-1 para los

benzoxazinafanos hidrolizados en medio básico con respecto a las

bandas del compuesto precursor que se encuentran alrededor de

1730cm-1. Por otro lado, en el espectro de 1H-RMN del producto de la

hidrólisis básica se observa disminución en la integral de la señal

correspondiente al grupo alquilo del éster que aparece a

desplazamientos químicos inferiores a 3,4 ppm, pero sin desaparecer

completamente, este comportamiento permite proponer que ocurrió una

reacción de hidrólisis selectiva parcial de los grupos éster; la señal

NaOH

O

N

O

N

NaO

O

ONa

O

O

N

O

N

RO

O

OR

O

[4]

O

N

O

N

OR

O

NaO

O

NaOH


correspondiente a los metilenos benzoxazínicos que aparece alrededor

de 5,0 ppm y las señales en la zona aromática presentan una mayor

complejidad con respecto al espectro del benzoxazinofano precursor.

De igual forma, en el espectro 13C-RMN se observa la señal

correspondiente al carbono carbonílico a 163 ppm confirmando la

hidrólisis de grupos éster en la molécula; sin embargo, también se

observa una señal a 171 ppm, confirmando la hidrólisis básica de solo

un grupo éster.

Estudio del comportamiento de 1,3-benzoxazinafanos en presencia

de fenoles

Cuando los 1,3-benzoxazinafanos son irradiados con luz ultravioleta,

experimentan el fenómeno de fluorescencia, postulándolos como

candidatos a quimiosensores y tecnologías emergentes en este campo.

Los resultados publicados demuestran que la presencia de metilenos

oxazínicos es necesaria para que se observe la fluorescencia (Esquema

9). Esta propiedad hace a los benzoxazinafanos interesantes por su

potencial uso como quimiosensores fluorescentes; una de las

principales características de este tipo de sensor es la capacidad de

unirse selectiva y reversiblemente a un analito con un cambio

simultáneo en la propiedad fluorescente.

En este trabajo se observó que cuando los 1,3-benzoxazinafanos están

en contacto con fenoles la fluorescencia desaparece, comportamiento

similar al observado cuando se realiza su hidrólisis ácida total.35,36

P á g i n a | 41

Esquema 9. Comportamiento de [7] al ser irradiado con una lámpara UV a 366 nm:

(a) en disolución y (b) en disolución con un equivalente de p-terbutilfenol.

En la búsqueda de una posible explicación a dicho comportamiento se

realizaron estudios computacionales de los niveles “HOMO”, “LUMO” y

“LUMO+1” (Figura 14, 15, 16, 17, 18 y 19, anexos) al 1,3-

benzoxazinafano, p-terbutilfenol y la interacción entre estos dos

compuestos empleando el programa GAMESS.

Estudio computacional de las interacciones de benzoxazinafanos

con fenoles.

La geometría molecular de [7] y el complejo formado [11] (1,3-

benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol) se optimizaron en

estado gaseoso a nivel de teoría B3LYP/6-31G con el programa

GAMESS.

O

N

O

O

N

O

O

O

O

N

O

O

N

O

O

O

Fluorescencia CH3Cl

hν

Fluorescencia CH3Cl

hv

a)

b)

OH


Figura 9. Estructura optimizada de [7] a nivel de teoría B3LYP/6-31G.

Figura 10. Estructura optimizada del complejo [11] más estable, a nivel de teoría

B3LYP/6-31G.

Los resultados obtenidos muestran la formación de complejos entre el

1,3-benzoxazinafano isopropílico y el p-terbutilfenol, estabilizado por

puentes de hidrógeno, con el hidroxilo fenólico como donor de protón y

el oxígeno del sistema 1,3-benzoxazínico como aceptor de protón.

P á g i n a | 43

-5,312

-0,193

-5,238

-0,343

-7,5

-6,5

-5,5

-4,5

-3,5

-2,5

-1,5

-0,5

0,5E

/ e

V

HOMO

LUMO

HOMO

LUMO

(a) (b)

Figura 11. Orbitales moleculares frontera calculados para [7] a nivel de teoría

B3LYP/6-31G (a) antes y (b) después de la formación del complejo con p-

terbutilfenol.

Los resultados obtenidos de los orbitales frontera para del 1,3-

benzoxazinafano isopropílico muestran que la mayor densidad de carga

en el orbital “HOMO” se encuentran en los átomos de “nitrógeno” y

“oxígeno” del núcleo oxazínico.

El orbital “HOMO” del complejo [11] muestra que la mayor densidad de

carga se encuentra en el anillo aromático del fenol, disminuyendo en

gran medida la densidad de carga del núcleo oxazínico encontrada en


[7], causando un efecto de “ruptura” de la conjugación de la molécula

generando la perdida de fluorescencia, confirmando así la importancia

de la presencia de núcleo oxazínico para la generación de la

fluorescencia del heterociclo.

Con el fin de obtener mayor información sobre el comportamiento

químico y foto-físico de moléculas de tipo benzoxazinafano cuando

están en presencia de fenoles se registraron los espectros ultravioleta-

visible de los 1,3-benzoxazinafanos, fenoles y de sus respectivas

mezclas a temperatura ambiente (espectros 31, 32, anexos) en

disolución de diclorometano 5,0x10-3M. En el espectro UV-Vis de 1,3-

benzoxazinafanos se observa un máximo de absorbancia a 280 nm y

otra señal con menor absorbancia a 330nm. Los fenoles estudiados p-

terbutilfenol, o-nitrofenol y p-aminofenol presentan un máximo de

absorbancia en 275nm, 282nm y 304nm respectivamente. Los

espectros de la mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico con los

fenoles mencionados a temperatura ambiente presentan aumento de la

absorbancia entre 270nm y 286nm debido a la superposición de

señales de absorbancia que generan el aumento proporcional en la

señal final. De este modo se puede concluir que la absorbancia de este

tipo de compuestos no se ve afectada por la presencia de fenoles, a

diferencia de lo que sucede con la fluorescencia, la cual se ve

fuertemente afectada.

P á g i n a | 45

a) b) c)

Figura 12. Fluorescencia. a) 1,3-Benzoxazinafano isopropílico, b) mezcla 1,3-

benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol, c) Benzoxazinafano hidrolizado

totalmente en medio ácido.

El análisis del espectro IR-TF de la mezcla de 1,3-benzoxazinafanos

con fenoles a temperatura ambiente (espectro 13, anexos) muestra una

banda alrededor de 3400cm-1 debida al grupo (OH), esta banda

presenta una forma ancha posiblemente debida a la interacción

(H···O···H) entre el oxígeno del núcleo oxazínico y el hidroxilo fenolico.

La banda correspondiente al carbonilo (C=O) alrededor de 1725 cm-1

no presenta un corrimiento significativo con respecto al espectro del

benzoxazinafano inicial y se observa mayor complejidad de señales

entre 1400-1000 cm-1 con respecto al espectro del compuesto inicial.

El análisis del espectro de 1H-RMN para la mezcla entre 1,3-

benzoxazinafano metílico y el p-terbutilfenol muestra dos dobletes en

6,79ppm y 7,26ppm correspondientes al fenol que esta interactuando

con el macrociclo, un singlete a 1,31ppm correspondiente a los metilos

del fenol. Exceptuando las señales anteriormente mencionadas no se

observa una diferencia considerable con el espectro del 1,3-

benzoxazinafano inicial.


El análisis del espectro IR-TF para el producto de reacción de 1,3-

benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol al aumentar la

temperatura hasta 150°C (Espectro 12, anexos) no muestra un aumento

ni un ensanchamiento considerable en la banda correspondiente al

estiramiento (O-H) alrededor de 3400cm-1, como se observaba en el

espectro de la mezcla sin calentar, (Espectro 4, anexos), lo que permite

proponer la ruptura del puente de hidrógeno de los grupos (OH)

fenólicos con el oxígeno de la benzoxazina y posterior reacción de

sustitución electrofílica aromática que genera un nuevo producto de

reacción.

Los resultados del análisis del espectro 1H-RMN del producto de

reacción de 1,3-benzoxazinafano metílico con p-cresol muestran que la

señal del metileno oxazínico que aparece alrededor de 4,9 ppm

(Espectro 27 anexos) presenta una disminución en la integral de la

señal comparada con el espectro del macrociclo inicial (Espectro 17,

anexos), pero sin la desaparición completa de la misma, lo que permite

proponer que la reacción se lleva a cabo en solo uno de los dos núcleos

oxazínicos. El hecho de que se lleve a cabo la reacción en un solo

núcleo oxazínico origina una gran complejidad al momento de analizar

los espectros, debido a que se genera una mezcla de señales en la

zona del espectro comprendida entre 2,0 y 4,5 ppm.

De la misma forma en el espectro 1H-RMN del producto de la reacción

entre el 1,3-benzoxazinafano isopropílico y p-terbutilfenol al aumentar la

temperatura hasta 150°C (Espectro 28, anexos) se observa disminución

en la integral de la señal a 4,9 ppm. Adicionalmente, se observa la

P á g i n a | 47

aparición de una señal alrededor de 3,5 ppm correspondiente a la

formación de un metileno (N-CH2-Ar). Comparado con la metodología

sin calentamiento, se observa la desaparición de los dos dobletes en la

zona aromática correspondientes al p-terbutilfenol sin reaccionar y el

aumento de la complejidad de las señales en la región aromática lo que

permite proponer que ocurre una reacción de sustitución electrofílica

aromática entre el 1,3-benzoxazinafano y p-terbutilfenol cuando se

aumenta la temperatura hasta 150°C.

Con lo mencionado anteriormente se propone la formación de un

complejo supramolecular entre el 1,3-benzoxazinafano isopropílico y el

p-terbutilfenol a temperatura ambiente y al aumentar la temperatura

hasta 150°C la reacción se lleva a cabo formando un nuevo

azaciclofano fenolico.


Esquema 10. Reacción de 1,3-benzoxazinafano isopropílico [7] con p-terbutilfenol,

a) aumentando al temperatura a 150°C. b) temperatura ambiente.

O

N

O

N

O

O

O

O

O

N

OH

N

O

O

O

O

HO HO

O

N

O

N

O

O

O

O

HO

. . .

a b Temp. amb.

150°C.

. . . .

P á g i n a | 49

CONCLUSIONES:

Se sintetizo un nuevo 1,3-benzoxazinafano a partir del éster metílico de

L-tirosina, siguiendo la metodología previamente descrita por nuestro

grupo de investigación.

Se desarrollo un procedimiento de síntesis de nuevos macrociclos de

tipo -amino ácido macrocíclico [3], [6] y [8] a partir de derivados de L-

tirosina por medio de hidrolisis ácida selectiva de 1,3-benzoxazinafanos.

Los 1,3-benzoxazinafanos [2], [5] y [7] que presentaban fluorescencia

al ser irradiados con luz ultravioleta, perdieron esta fluorescencia luego

de ser hidrolizados en medio ácido, lo que permite concluir que la

presencia de núcleos oxazínicos es necesaria para que se de el

fenómeno de fluorescencia. Adicionalmente fueron hidrolizados

selectivamente en medio básico los benzoxazinafanos [2], [5] y [7]

conservando los centros benzoxazinicos intactos y mejorando la

solubilidad en disolventes próticos de este tipo de compuestos.

Se llevo a cabo el estudio de la reacción de los 1,3-benzoxazinafanos

con diferentes fenoles y los efectos que generan estas interacciones en

sus propiedades electrónicas. Se observó que la mayor densidad de

carga del 1,3-benzoxazinafano isopropílico en el orbital “HOMO” se

encuentra en el núcleo oxazínico, dando una posible explicación a la

deslocalización electrónica y la correspondiente fluorescencia de estos

macrociclos. Adicionalmente, al formar complejos benzoxazinafano-

fenol [11], la fluorescencia desaparece y la densidad de carga del

orbital “HOMO” se encuentra en el anillo aromático, comprobando así la


importancia del núcleo oxazínico para deslocalización de los electrones

y la correspondiente fluorescencia.

En este trabajo se presentan las síntesis de una nueva familia de

heterociclofanos fluorescentes derivados de L-tirosina y su

comportamiento frente a diferentes medios de reacción, generando

cambios sus propiedades, las cuales pueden ser aprovechadas para

futuras aplicaciones; como la solubilidad y posibles interacciones

anfitrión-huésped; la fluorescencia y potencial uso como

quimiosensores fluorescentes, etc.

P á g i n a | 51

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Anexos A: IR

Espectro 1. Espectro IR-TF de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo.

Espectro 2. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano metílico [2].

42

1.3

9

46

1.1

24

75

.74

51

2.0

8

57

4.0

0

63

6.6

3

73

2.9

4

79

4.4

48

39

.38

87

3.0

19

08

.09

95

8.4

9

10

20

.43

11

03

.35

11

45

.85

11

76

.31

11

96

.70

12

21

.94

12

58

.70

13

02

.97

13

80

.88

14

44

.21

14

81

.16

15

16

.09

15

97

.43

17

44

.76

18

94

.88

26

04

.90

26

85

.13

29

33

.28

29

53

.20

30

09

.72

30

45

.18

33

00

.64

33

55

.41

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

59

4.4

5

75

1.3

2

82

2.5

6

94

0.7

9

10

28

.55

11

68

.08

12

25

.95

13

55

.20

14

38

.27

15

01

.75

15

91

.90

16

15

.99

16

58

.22

17

35

.06

28

45

.34

29

50

.68

30

09

.61

34

12

.62

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

H2N

HO

O

O

O

N

O

N

O

O

O

O

P á g i n a | 55

Espectro 3. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano etílico.

Espectro 4. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano isopropílico.

55

1.6

75

94

.72

72

1.9

77

48

.57

82

1.2

2

93

8.3

9

10

30

.57

11

13

.34

11

74

.74

12

26

.93

13

74

.83

14

44

.62

15

01

.85

15

92

.47

16

15

.7016

29

.61

17

29

.84

28

98

.07

29

28

.60

29

79

.06

34

07

.79

MS 18

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

41

8.4

84

57

.92

55

0.8

0

59

4.0

8

72

0.2

37

49

.01

81

4.4

4

93

6.5

6

10

25

.68

11

05

.32

11

75

.91

12

30

.8513

83

.97

14

52

.58

15

02

.431

61

5.9

216

54

.59

17

27

.16

29

32

.97

29

78

.69

34

28

.23

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

O

N

O

N

O

O

O

O

O

N

O

N

O

O

O

O


Espectro 5. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado

selectivamente en medio ácido [3].

Espectro 6. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano etílico hidrolizado


45

5.0

8

82

7.0

3

89

1.2

9

10

16

.74

11

19

.71

11

71

.63

12

54

.43

13

74

.18

14

41

.03

15

00

.83

16

14

.50

17

35

.99

28

48

.11

29

51

.86

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

42

1.4

94

56

.28

59

4.8

7

82

6.8

8

10

25

.65

11

15

.57

11

97

.43

12

55

.67

13

74

.43

14

45

.93

15

00

.72

16

15

.63

17

32

.48

28

45

.34

29

26

.89

29

73

.01

33

13

.57

37

27

.33

MS 05

-0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

HO

HN

OH

NH

O

O

O

O

HO

HN

OH

NH

O

O

O

O

P á g i n a | 57

Espectro 7. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado


Espectro 8. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano hidrolizado completamente en

medio ácido [9].

55

0.7

15

92

.516

44

.26

82

6.7

0

89

2.6

8

99

9.4

9

11

05

.59

12

06

.50

12

53

.96

13

74

.9314

53

.89

15

00

.99

16

14

.72

17

28

.52

29

34

.37

29

80

.72

33

03

.37

MS 12

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

83

1.0

9

11

21

.12

12

46

.67

13

50

.91

13

77

.26

14

46

.81

14

99

.77

15

14

.56

16

13

.92

16

89

.42

28

50

.12

29

23

.54

29

50

.35

33

89

.58

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

HO

HN

OH

NH

O

O

O

O

HO

HN

OH

NH

OH

O

HO

O


Espectro 9. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado

selectivamente en medio básico [4].

Espectro 10. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado

selectivamente en medio básico [4c].

60

4.8

6

76

9.1

6

84

8.0

7

10

25

.17

11

08

.89

12

51

.22

13

52

.96

13

85

.01

14

58

.21

14

99

.15

15

96

.25

34

58

.96

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

62

1.8

9

69

9.3

9

76

9.6

9

83

2.5

08

80

.16

11

26

.60

12

48

.88

14

38

.10

16

15

.88

17

76

.33

24

94

.33

26

03

.93

28

50

.89

29

24

.82

34

26

.75

38

51

.64

MS 13

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

O

N

O

N

ONa

O

NaO

O

O

N

O

N

ONa

O

NaO

O

P á g i n a | 59

Espectro 11. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano metílico

y p-cresol [10].

Espectro 12. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano

isopropílico con p-terbutilfenol (con calentamiento) [12].

45

8.2

15

11

.71

61

4.1

8

77

0.7

18

19

.53

10

07

.28

10

59

.84

11

20

.35

12

21

.35

12

61

.92

13

81

.88

14

41

.33

15

13

.371

61

4.9

5

17

36

.43

28

52

.90

29

23

.51

29

50

.35

30

19

.95

32

82

.63

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

59

6.9

4

82

0.3

6

87

6.7

8

10

21

.74

11

04

.14

12

04

.161

36

2.9

4

14

83

.79

15

05

.05

16

33

.81

17

31

.34

28

68

.48

29

60

.99

33

75

.01

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

HO

N

OH

N

O

O

O

O

HO

OH

HO

N

O

N

O

O

O

O

OH



isopropílico con p-terbutilfenol (sin calentando) [11].


isopropílico con o-nitrofenol (con calentamiento) [13].

44

3.5

5

55

0.7

06

00

.27

65

1.0

1

73

1.3

2

82

1.0

5

88

3.0

49

41

.42

99

6.6

61

10

3.9

9

11

45

.41

11

79

.58

12

01

.86

12

48

.181

37

3.9

9

14

64

.33

15

03

.10

16

14

.02

17

29

.28

18

78

.42

28

66

.82

29

61

.96

33

30

.94

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

42

3.8

74

58

.77

59

3.7

0

74

6.4

5

81

3.7

0

93

7.9

3

11

03

.72

11

71

.23

12

35

.27

13

32

.71

13

84

.331

46

5.3

21

50

0.9

415

39

.63

16

16

.20

17

22

.97

18

74

.92

20

31

.30

28

55

.68

29

24

.73

29

75

.41

34

25

.22

37

27

.18

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

HO

N

OH

N

O

O

O

O

HO

OH

NO2

O2N

P á g i n a | 61


isopropílico con p-aminofenol (con calentamiento) [14].

Espectro 16. Espectro 1H-RMN de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de

metilo.

46

8.1

65

15

.93

63

9.4

4

75

3.6

0

82

3.3

5

88

4.2

7

10

09

.74

11

02

.36

11

46

.17

12

41

.951

38

3.9

0

14

63

.57

15

13

.80

16

15

.74

17

22

.42

28

52

.90

29

24

.92

29

78

.19

33

43

.71

37

27

.14

- 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Wav enumbers (cm-1)

HO

N

OH

N

O

O

O

O

HO NH2

OHH2N

H2N

HO

O

O


Espectro 17. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico [2].

Espectro 18. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico [2].

O

N

O

N

O

O

O

O

O

N

O

N

O

O

O

O

P á g i n a | 63

Espectro 19. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado


Espectro 20. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado


HO

HN

OH

NH

O

O

O

O

HO

HN

OH

NH

O

O

O

O


Espectro 21. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano etílico hidrolizado


Espectro 22. Espectro 13C-RMN de 1 ,3-benzoxazinafano etílico hidrolizado


HO

HN

OH

NH

O

O

O

O

HO

HN

OH

NH

O

O

O

O

P á g i n a | 65

Espectro 23. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico.

Espectro 24. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico.

O

N

O

N

O

O

O

O

O

N

O

N

O

O

O

O


Espectro 25. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado


Espectro 26. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado


O

N

O

N

ONa

O

NaO

O

O

N

O

N

ONa

O

NaO

O

P á g i n a | 67

Espectro 27. Espectro 1H-RMN de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano

metílico con p-cresol [10].


isopropílico con p-terbutilfenol (con calentamiento) [12].

HO

N

O

N

O

O

O

O

OH

HO

N

O

N

O

O

O

O

OH



isopropílico con p-terbutilfenol (sin calentamiento) [11].

Espectro 30. Espectro UV-Vis de p-terbutilfenol, o-nitrofenol y p-aminofenol.

O

N

O

N

O

O

O

O

OH

-0,2

0,3

0,8

1,3

1,8

2,3

250 270 290 310 330 350 370 390 410 430 450

Espectro UV-Vis de fenoles

PTF ONF PAF

P á g i n a | 69

Espectro 31. Espectro UV-Vis de 1,3-benzoxazinafano isopropílico y la interacción

con p-terbutilfenol, o-nitrofenol y p-aminofenol (sin calentamiento).

Espectro 32. Espectro UV-Vis de 1,3-benzoxazinafano isopropílico y la interacción

con p-aminofenol (sin calentamiento).

-0,2

0,3

0,8

1,3

1,8

2,3

250 300 350 400 450

Espectro UV-Vis de la interacción de 1,3-benzoxazinafanos con fenoles

Cip CIpPTF CIpONF CIpPAF

-0,2

0,2

0,6

1

1,4

250 270 290 310 330 350 370 390

Espectro UV-Vis de la interacción de 1,3-benzoxazinafano con p-aminofenol

CIp PAF CIpPAF


a) b)

Imagen 1. [5]

Imagen 2. [12]

Imagen 3. [9]

P á g i n a | 71

HOMO

Figura 14. Orbital molecular “HOMO” calculado para [7] a nivel de teoría B3LYP/6-

31G.

LUMO

Figura 15. Orbital molecular “LUMO” calculado para [7] a nivel de teoría B3LYP/6-

31G.

LUMO + 1

Figura 16. Orbital molecular “LUMO + 1” calculado para [7] a nivel de teoría

B3LYP/6-31G.


HOMO

Figura 17. Orbital molecular “HOMO” calculado para [11] a nivel de teoría B3LYP/6-

31G.

LUMO

Figura 18. Orbital molecular “LUMO” calculado para [11] a nivel de teoría B3LYP/6-

31G.

P á g i n a | 73

LUMO + 1

Figura 19. Orbital molecular “LUMO + 1” calculado para [11] a nivel de teoría

B3LYP/6-31G.

SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L … · molecular para construir controladamente...

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