Sobre el tamaño final de las epidemias conestacionalidad

B.  Math.  Biol.  71 (2009) 1954– 1966https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01299608

Nicolas Bacaer

Instituto de Investigación para el Desarrollo 32 avenue Henri Varagnat, 93413 Bondy, Francia

nicolas.bacaer@ird.fr

M.  Gabriela M.  Gomes

Instituto de Ciencias Gulbenkian, Oeiras, Portugal Centro de Matemáticas y Aplicaciones Fundamentales, Universidad de Lisboa, Portugal

resumen

Primero estudiamos un sistema SIR de ecuaciones diferenciales con coeficientes periódicos que describe unaepidemia en un entorno estacional. A diferencia de un entorno constante, el tamaño final de la epidemiapuede no ser una función creciente de la reproducibilidad netaR0o la fracción inicial de personas infectadas.Además, pueden ocurrir grandes epidemias incluso si R0< 1. Pero como en un entorno constante, el tamañofinal de la epidemia tiende a 0 cuandoR0< 1 y cuando la fracción inicial de personas infectadas tiende a 0.Cuando R0> 1, el tamaño final de la epidemia es mayor que la fracción 1 − 1/R0de la población inicial noinmune. En resumen, la reproducibilidad netaR0conserva la propiedad de umbral clásica, pero muchas otraspropiedades ya no son ciertas en un entorno estacional. Estos resultados teóricos deben tenerse en cuenta alanalizar los datos de enfermedades emergentes transmitidas por vectores (virus del Nilo Occidental, dengue,chikungunya) o transmitidas por el aire (SARS, influenza pandémica), todas las cuales están influenciadaspor estacionalidad

1. Introducción

Considere el siguiente sistema SIR, que describe una epidemia:

Tasa de contacto β(t) y la tasa de curación γ(t) son continuos, positivos y τ-Periodicals. La funcionS(t) es lafracción de la población que es susceptible, es decir, aún no está infectada, I(t) la fracción que está infectadaR(t) la fracción que se ha curado de la infección y es inmune, entonces S(t) + I(t) + R(t) = 1. Considerela condición inicial

con i > 0, r ≥ 0 y i + r < 1. Tenga en cuenta que los casos triviales i = 0 y i + r = 1 están excluidos y queel caso especial donde r = 0corresponde a una enfermedad emergente para la cual la población no tieneinmunidad. siR∗ el límite de R(t) cuando t → +∞. EntoncesR∗ − r es el tamaño final de la epidemia R∗

depende de las funciones β(t) y γ(t) y parámetros t0, i y r. Para enfatizar esta dependencia, podemosescribir R∗ = R∗(β(⋅), γ(⋅), t0, i, r). El sistema (1) con β(t) periódica y γ constante puede usarse paraenfermedades virales transmitidas por el aire que se propagan en una escala de tiempo rápida en relación conlos procesos demográficos y el período de inmunidad, como la gripe y el SARS.

dS

dt= −β(t)S I ,

dI

dt= β(t)S I − γ(t) I ,

dR

dt= γ(t) I . (1)

S(t0) = 1 − i − r, I(t0) = i, R(t0) = r, (2)

Cuando β(t) y γ(t)son constantes, (1) es el "sistema simplificado de Kermack y McKendrick" (1927)(Thieme, 2003). En este caso, hay una fórmula implícita paraR∗ :

donde R0= β/γes "reproducibilidad neta". Se sigue que R∗ es una función creciente de R0, independientede t0y una función creciente de i. Todas estas propiedades son algo intuitivas. siR0< 1 entonces R∗ → r

cuando i → 0. siR0> 1 entonces

R∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0) ,

como lo verificamos fácilmente estudiando el lado izquierdo de (3) en función de R∗; ver también (Thieme,2003, Teorema 18.6). R∗ converge cuando i → 0 hacia un límite positivo si R0> 1. En el caso de unaenfermedad emergente donder = 0, este límite puede identificarse con el resultado de una prueba deseroprevalencia después del final de la epidemia. Entonces (3) da una estimación deR0, que a su vezproporciona una estimación de la cobertura de la vacuna necesaria para prevenir una epidemia de la mismaenfermedad en otras regiones con características similares. (Bacaër y Guernaoui, 2006; Bacaër, 2007; Bacaery Ouifki, 2007; Wang y Zhao, 2008; Bacaër, 2009) han estudiado el problema de definir la reproducibilidadneta para los sistemas periódicos. En resumen, tenemos para el sistema (1)

R0=β(1 − r)

γ , β =

1

τ∫

τ

0

β(t) dt , γ =1

τ∫

τ

0

γ(t) dt .

De hecho, linealizando (1) cerca del equilibrio sin enfermedad (S = 1 − r, I = 0,R = r), vemos que dI/dt ≃ β(t)(1 − r)I − γ(t) I. R0= 1obviamente es el umbral para esta simple ecuación lineal periódica.Pero también podemos mostrar que R0 es el radio espectral del operador integral de próxima generaciónsobre el espacio de funciones continuas periódicas

ϕ(t)⟼ ∫∞

0

K(t,x)ϕ(t − x) dx,

donde K(t,x) = β(t)(1 − r) exp(− ∫t

t−xγ(s) ds) es la tasa de producción de casos secundarios en el

momento t por una persona infectada en ese momento t − x (Bacaër y Guernaoui, 2006, §5). Esta vista estácerca de la definición "habitual" de R0en un entorno constante como el número promedio de casossecundarios producidos por un caso inicial. Pero la estacionalidad introduce un nivel de complejidad similaral de los modelos epidémicos estructurados por edad, para los cualesR0es el radio espectral de un operadorintegral (Diekmann y Heesterbeek, 2000). Podemos ver tan fácilmente comoR0 es el único número realpositivo como el sistema lineal periódico dI/dt = β(t) (1 − r) I/R0−γ(t) Itiene un multiplicador deFloquet dominante igual a 1; ver (Bacaër, 2007, §3.4) y (Wang y Zhao, 2008).R0también aparece en elanálisis de los procesos periódicos de nacimiento y muerte (Bacaër, 2007, §5.2). Tenga en cuenta quellamamos R0 reproducibilidad neta, mientras que algunos autores lo llamarían reproducibilidad efectiva ymantendrían R0 para el informe β/γ. En todo caso,R0 no depende de ini de t0.

En la sección 2, comenzamos estudiando qué propiedades del sistema simplificado de Kermack yMcKendrick siguen siendo ciertas en el caso periódico (1). Resulta que R∗ puede no ser una funcióncreciente de R0, que es una función τ-periódico de t0, y que puede no ser una función creciente de i. Laprimera y la tercera de estas observaciones son algo contradictorias. La primera observación implica quepuede ser imposible estimarR0de datos de seroprevalencia. Las simulaciones también muestran que puedenocurrir grandes epidemias incluso cuandoR0< 1. Esto ocurre si la enfermedad se introduce durante unperíodo favorable, si la fracción inicial de personas infectadas no es demasiado pequeña, si la estacionalidades suficientemente marcada y si el período promedio de infección 1/γ es corto comparado con la duración τde una temporada La epidemia de chikungunya de 2007 en Italia fue quizás tal caso (ECDC, 2009). Nodebemos concluir que R0> 1 simplemente observando un pico epidémico y debemos tener cuidado de cómoR0se define si la estacionalidad es importante. Las simulaciones también muestran que el tamaño final de laepidemia puede ser muy sensible a pequeños cambios enR0. Esto puede explicar por qué es tan difícil

(1 − R∗) exp[R0R∗ − r

1 − r] = 1 − i − r, (3)

predecir el futuro de una epidemia influenciada por la estacionalidad, como se notó durante la epidemia dechikungunya en 2005 y 2006 en Reunión, una isla en el océano indio.

Mostramos en la Sección 3 que, como en el sistema simplificado de Kermack y McKendrick, R0= 1es unumbral para el sistema no lineal periódico (1). Mostramos más precisamente eso

si R0< 1, entonces R∗ − r → 0 cuando i → 0.si R0> 1, entonces R∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0) por todo 0 < i < 1 − r.

Tenga en cuenta que en caso de que R0> 1, se tiene 1 − R∗ ≤ (1 − r)/R0. Entonces, la epidemia divide lapoblación inicial no inmune por un número mayor que R0. En cierto sentido, es como la teoría clásica de lavacunación para sistemas con coeficientes constantes (Anderson y May, 1991). Se han demostrado o puedendemostrarse teoremas de umbral similares para diversas generalizaciones del sistema simplificado deKermack y McKendrick (1927) (Thieme, 2003; Diekmann y Heesterbeek, 2000; Anderson y May, 1991; May Earn, 2006; Arino et al. ., 2007). Pero nuestro método de demostración será diferente porque no podemosencontrar una ecuación para el tamaño final similar a (3) cuando el sistema tiene coeficientes periódicos.También mostramos en la sección 3 que el teorema del umbral sigue siendo válido para un sistema periódicoSEIR y para un sistema periódico que describe una enfermedad transmitida por vectores,R0ser definido ycalculado cada vez como en (Bacaër, 2007, §3.4); ver también (Wang y Zhao, 2008).

2. Simulaciones numéricas.

Para que sea simple y debido al interés actual en la pandemia de influenza, usamos el sistema RISperiódico, aunque la discusión también se extenderá a una enfermedad transmitida por vectores, lachikungunya. Podemos comprobar que observaciones cualitativas similares siguen siendo válidas para elsistema del §3.3. Consideremos por lo tanto (1) con, por ejemplo,β(t) = β(1 + ε sin 2πt/τ)donde τ = 1representa la estacionalidad y no se puede cambiar. Suponemos en esta sección que r = 0, como con unaenfermedad emergente, y estamos estudiando cómo R∗ depende de otros parámetros: β, ε, γ, t0 y i.

La figura 1a muestra que el tamaño final de la epidemia R∗ puede no crecer con reproducibilidad netaR0= β/γ. Los valores de los parámetros son ε = 0,5, 1/γ = 1 semana = 1/52 año t0/τ = 0,5, i =10−3, ytomamos dos valores para β que corresponden a R0= 2 y R0= 2,5. Con el valor de R0 la más grande, laepidemia tiene lugar durante la temporada desfavorable 0,5 < t/τ < 1, cuando β(t)Está por debajo delpromedio. Cuando llega la temporada favorable (1 < t/τ < 1,5), la reserva de personas susceptibles ya se hainiciado en gran medida para que no se produzca una nueva epidemia. Por el valor deR0la más pequeña, lareserva susceptible no se ha iniciado lo suficiente, se está produciendo una segunda ola epidémica y eltamaño final de la epidemia es mayor. Esta última situación es precisamente lo que sucedió en 2005 y 2006en Reunión, una pequeña isla en el Océano Índico que es un territorio francés de ultramar. Un primer picopequeño ocurrió en mayo de 2005, justo antes del inicio del invierno del sur. La epidemia ha pasado elinvierno a un nivel bajo. Un segundo pico epidémico mucho mayor ocurrió a principios del verano de enerode 2006 e infectó aproximadamente250 000personas, o un tercio de la población de la isla. Finalmente, tengaen cuenta que si el tamaño final de la epidemia R∗ no es una función monotónica creciente de R0, entonceses imposible estimar R0 a partir de R∗y en particular de los datos de seroprevalencia. Sin embargo,mostraremos en la sección 3 queR∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0). Por lo tanto, sabemos al menos queR0≤ (1 − r)/(1 − R∗), que da un límite superior para R0.

Figura 1. El tamaño final de la epidemia puede no crecer: a) con reproducibilidad neta R0; b)con la fracción inicial i de personas infectadas.

Del mismo modo, la Figura 1b muestra que el tamaño final de la epidemia R∗ puede no crecer con lafracción inicial ide personas infectadas. Los valores de los parámetros son ε = 0,5, 1/γ = 1/52 año t0/τ = 0,5, R0= 2,5 (que arregla β), y tomamos cualquiera i =10−6 si i =10−3. De nuevo,i =10−6 reduceel número de personas susceptibles más lentamente durante la temporada desfavorable.

La Figura 2a muestra que son posibles grandes epidemias incluso si R0< 1. Los valores de los parámetrossonR0= 0,9, ε = 0,5, 1/γ = 1/52 año t0/τ = 0 y i =10−3. El hecho que R0(1 + ε) > 1 peroR0(1 − ε) < 1da una indicación de lo que está sucediendo; más generalmente, (1) muestra quedI/dt < 0cuando β(t)/γ(t) < 1. La epidemia ocurre durante la temporada favorable y simplemente se detiene cuandollega el período desfavorable. El hecho de que la fracción inicial de personas infectadas no es demasiadopequeña (i =10−3) también juega un papel importante. De hecho, el teorema del umbral con r = 0 muestraque R∗ → 0 cuando i → 0 y R0< 1. De estas observaciones deducimos que debemos tener cuidado antes deafirmar que R0> 1tan pronto como se observe un pico epidémico. En el verano de 2007, una pequeñaepidemia de chikungunya ocurrió cerca de Rávena en Italia. El verano es la mejor temporada para losmosquitos en esta región y la epidemia probablemente nunca podría haber pasado durante el invierno. Ennuestra opinión, las estimaciones de R0, todo muy por encima de 1, presentado durante la reunión sobre elmodelado de chikungunya en el Centro Europeo para el Control y la Prevención de Enfermedades (ECDC,2009). El principal problema es la definición deR0y supuestos del modelo. Un modelo que asume unambiente constante similar a las condiciones del verano no puede explicar por qué la epidemia se detiene enel otoño; Ciertamente no es adecuado cuando la epidemia dura dos años como en Reunión.

Figura 2. (a) Pueden ocurrir grandes epidemias incluso si R0< 1. (B)R∗ puede ser muy sensiblea pequeñas variaciones en R0.

La figura 2b muestra que el tamaño final de la epidemia R∗ puede ser muy sensible a pequeñas variacionesen R0. Los valores de los parámetros son ε = 0,5, 1/γ = 1/52 año t0/τ = 0,5, i =10−6, mientras que R0

toma uno de tres valores: 1,15 (línea continua), 1,2 (discontinuo) y 1,25(línea punteada) ObtenemosR∗ ≃ 54% cuando R0= 1,15, R∗ ≃ 23% cuando R0= 1,2 y R∗ ≃ 50% cuando R0= 1,25. En la práctica,no es posible distinguir valores deR0tan cerca Sin embargo, el tamaño final de la epidemia correspondientevaría en un factor de 2. En sistemas con coeficientes periódicos como (1), predecir el tamaño final de laepidemia parece muy difícil. Quizás sea una respuesta a las críticas dirigidas contra los epidemiólogos quesiguieron la epidemia de chikungunya en Reunión. Aunque una red de vigilancia ha seguido cuidadosamentela epidemia desde sus comienzos en abril de 2005, los epidemiólogos no han podido predecir el gran picoque ocurrió en enero y febrero de 2006. La población y los políticos Por lo tanto, hemos presionado alInstituto de vigilancia de la salud, que se encarga de controlar las enfermedades en Francia y en susterritorios de ultramar. Nuestras simulaciones sugieren que esta presión puede no haber sido justificada. Encierto modo, los pronósticos de epidemia más allá de unas pocas semanas en un entorno estacional sonquizás tan inciertos como los pronósticos del tiempo más allá de unos pocos días. Recordemos que el análisisde enfermedades endémicas (no epidémicas) en un entorno estacional, vinculado al caos, es una dificultadalgo diferente de la estudiada aquí.

Para la figura 2b, elegimos i =10−6. En la práctica, es difícil estimar la fracción inicialide personasinfectadas. El problema es que el sistema SIR supone contactos homogéneos. Si una epidemia comienza enuna ciudad a partir de un solo caso inicial, podemos pensar que la fracción ies igual al inverso de lapoblación de la ciudad. Pero si la ciudad es grande, entonces puede no ser razonable asumir los contactoshomogéneos y uno puede pensar en usar la población del distrito de la ciudad donde se presentó el caso

inicial. El problema es el mismo para las epidemias en una pequeña isla como La Reunión pero conaproximadamente800 000 habitantes concentrados a lo largo de la costa.

La Figura 3a estudia la dependencia del tamaño final. R∗ de la epidemia en el tiempo t0en que comienza laepidemia. Claro,R∗ siempre es una función τ-periódico de t0 ya que el sistema (1) es invariante por undesplazamiento de τa tiempo Los valores de los parámetros en la Figura 3a sonR0= 1 o R0= 1,5, ε = 0,5, 1/γ = 1 semana o 3 semanas y i =10−3. Dependencia det0 es importante si R0 está cerca de 1 y si elperíodo infeccioso 1/γ es corto en comparación con el período τ . En tal caso, la epidemia no puededesarrollarse durante la temporada desfavorable. La Figura 3b muestra paraR0= 1 "valor reproductivo" V (t0) ("Valor infeccioso" sería una expresión más apropiada) de un caso inicial introducido en el momento t0, calculado con la ecuación linealizada cerca del equilibrio sin enfermedad:

Consideramos aquí el caso general, no solo el caso particular con r = 0 y γ(t)constante. Recordemos que latasa de crecimiento asintótico de (4) es ρ = β(1 − r) − γ y que es el único número real como la ecuación

dJ

dt+ ρ J(t) = β(t) (1 − r) J(t) − γ(t) J(t)

tener una solución periódica distinta de cero J(t), como podemos ver al preguntar I(t) = J(t) exp(ρt)en(4). (Bacaër y Abdurahman, 2008, §2) han demostrado que el valor reproductivo en modelos de poblaciónlineales periódicos en el tiempo como (4) no depende de la "edad" (aquí, el tiempo transcurrido desde lainfección) y está dada por cualquier solución distinta de cero de la ecuación adjunta

−dV

dt0+ ρ V (t0) = β(t0) (1 − r)V (t0) − γ(t0)V (t0) .

Esto da

V (t0) = exp[∫t0

0(γ(t) − γ) dt − (1 − r)∫

t0

0(β(t) − β) dt]

dentro de una constante multiplicativa. Figura 3b en comparación con la Figura 3a dondeR0= 1 muestra queel valor reproductivo solo da una idea vaga de la dependencia del tamaño final de la epidemia R∗ encomparación con t0 : solo esperamos que el máximo de R∗ ser alcanzado cerca t0 = 0 y el mínimo cercano at0 = 0,5. Con R0= 1,5, la mirada de V (t0) es similar, con un máximo en t0 = 0 y un mínimo de t0 = 0,5(no se muestra) pero la Figura 3a muestra que esto es engañoso: los efectos no lineales se vuelvensignificativos. Con un período más largo de infección (1/γ = 3 semanas), la diferencia entre una epidemiaque comienza en una estación desfavorable y otra que comienza en una estación favorable es menospronunciada que cuando el período de infección es más corto (1/γ = 1 semana).

dI

dt= β(t) (1 − r) I(t) − γ(t) I(t) . (4)

Figura 3. (a) Cuando R0 está cerca de 1, el tamaño final de la epidemia R∗ depende fuertementede t0 si el período infeccioso 1/γ es corto en comparación con la duración de la temporada τ . (b)"valor reproductivo" normalizadoV (t0) da una idea vaga de la dependencia del tamaño final dela epidemia en t0 (Aquí R0= 1).

Aquí hay finalmente algunos comentarios sobre un método de estimación R0de los datos sin usar eltamaño final de la epidemia. Al comienzo de una epidemia, nosotrost ≃ t0, S ≃ 1, I ≃ 0 y R ≃ 0. EntoncesdI/dt ≃ (β(t0) − γ)I y I(t) tiende a crecer exponencialmente a la velocidad β(t0) − γ. Esta tasa se puedeestimar con el inicio de la curva epidémica. Conociendo la duración promedio1/γ Del período infeccioso,podemos deducir β(t0) y por lo tanto el informe β(t0)/γ. Pero nuestro análisis muestra que a diferencia deR0= β/γ, el informe β(t0)/γno está relacionado con las propiedades de umbral del sistema; Por lo tanto, noes un buen candidato para llamarse "reproducibilidad neta". Si sin embargo β(t) = β f(t)donde f(t) esconocido y periódico con un promedio igual a 1, entonces podemos calcular R0= (β(t0)/γ)/f(t0). Tenga encuenta que β(t0)/γ sobreestima (o subestima) R0 si f(t0) > 1 (o f(t0) < 1), es decir, si la epidemiacomienza durante un período favorable (o desfavorable) cuando β(t) está por encima (o por debajo) de supromedio β. Para las enfermedades transmitidas por el aire, es difícil saber la forma de f(t) = β(t)/βporquees difícil estimar cuantitativamente la influencia de la temperatura y la humedad en la transmisibilidad. Paralas enfermedades transmitidas por vectores, se pueden medir las variaciones estacionales en la población devectores; para que podamos estimarR0; ver por ejemplo (Bacaër y Guernaoui, 2006).

3. Teoremas de umbral

3.1 El sistema periódico de CRS

Observaciones preliminares De (Thieme, 2003, § A.1) se desprende que (1) - (2) tiene una soluciónúnica definida para todost ≥ t0 y que S(t) > 0 y I(t) > 0 por todo t ≥ t0. Además, la funciónS(t) estádisminuyendo, R(t) está aumentando y S + I + R = 1. EntoncesS(t) → S∗ y R(t) → R∗ cuando t → +∞.Ya que I = 1 − S − R, vemos que I(t) → I ∗. peroR(t) − r = ∫ t

t0γ(u) I(u) du. Entonces esta integral

converge cuandot → +∞ ; γ > 0 implica que I ∗ = 0.

Por debajo del umbral. Supongamos que R0< 1. comoS(t) = 1 − I(t) − R(t), I(t) ≥ 0 y R(t) ≥ r portodo t ≥ t0, se tiene

dI

dt= β(t)(1 − I − R)I − γ(t)I ≤ [β(t)(1 − r) − γ(t)]I(t).

Ya que I(t0) = i, obtenemos

I(t) ≤ i exp(∫t

t0

[β(u)(1 − r) − γ(u)] du).

pero dR/dt = γ(t)I y R(t0) = r. Entonces

Cuando u → +∞, se tiene ∫ u

t0[β(v)(1 − r) − γ(v)] dv ∼ [β(1 − r) − γ]u. pero β(1 − r) − γ < 0 ya que

R0< 1. Entonces la integral en el lado derecho de (5) converge cuandot → +∞ y

r ≤ R∗ ≤ r + i∫∞

t0

γ(u) exp(∫u

t0

[β(v)(1 − r) − γ(v)] dv)du.

Entonces R∗(t0, i, r) → r cuando i → 0.

Por encima del umbral. Supongamos que R0> 1. La prueba está hecha por lo absurdo. Supongamos queR∗ − r < (1 − r)(1 − 1/R0). Entonces 1 − R∗ > (1 − r)/R0= γ/β. comoR(t) es una función creciente,vemos que R(t) ≤ R∗ por todo t ≥ t0. Entonces

donde α(t) = β(t)(1 − R∗) − γ(t). De más,

α =1

τ∫

τ

0

α(t) dt = β(1 − R∗) − γ > 0.

elegir η tal que 0 < η < α/β. comoI(t) → 0 cuando t → +∞, se puede encontrar t1 > t0 tal que 0 ≤ I(t) ≤ η por todo t ≥ t1. Ahora la ecuación (6) implica que

dI

dt≥ (α(t) − β(t) η)I

por todo t ≥ t1. EntoncesI(t) ≥ I(t1) exp(∫ t

t1(α(u) − β(u)η) du) por todo t ≥ t1. Debido a la elección de η

, lo entendemos I(t) → +∞ cuando t → +∞, lo que contradice I(t) ≤ 1. asíR∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0).

3.2 Un sistema SEIR periódico

El modelo y la definición de R0. Considera el sistema

dS

dt= −β(t)S I,

dE

dt= β(t)S I − δ(t)E,

dI

dt= δ(t)E − γ(t)I,

dR

dt= γ(t)I,

r ≤ R(t) ≤ r + i∫t

t0

γ(u) exp(∫u

t0

[β(v)(1 − r) − γ(v)] dv)du. (5)

dI

dt= β(t)(1 − I − R)I − γ(t)I ≥ α(t)I − β(t)I 2, (6)

dt dt dt dtcon S + E + I + R = 1 y donde la tasa δ(t) ir desde el compartimento latente E al compartimentoinfeccioso I también puede ser τ-periódico con δ > 0. Considere la condición inicial

S(t0) = 1 − e − i − r, E(t0) = e, I(t0) = i, R(t0) = r,

con e ≥ 0, i ≥ 0, r ≥ 0, e + i > 0 y e + i + r < 1. Por todoλ > 0tampoco Φ(t, t0;λ) El operador deevolución asociado con el sistema lineal τ-périodique

El radio espectral σ(λ) de Φ(t0 + τ, t0;λ) es el multiplicador de Floquet dominante de (7) y no depende det0. Los coeficientes no diagonales de (7) son positivos; (Aronsson y Kellogg, 1978, Lema 2) implica queΦ(t, t0;λ) es una matriz positiva para todo t > t0. De más,σ(λ) es una función decreciente de λ (Wang yZhao, 2008). En (Bacaër, 2007, §3.4) (véase también (Wang y Zhao, 2008), la reproducibilidad netaR0 sedefine como el único λ > 0 tal que σ(λ) = 1.

Algunas observaciones De (Thieme, 2003, § A.1) se desprende que el sistema SEIR periódico tiene unasolución única definida para todos t ≥ t0 y que S(t) > 0, E(t) > 0 y I(t) > 0 por todo t > t0. S(t)disminuye y converge a S∗. R(t) crece y converge a R∗. como d

dt(I + R) = δ(t)E, la funcion I + RCrece y

converge. EntoncesI(t) → I ∗. De más,R(t) − r = ∫ t

t0γ(u)I(u)du converge cuando t → +∞. Entonces

γ > 0 implica que I ∗ = 0. pero E = 1 − S − I − R muestra que E(t) → E∗. como ddt

(S + E) = −δ(t)E,la integral ∫ ∞

t0δ(u)E(u) duconverge. Entoncesδ > 0 implica que E∗ = 0. Demostremos queS∗ > 0.

Imagina eso S∗ = 0. Entonces

logS(t) − logS(t0) = −∫t

t0

β(u) I(u) du

muestra que ∫ ∞t0

β(u) I(u) du = +∞. Pero las desigualdades

muestra eso ∫ ∞t0

β(u) I(u) du < +∞. asíS∗ > 0 y R∗ = 1 − S∗ < 1.

Por debajo del umbral. comoS = 1 − E − I − R, se tiene

d

dt( ) ≤ ( )( ) ,

donde desigualdad entre vectores significa desigualdad componente por componente. Entonces(E(t), I(t))′ ≤ Φ(t, t0; 1)(e, i)′, donde el signo ′indica la transposición. Supongamos queR0< 1. Entoncesσ(1) < 1 y la matriz Φ(t, t0; 1) normalmente está delimitado por K exp(−ξ(t − t0)) con K > 0 y ξ > 0(Hale, 1980, Teorema 7.2). Entonces R∗ − r = ∫ ∞

0γ(t)I(t)dt converge a 0 si e y i tienden hacia 0.

Por encima del umbral. Supongamos que R0> 1. Imagina esa desigualdadR∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0)ser falso Entonces1 − R∗ > (1 − r)/R0 y σ((1 − r)/(1 − R∗)) > σ(R0) = 1. Por continuidad del radioespectral y desdeR∗ < 1, se puede encontrar η > 0 tal que η < 1 − R∗ y σ(λ) > 1donde λ = (1 − r)/(1 − R∗ − η). Se tiene S(t) → 1 − R∗ cuando t → +∞. Entonces hayt1 > t0 tal que S(t) ≥ 1 − R∗ − η por todo t ≥ t1. En consecuencia,

d

dt( ) = ( )( ).

~E~I

−δ(t)β(t)(1−r)

λ

δ(t) −γ(t)

~E~I

(7)

∫t

t0

β(u) I(u) du ≤ [ max0≤u≤τ

β(u)

γ(u)] ∫

t

t0

γ(u) I(u) du ,

∫t

t0

γ(u) I(u) du = R(t) − r ≤ 1 − r

E

I

−δ(t) β(t)(1 − r)δ(t) −γ(t)

E

I

d

dt( ) ≥ ( )( )

y (E(t), I(t))′ ≥ Φ(t, t1;λ) (E(t1), I(t1))′ por todo t ≥ t1. En particular,

( ) ≥ Φ(t1 + nτ, t1;λ)( ) = Φ(t1 + τ, t1;λ)n( )

para todos n ≥ 1. Seanμ1 y μ2 los valores propios de la matriz positiva Φ(t1 + τ, t1;λ)donde μ1 = σ(λ)esel valor propio dominante del teorema de Perron y Frobenius (Berman y Plemmons, 1979). La fórmula deLiouville muestra que

det[Φ(t1 + τ, t1;λ)] = μ1μ2 = exp(−∫τ

0

[δ(t) + γ(t)]dt) = exp(−(δ + γ)τ) < 1.

como μ1 = σ(λ) > 1, vemos que μ2 es real y 0 < μ2 < 1. si(p1,1, p2,1)′ un vector propio positivo de lamatriz positiva Φ(t1 + τ, t1;λ) asociado con el valor propio μ1, siguiendo el teorema de Perron y Frobenius.si(p1,2, p2,2)′ un vector propio (real) asociado con μ2. Como los vectores propios positivos solo puedenasociarse con μ1 (Berman y Plemmons, 1979, Teorema 2.1.4), vemos que p1,2 p2,2 < 0. Entonces podemossuponer que p2,2 > 0 y p1,2 < 0. dejar

P = ( ).

Entonces Φ(t1 + τ, t1;λ)n = P diag(μn1 ,μn

2 )P −1 para todos n ≥ 1. siΔ = p1,1p2,2 − p1,2p2,1 > 0 eldeterminante de P . Entonces

como μ1 > 1, 0 < μ2 < 1, Δ > 0, p1,1 > 0, p2,1 > 0 y p2,2 E(t1) − p1,2 I(t1) > 0, vemos que E(t1 + nτ) yI(t1 + nτ) tender hacia +∞ cuando n → +∞. Pero esto contradice el hecho de que (E(t), I(t)) → (0, 0)cuando t → +∞. Entonces R∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0).

3.3 Un sistema periódico para una enfermedad transmitida por vectores

Considere el sistema para la enfermedad transmitida por vectores

dS

dt= −

βSJ

H,

dI

dt=

βSJ

H− γ I,

dR

dt= γ I,

dJ

dt= β′(V (t) − J)I − δ J,

con una población periódica de vectores V (t)donde H es la población humana total, S + I + R = 1donde Jes el número (no la fracción) de vectores infectados, donde δ es la mortalidad vectorial, y donde β(respectivamente β′) es la velocidad a la que se muerden los vectores multiplicada por la probabilidad detransmisión de un vector a otro humano (respectivamente, de humano a vector). Es un modelo razonable deepidemia para un arbovirus: dengue, fiebre del Nilo Occidental, fiebre amarilla, chikungunya, etc. Lacondición inicial es S(t0) = 1 − i − r, I(t0) = i, R(t0) = r, J(t0) = j, con i > 0, r ≥ 0, i + r < 1 y 0 ≤ j ≤ V (t0). Reproducibilidad netaR0 es tal que el sistema

d

dt( ) = ( )( )

E

I

−δ(t) β(t)(1 − R∗ − η)δ(t) −γ(t)

E

I

E(t1 + nτ)I(t1 + nτ)

E(t1)I(t1)

E(t1)I(t1)

p1,1 p1,2

p2,1 p2,2

( ) ≥1

Δ( )( )( )( )

=1

Δ( ).

E(t1 + nτ)I(t1 + nτ)

p1,1 p1,2

p2,1 p2,2

μn1 0

0 μn2

p2,2 −p1,2

−p2,1 p1,1

E(t1)I(t1)

μn1 p1,1 [p2,2 E(t1) − p1,2 I(t1)] + μn

2 p1,2 [−p2,1 E(t1) + p1,1 I(t1)]

μn1 p2,1 [p2,2 E(t1) − p1,2 I(t1)] + μn

2 p2,2 [−p2,1 E(t1) + p1,1 I(t1)]

~I~J

−γβ(1−r)R0 H

β′ V (t) −δ

~I~J

tener un multiplicador de Floquet dominante igual a 1 (Bacaër, 2007); algunos autores prefieren usarR

′0= √R0. Podemos mostrar como en §3.2 que: el tamaño finalR∗ − r de la epidemia en humanos tiende a

0 cuando R0< 1 y cuando i y j tienden hacia 0; R∗ − r ≥ (1 − r)(1 − 1/R0) si R0> 1. Permítanos resumirbrevemente la evidencia. cuandoR0< 1, el resultado es que

d

dt( ) ≤ ( )( ).

cuando R0> 1, se tiene R(t) → R∗, S(t) → 1 − R∗, I(t) → 0 y J(t) → 0 cuando t → +∞. Supongamosque 1 − R∗ > (1 − r)/R0. Para que podamos encontrar η > 0 y t1 > t0 tales como

d

dt( ) ≥ ( )( ).

por todo t ≥ t1, el multiplicador de Floquet dominante en el lado derecho es estrictamente mayor que 1. Estolleva, como en §3.2, a una contradicción con I(t) ≤ 1. Entonces1 − R∗ ≤ (1 − r)/R0.

4. Conclusión

Nuestro análisis muestra que el teorema del umbral para sistemas con coeficientes constantes (con los doscasos clásicos, R0< 1 y R0> 1) se generaliza a sistemas con coeficientes periódicos que representan laestacionalidad, siempre que la reproducibilidad neta R0definirse como en nuestro trabajo anterior (Bacaër yGuernaoui, 2006; Bacaër, 2007; Bacaer y Ouifki, 2007). De manera algo inesperada, los sistemas periódicospueden dar lugar a epidemias bastante grandes incluso cuando R0< 1; el tamaño final de la epidemia puedeno crecer con R0 o con la fracción inicial i de personas infectadas.

Estas observaciones basadas en sistemas simples deberían servir como advertencia para la interpretaciónde epidemias influenciadas por la estacionalidad. Las epidemias emergentes de enfermedades transmitidaspor vectores, a las que la teoría del cambio climático presta especial atención, deben analizarse conprecaución, como hemos visto con el caso de la chikungunya en Reunión e Italia. Otro caso interesante hoyes el de la influenza pandémica en humanos, después de eso en las aves. La pandemia de 1918-1919 ocurrióen varias oleadas influenciadas por la estacionalidad. Los intentos de estimar la reproducibilidad neta paraesta pandemia asumieron coeficientes constantes y utilizaron el inicio de la curva epidémica o el tamaño finalde R0 y el comportamiento de las epidemias influenciadas por la estacionalidad no es una generalizaciónobvia de lo que se conoce en el caso de un entorno constante.

gracias

Este trabajo comenzó mientras NB visitaba el Instituto de Ciencia Gulbenkian, con fondos del Consejo deInvestigación Portugués (FCT) y la Comisión Europea (MEXT-CT-2004-14338). NB también agradece alCentro Europeo para el Control y la Prevención de Enfermedades por su invitación a una reunión sobre elmodelado de chikungunya.

referencias

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for vector– borne diseases with a periodic vector population, B.  Math.  Biol.  69,  1067– 1091.

I

J−γ

β(1−r)H

β′ V (t) −δ

I

J

I

J−γ

β(1−R∗−η)H

β′ (V (t) − η) −δ

I

J

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