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¿Son las queratosisactínicas un carcinomaespinocelular?José C. Moreno

Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba. Córdoba. España.

Comenzar un trabajo con una pregunta nos hace pen-sar que al final surgirá una respuesta más o menos cate-górica, pero en este caso, aunque no quiero de entradadesilusionar al lector, me temo que no será así, posible-mente porque no existe la verdad absoluta, y mucho me-nos en medicina. Creo que tras la lectura del trabajocada uno tendrá una opinión, y posiblemente, tras haberleído todos lo mismo, encontremos opiniones contro-vertidas. ¡Ésa es la gran paradoja, y excelencia, del pen-samiento humano!

CONCEPTOEn el estudio del cáncer cutáneo no melanoma, y con-

cretamente en el del carcinoma espinocelular (CE),siempre hemos seguido un patrón clásico que establece3 estadios evolutivos no necesariamente bien diferencia-dos entre sí:

1. Queratosis o, mejor, queratomas. Corresponderíana lesiones con una alta posibilidad de degenerar, aunqueno inevitablemente, hacia la malignidad, por lo que eranconsideradas como un precáncer. Aunque etiológica-mente pueden responder a diversas causas, los más ha-bituales son los queratomas actínicos (QA).

2. Carcinomas in situ. Entre ellos se clasificaban laenfermedad de Bowen y la eritroplasia de Queyrat, yambas patologías se consideraban como carcinomasverdaderos, pero dada su circunscripción a la epidermiscarecían de capacidad para producir metástasis, aunquepotencialmente podían evolucionar hacia tumores inva-sores por el simple hecho de romper la membrana basale infiltrar la dermis.

3. Carcinomas invasores o en período de estado quegozaban de todas las prerrogativas de tumor maligno(capacidad de infiltrar y producir metástasis) y que pue-den aparecer de novo o hacerlo como evolución de unade las lesiones anteriores.

Siempre hemos pensado que había una clara diferen-cia entre precáncer-carcinoma invasor y carcinoma insitu-cáncer invasor, pero no siempre resulta fácil esta-blecer si una lesión es un precáncer o un carcinoma insitu, lo que sin duda ha creado grandes controversias.

Creo que, desde el punto de vista clínico, ante un en-fermo con múltiples queratosis actínicas todos hemostenido una duda razonable sobre si una lesión determi-nada correspondía a un QA o se trataba ya de un CE.En ocasiones hemos sido capaces de resistir la dudaeliminando la lesión con crioterapia o radiofrecuencia,y en otras no nos hemos resistido a establecer definiti-vamente el diagnóstico y hemos procedido con pruden-cia a su extirpación y examen histológico y, por lo me-nos en mi experiencia, el resultado casi siempre era elde CE.

La evolución en el conocimiento de la biología de es-tas lesiones ha modificado este concepto clásico, hechoque vamos a revisar de forma breve.

Podemos definir los QA como neoplasias (?) cutáneasdebidas a anormalidades cromosómicas inducidas pordistintos tipos de radiaciones (ultravioletas procedentesdel sol o de fuentes artificiales e ionizantes) o por algu-nas sustancias químicas, entre las que se encuentran loshidrocarburos policíclicos aromáticos; estas anormali-dades cromosómicas hacen que se convierta en el em-brión del CE. Estos cambios han sido especialmente es-tudiados para la radiación UVB (290-320 nm), quedetermina la formación de dímeros de timidina en elADN y ARN y ocasiona mutaciones en los queratinoci-tos que llevan a su transformación neoplásica. Dos deestas mutaciones resultan especialmente de interés, yson las que corresponden a la telomerasa y al gen supre-sor tumoral p53 que se localiza en el cromosoma17p321. De estas alteraciones se deriva una inhibición dela apoptosis y una división atípica y persistente de losqueratinocitos.

Son procesos muy frecuentes y, por lo tanto, suponenun alto índice de consultas al año, que algunos autoresestablecen en el 14,6%2.

La trascendencia de estas lesiones es su progresión aCE, aunque este hecho no está bien establecido y varíade forma radical de unas series a otras, de modo quemientras algunos consideran que esta tendencia es míni-ma (0,1%), otros la elevan hasta el 10%. Es posible queesta desproporción pueda explicarse por las diferenciasde las poblaciones estudiadas: edad, fototipo, profesión,tiempo de evolución, etc.3.

Tampoco están bien establecidos los factores que in-fluyen en esta transformación, si bien fundamentalmen-te se barajan:

– Tipo de piel: evidentemente, fototipos bajos presen-tan una mayor tendencia tanto para padecer QA comopara su degeneración.

– Persistencia de los factores promotores: las profe-siones al aire libre, con exposición solar mantenida, se-rían más propensas a desarrollar este tipo de transfor-mación.

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Correspondencia: Dr. J.C. Moreno.Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba.Av. M. Pidal s/n. 14004 Córdoba. España.Correo electrónico: md1mogij@uco.es

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– Estado inmunitario, como lo demuestra el mayorporcentaje de CE en pacientes trasplantados.

– Número de queratosis: de hecho, la presencia de 10QA supone una posibilidad de degeneración del 14%.

ANTECEDENTES HISTÓRICOSCreo de interés comentar el trabajo de Heaphy y Ac-

kerman4, en el que revisan, y critican, de forma exhaus-tiva el concepto de precáncer epitelial a lo largo de desus 3 siglos de existencia.

Fue W.A. Dubreuilh quien, en 18965, estableció el con-cepto de precáncer: «... las queratosis seniles puedenpermanecer por largo tiempo, o siempre, en un estadode simple hiperqueratosis sin nada que recuerde a unepitelioma, pero la transformación histológica puedeconducir a la manifestación clínica del cancroide»; «... su evolución no es menos variada. Puede desembo-car rápidamente, entre uno y 2 años, en un epitelioma opermanecer estable durante 20 años». Pero no todosaceptan el término. Así, W.J. Heinmann (1916) hace loscomentarios siguientes: «El término precanceroso tieneuna atractiva cualidad, ya que cautiva las imaginacionesy tiene una amplia aceptación hasta que un análisis re-vela que es inapropiado. ¿En qué punto precancerosopierde su prefijo? ¿Es éste un problema de medicina ode etimología?»6. Walter Freudenthal7 hace hincapié enla dificultad que en muchas ocasiones plantea estable-cer la transición entre la lesión precancerosa y el cán-cer: «En una lesión yo he observado la transformaciónde una queratosis senil a un epitelioma con la imagen dela queratosis senil completamente perdida. Esto explicapor qué es tan difícil mostrar la transición de una aotra». Un último comentario de Sutton8: «Las queratosisseniles son llamadas lesiones «precancerosas»; de he-cho son ya cánceres precoces, superficiales, y requierentiempo para manifestar sus características de cáncer,pero son cánceres al fin y al cabo. Una lesión o es cán-cer o no lo es...».

ESTADO DE LA CUESTIÓNActualmente, una gran mayoría de autores consideran

que el QA no es un precáncer sino un CE, y se basan enla presencia de cambios semejantes en la estructura cito-lógica de ambas lesiones. En este mismo sentido, Guent-her et al9 demostraron recientemente la existencia de QAen el borde de los CE entre el 90-100% de su serie. Asi-mismo, Ashton et al10 comunican una expresión semejan-te, aunque con intensidad distinta, de diversos marcado-res tumorales (p53, p-16, bcl-2…), e incluso aberracionescromosómicas comunes en ambas lesiones. La pérdidagenómica en 18q, según se deriva de este estudio, debeconsiderarse como un factor de progresión.

Creo que es interesante hacer mención a la opinión dealgunos expertos sobre esta problemática:

– D. Leffell11: «El QA es el comienzo del espectrodel cáncer; el escalón inicial es la producción de unamutación en el ADN, gen del p53, que es común a CEy QA».

– B. Ackerman y A. Ragaz12: «QA y CE son diferentesnombres para un mismo proceso, en distinto estadioevolutivo».

– N. Kirkham13: «QA es un CE in situ».– R.E. Jones Jr14: «No hay diferencias entre CE y QA».– J.M. Mones y B. Ackerman15: «… pueden establecer-

se distintos tipos de CE: carcinoma verrucoso, queratoa-cantoma, queratosis bowenoide, queratosis actínica,quiste triquelemal proliferante».

Por lo tanto, a la luz de las opiniones comentadas po-demos decir que los CE suponen un espectro evolutivoque va desde las formas in situ (QA) a las formas inva-soras, y terminan en la producción de metástasis. Esteespectro evolutivo ha determinado que se establezcauna semejanza con lo que ocurre en las neoplasias decérvix, estableciéndose un paralelismo entre el compor-tamiento biológico de la denominada neoplasia cervicalintraepitelial (CIN) y los CE cutáneos, acuñándose eltérmino neoplasia queratinocítica intraepitelial (KIN) enla que se establecerían 3 estadios16,17:

KIN I– Mácula plana rosada sobre área fotoenvejecida, fon-

do moteado, sin hiperqueratosis.– Atipia queratinocítica basal del tercio inferior de la

epidermis.

KIN II– Lesión papulosa, rosada-rojiza, de superficie quera-

tósica y discreta induración.– Atipia queratinocítica focal en los dos tercios infe-

riores de la epidermis. Hiperqueratosis focal que alternahiperqueratosis y ortoqueratosis limitada a acrotriquia yacrosiringio. Acantosis prominente y yemas de querati-nocitos en la dermis superior.

KIN III– Placas induradas, rojas, descamativas, en la zona fo-

toexpuesta.– Proliferación queratinocítica atípica difusa que afec-

ta a toda la epidermis. Paraqueratosis, acantosis, papilo-matosis, afectación de anejos.

En líneas generales, podríamos establecer que las cau-sas desencadenantes, y muy especialmente la radiaciónultravioleta, determinan una serie de cambios molecula-res que desembocan en una inhibición de la apoptosis yen la producción de queratinocitos atípicos que determi-narían la aparición de una displasia intraqueratinocítica(KIN). La agresividad de la lesión o el mantenimiento dela causa desencadenante determinaría los diversos gra-dos de neoplasia intraquertinocítica que en sus primerosestadios pueden ser reversible, pero que en su evolucióndeterminarían la aparición del CE, y, en la situación ex-trema, la inducción de metástasis (fig. 1).

A pesar de todas estas disquisiciones, sin duda degran interés desde el punto de vista científico, creo quedebe prevalecer el sentido práctico de la cuestión, y es

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que en los estados incipientes (QA o carcinomas insitu) pueden adoptarse actitudes terapéuticas de menoragresividad (crioterapia, radiofrecuencia, 5-fluoruracilo,imiquimod), mientras que para los CE en período de es-tado debe recurrirse a la terapéutica quirúrgica. ¿Quiéndebe decidir si nos encontramos ante una situación u

otra? Sin duda el dermatólogo, que es el especialistamás capacitado para establecer diagnósticos clínicosacertados y, por ende, emplear las medidas terapéuticasoportunas.

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Figura 1. Causas desencadenantes y evolución del carcinoma espi-nocelular. (De Cockerell17.)

Exposición solarAlteraciones genéticas

(p53, telomerasa...)(inhibición de la apoptosis)

Queratinocitos atípicos

Queratosis actínicas(Neoplasia maligna queratinocítica intraepidérmica)

(Carcinoma intraepitelial)

Bajo grado(KIN I)

Grado intermedio(KIN II)

Alto grado(KIN III)

Carcinoma invasorRegresión(raro)

Metástasis

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