Staj Raporu

ANKARA ÜNİVERSİTESİ

MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ

KİMYA MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ

STAJ RAPORU

LABORATUVAR STAJI

Adı ve Soyadı: Işıl Deniz AYDIN

Numara: 12290066

Stajın Başlangıç Tarihi: 29.06.2015

Stajın Bitiş Tarihi: 27.07.2015

Raporun Teslim Tarihi:

1

Staj Yapılan Kurum

Adı: Dinçsa İlaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş.

Adresi: 1. Organize Sanayi Bölgesi Avar Cad. No : 2 06935 Sincan ANKARA /

TURKEY

Çalışma Yapılan Birimler: Kalite Kontrol Laboratuvarı

Çalışma Yapılan Tarihler: 29/06/2015-27/06/2015

2

İçindekiler Listesi:

1- Kapak

2- Kurum bilgileri ve onay sayfası

3- Önsöz

4- Giriş

5- Kurum tanıtımı

6- Haftalık çalışma bilgileri

7- Rapor Bölümü

8- Proje Özeti

9- Sonuç

10- Kaynaklarr

11- Ekler

3

ÖNSÖZ

Ankara Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü 2. Sınıf öğrencisiyim. 20 günlük

laboratuvar stajımı Dinçsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.’de yaptım. Stajım süresince,

işletmeyle ilgili bilgiler, laboratuvarda pratiklik kazanma, ilaç üretimi, analizler,

kullanılan cihazlar ve ambalajlama hakkında bilgiler edinildi.

Kurum Onayı: Tarih:

4

GİRİŞ

Ankara Üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü 2. Sınıf öğrencisiyim. Zorunlu 45 iş

gün stajımda, 20 günlük laboratuvar stajımı Ankara ili, Sincan ilçesi, Ankara 1.

Organize Sanayi Bölgesi'nde bulunan Dinçsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.’de yaptım.

Stajımın ilk gününde çalışanlarla tanışıldı. Laboratuvardaki tüm cihazların tanıtımı

yapıldı. Laboratuvar işleyişi, düzeni ve kıyafet kuralları ve ilaç üretiminin genel

prosesi hakkında bilgi edinildi. Bu raporda işletmeye ait genel bilgiler, ilaç üretimi,

analizler, ambalajlama ve kullanılan cihazlar hakkında bilgiler yer almaktadır.


5

KURUM TANITIMI: Dinçsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Ankara 1. Organize Sanayi Bölgesi'nde bulunan tesis Eylül 1998 yılında işletmeye

alınmış, Mayıs 1999 yılı itibariyle de üretim iznini alarak faaliyetlerine başlamıştır.7000 m2 açık alan üzerinde 3000 m2 (1000 m2 * 3) kapalı alana sahip olan tesis, en

güncel tekniklerle, etkili ve kaliteli ilaç üretimi için tüm altyapıya sahip tesis, Türk İlaç

Sanayi'nin önde gelen kuruluşları arasına girmeyi hedeflemektedir.

Tesisin inşaat aşamasında, hijyeni tam sağlayacak ve üretim kapasitesini olumlu

etkileyecek tüm şartlar düşünülmüştür.

Tesiste, camlar yeterli ışıklandırma sağlayacak şekilde tasarlanmış olmakla birlikte,

bazı ilaç hammaddelerinin imalat sırasında ışıktan etkilenebileceği düşünülerek bal

renginde ve reflekte olarak uygulanmıştır.

Aydınlatma aparatları tavan ile sıfır kotda olup, tüm makine bağlantıları temizliği

korumak açısından tavandan paslanmaz çelik borularla sağlanmıştır. Tavanlar epoksi

boya, partikül vermeyecek ve partikül tutmayacak, yuvarlak köşeler şeklinde inşa

edilmiştir.

Duvarlar ve yerler mikroorganizma çoğalmasını ve yayılmasını önleyecek şekilde

PVC kaplama olarak dizayn edilmiş ve yine yuvarlak köşeler şeklinde inşa edilmiştir.

Alanlar değişikliğe imkan verebilecek, minimum ek ve birleşme yerlerine sahiptir.

Böylelikle sanitasyon ve GMP kuralları en üst seviyede sağlanmış, üstün bir hijyen

kontrolü yaratılmıştır.


6

HAFTALIK ÇALIŞMA BİLGİSİ

1.Hafta:

-Fabrika Tanıtıldı.

-GMP Eğitim

-Üretilen İlaçlar Hakkında Bilgilendirme

-Kalite kontrolün temel gereklilikleri ve kalite kontrol laboratuvarında çalışma yapan

bölümler

-Hammadde ve Hammadde Analizleri

-Stabilite Test Koşulları

2.Hafta:

-Numune Alımı

-Üretim Basamakları

-Kalite Kontrol Laboratuvarında yapılan işlemler

-Granülde nem tayini

-In-proses tayini (ağırlık, çap, kalınlık kontrolleri)

3.Hafta:

-Friabilite Testi

-Dağılma Testi

-Sızdırmazlık testi

-Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar ve Mamul madde

çözünme hızı tayini

-HPLC cihazı hakkında bilgilendirme

4.Hafta:

-FTIR ile İlacın Etken Madde Tayini

-Potansiyometrik Titratör ile Memanzaks etkin madde miktar tayini

-UV cihazı hakkında bilgilendirme

-UV ile Bonemax etkin madde miktar tayini


7

RAPOR BÖLÜMÜ

Yapılan İş: GMP ( GOOD MANUFACTURİNG PRACTICES)

GMP; üretim tesisleri kontrol ve kalite standartlarını gösteren, dokümantasyon, kişisel

hijyen gereksinimleri, ekipman ve ekipman temizliği, ürün kalitesi metotlarını

belirleyen tüm prosesleri kontrol eden ve düzenleyen uluslararası düzeyde kabul

edilmiş uygulamalardır. Yıllar boyunca tecrübelere dayanarak, kaliteli ve sürekli bir

üretim için ortaya çıkmış kurallardır.

GMP’ nin temel gereklilikleri

Tüm üretim prosesleri açıkça belirlenmeli, deneyimlerin ışığı altında sistematik

olarak yeniden gözden geçirilmelidir. Bu prosesler ile farmasötik ürünlerin sürekli

olarak istenen kalite ve spesifikasyonlarına uygun olarak üretilebildikleri

gösterilmelidir. Üretim proseslerinin kritik basamakları ve proseslerde yapılan anlamlı

değişikler valide edilmelidir.

GMP için gerekli tüm olanaklar aşağıdakilerde dahil olmak üzere sağlanmalıdır:

1.Uygun kalifiye ve eğitimli personel

2.Uygun tesisler ve alan

3.Uygun ekipman ve hizmetler

4.Doğru materyal, kaplar ve etiketler

5.Onaylanmış prosedürler ve talimatlar

6.Uygun depolama ve taşıma

Talimatlar ve prosedürler, talimat formu şeklinde açık bir dille ve özellikle eldeki

olanaklara göre uygulanabilir şekilde olmalıdır. Operatörler, prosedürleri doğru bir

şekilde yerine getirebilmek için eğitilmelidir. Üretim sırasında, tüm işlemlerin

prosedürleri ve talimatlara göre gerçekten yapıldığını ve ürünün istenen kalitede ve

miktarda olduğunu gösterecek şekilde kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.

-İncelenecek olan seri hakkında, dağıtımı da dahil olmak üzere, tüm geçmişine ait

üretim kayıtları anlaşılabilir ve kolay erişilebilir formlar halinde saklanmalıdır.

-Farmasötik ürünlerin dağıtımı (toptan satış), kalitelerini etkileyecek herhangi bir riski

asgariye indirecek şekilde yapılmalıdır.

-Herhangi bir seriyi, satış veya dağıtım sonrası, geri çekme imkânı veren bir sistem

mevcut olmalıdır.

-Pazarlanmış ürünlere ilişkin şikâyetler incelenmeli, kalite hatalarının sebepleri

8

araştırılmalı, hatalı ürünlere ilişkin uygun önlemler alınmalı ve durumun tekrarı

önlenmelidir.


9

Yapılan İş: Üretilen ilaçlar hakkında bilgilendirme Üretilen ilaçların etkin maddeleri, yardımcı maddeleri, içerdikleri kimyasallar (boyar

madde vb.) ve hangi hastalıkların tedavisinde kullanıldığı hakkında bilgilendirme

yapıldı.

URSODİN Kapsül: Etkin madde olarak ursodeoksikolik asit içerir. Buna yardımcı

madde olarak mısır nişastası, kolloidal silikon dioksit, magnezyum strearat, deiyonize

su, jelatin ve titanyum dioksit kullanılır. Ursodin, safra taşı bulunmasına rağmen safra

kesesi fonksiyonlarının devam ettiği hastalarda, çapı 15 mm’ den küçük, radyoopak

olmayan kolestrol safra taşlarının eritilmesinde, gastrit tedavisinde kullanılır.

DOLORİN COLD Tablet : Etkin madde olarak ibuprofen ve psödoefedrin

içermektedir. Etkin maddesi olan ibuprofen, ağrı kesici ve ateş düşürücü özelliklerine

sahiptir. Psödoefedrin burun ve sinüslerde oluşan tıkanıklığı gidermeye

yaramaktadır. Ağrı kesici, ateş düşürücü ve iltihap giderici etkileri sayesinde grip,

soğuk algınlığı ve sinüzite bağlı burun tıkanıklığı, baş ve vücut ağrıları ve diğer

ağrılar içinde kullanılmaktadır.

LODİNE Film Tablet: Etodolak içermektedir. Boyar madde olarak kırmızı demiroksit,

sarı demiroksit ve titanyum demiroksit içermektedir. Akut kas iskelet sistemi ağrıları

tedavisinde kullanılır.

BİZMOPEN Çiğneme Tableti: Bizmut subsalisilat içermektedir. Alüminyum lake

içerir. Bizmopen tablet sodyum sakkarin olarak 3 mg’ dan az sodyum içermektedir.

Mide bozukluğu semptomları oluştuğunda, mide bulantısı ve mide ağrısı tedavisinde

kullanılmaktadır.

NEOPROFEN Jel :Neoprofen jel, sırt ve bel ağrısı, romatizma, kas ağrısı, burkulma,

incinme gibi durumların lokal tedavisinde kullanılır.

PAGADİN Kapsül: Pagadin, ağızdan alınan ve kısmi sara nöbetlerinin tedavisinde

diğer nöbet ilaçları ile birlikte ek olarak; merkezden uzak sinir hasarına bağlı ağrının

tedavisinde ve kaygı bozukluğunun tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.

Bu ilaçlar dışında PHOS-NO Tablet, PHOS-OUT Tablet, KALİDREN Film Tablet,

KETOMİNO Film Kaplı Tablet, MEMANZAKS Film Tablet, RENADİN, BONEMAX,

RENALAMER, VOGAST, PROGAST ilaçları da üretilmekteydi.


10

Yapılan İş:Kalite kontrolün temel gereklilikleri ve kalite kontrol laboratuvarında

çalışma yapan bölümler

Kalite kontrol, GMP’ nin bir parçası olup, gerekli ve ilgili testlerin yapılmasını;

materyalin kullanımdan, ürünlerin ise satış veya dağıtımdan önce kalitelerinin yeterli

olduğuna karar verilmesini sağlayan örnekleme, spesifikasyon, test etme ve

organizasyon, dokümantasyon ve serbest bırakma prosedürleri ile ilgilidir. Kalite

kontrolün temel gereklilikleri:

•Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bitmiş ürünlerin örneklemesi,

incelenmesi, test edilmesi ve GMP amacıyla çevre şartlarının izlenmesi için yeterli

tesisler, eğitilmiş personel ve onaylanmış prosedürler mevcut olmalıdır.

•Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemesi, ara ürünler, bitmiş ürünlerden örnek alma

işlemleri, Kalite Kontrol tarafından onaylanmış personelle ve yöntemlerle yapılmalıdır.

•Test metotları valide edilmelidir.

•Gerekli tüm örnekleme, inceleme ve test prosedürlerinin gerçekte yapıldığını

gösteren kayıtlar, el ve/veya kayıt cihazlarıyla tutulmalıdır. Herhangi bir sapma

tümüyle kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.

•Bitmiş ürünler, ruhsatnamede belirtilen kalitatif ve kantitatif bileşime uygun etken

madde içermeli, istenilen saflıkta olmalı ve doğru şekilde etiketlenmiş uygun kaplar

içinde saklanmalıdır.

•Ürünün, gerektiğinde tekrar incelenebilmesi için, başlangıç maddeleri ve ürünlere ait

yeterli miktarda referans örnekleri saklanmalıdır.

Kalite kontrol laboratuvarı, fabrikada üretilen tüm ürünlerin her aşamasında devreye

girerek o ürünle ilgili genel ve ara kontrolleri yapmak, bunları sorumlu kişilere

bildirmekle yükümlüdür. Ayrıca üretimi tamamlanan ürünlerin ambalajlanması

sırasında da gerekli kontrolleri yapar. Depoya giriş yapan tüm madde ve ambalaj

malzemesinin uygunluk kontrolleri yine kalite kontrol laboratuvarının

sorumluluğundadır.

Kalite kontrol laboratuvarında çalışma yapan beş bölüm bulunmaktadır.

1.Hammadde

2.Ürün

3.Stabilite

4.Mikrobiyal analiz

11

5.Ambalaj


12

Yapılan İş:Hammadde ve Hammadde Analizleri

Bugün hammadde hakkında bilgi verildi ve analizleri yapıldı. Dolorin cold tablet

ilacının etken maddeleri olan ibuprofen ve psödoefedrin partikül boyutu, FTIR ve artık

çözücü analizleri yapıldı.

İlaç moleküllerinin birbirinden bağımsız tedavi edici özelliği vardır. İlaç kutularının

üzerinde yazan mg değerleri bir tablette ya da kapsülde bulunan etken maddenin kaç

mg olduğunu gösterir. Örneğin 100 mg film tablet deniyorsa bu ilacın etkin

maddesidir. İlaçlar hastalığı tedavi edici özellik gösteren etken maddenin dışında da

bazı yardımcı dolgu maddeleri içerirler. Etken maddenin dışında ilaçta bulunan her

şeye placebo denir. Etken madde 100 mg, placebo 200 mg ise toplam tablet ağırlığı

300 mg olur.

Hammadde numuneleri laboratuvarda hammadde bölümüne getirilir. Etken madde

için bazı analizler yapılır. Miktar tayini, safsızlık gibi. Miktar tayininde etken maddenin

% kaçlık olduğuna bakılır. Safsızlık analizlerinde de impürite dediğimiz safsızlıkların

olup olmadığına, var olan safsızlıkların limitler dahilinde olup olmadığına bakılır.

Etken maddelerin haricinde gelen yardımcı maddelerin de kontrolü hammadde

bölümü tarafından yapılır, onaylanır ve üretimin başlaması için üretime gönderilir.

Partikül boyutu analizi, hammaddenin boyutlarının standartlara uygun olup

olmadığını saptamak amacıyla yapıldı. Analiz için Mastersizer cihazı kullanıldı.

Partikül boyutu analizinin üretilecek olan ilacın granülasyon aşamasını ve tablet baskı

aşamasını etkileyeceğinden dolayı önemli olduğu belirtildi. Mastersizer cihazının,

numuneye uygulaması gereken basınç ve akış hızı bilgisayara komut olarak girildi.

Hız ve basınçla çekilen numune, cihazın içinden geçerken lazer ışını uygulanan bir

bölümden geçti. O bölgeden gelen ışınla numune boyutu saptandı ve bilgisayara

grafik olarak yansıtıldı.

Artık çözücü analizi, hammadde üretilirken kullanılan fakat işlemler bittiğinde

hammadde içerisinde bulunmaması gereken solventlerin saptanması amacıyla

uygulanır. Artık çözücü analizinin uygulanmasında GC Kullanılır.

Tüm işlemlerden sonra analiz sonuçlarının farmakope limitlerinin dahilinde olduğu

tespit edildi ve hammadde üretimde kullanılması için onay verildi.


13

Yapılan İş:Stabilite ve test koşulları

Stabilite test koşulları ve test sıklığı hakkında bilgi edinildi. Stabilite; bir etkin

maddenin veya farmasötik ürünün raf ömrü boyunca belirli limitler içinde tanımlayıcı

özellikleri, fiziksel özellikleri, fizikokimyasal özellikleri, mikrobiyolojik özellikleri miktar

tayini ve saflık açısından spesifikasyonlarını koruma yeteneğidir.

Stabilite;

1. Bir etken maddenin veya farmasötik ürünün kalitesinin değişik çevre koşullarının

etkisinin zamana bağlı olarak hangi oranda değişikliğe uğradığını tespit etmek için

yapıldığı belirtildi.

2. Ürünün raf ömrü spesifikasyonlarını belirlemek için

3. Ürünün saklama koşullarını belirlemek için

4. Test limitlerini belirlemek için

5. Ürün için en uygun formülasyonu ve ambalaj sistemini seçmek

6. Önerilen raf ömrünü uzatmak için yapıldığı belirtildi.

Stabilite test koşulları

1. Hızlandırılmış stabilite testleri: Etkin maddenin veya farmasötik ürünün abartılmış

saklama koşullarında (yüksek sıcaklık, yüksek nem) maruz bırakılması ile zamana

bağlı kimyasal bozunma ve fiziksel değişim hızını arttırmaya yönelik çalışmalarıdır.

Test koşulları: 40ºC ± 2ºC ve % 75 ± % 5 bağıl nem

2. Uzun süreli stabilite testleri: Raf ömrünü kapsayacak şekilde, ilaç etkin

maddesinin ve Farmasötik ürünün fiziksel, kimyasal ve biyolojik özelliklerinin

değerlendirilmesidir.


3. Ara koşul stabilite testleri: Hızlandırılmış koşulda yapılan 6 aylık stabilite çalışması

süresince ürünün bu koşulda stabil olmadığının belirlenmesi durumunda ara koşulda

stabilite çalışması başlatıldı.


Test sıklığı:

Uzun süreli test sıklığı: test süresi : 60 ay

Test sıklığı: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 (ruhsat başvuru aşaması)

Test sıklığı: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 (gerçek raf ömrünü tespit)

Ara koşul test sıklığı: test süresi : 12 ay

Test sıklığı: 0, 3, 6, 9, 12

Hızlandırılmış test sıklığı: test süresi : 6 ay

14

Test sıklığı: 0, 3 ve 6. Aylardır.


15

Yapılan İş:Numune Alımı

Laboratuvarda bulunan cihazların nasıl ve ne sıklıkla kalibrasyon edildiği, hangi

analizlerin nasıl gerçekleştirildiği teorik olarak anlatıldı.

Hammaddelerden Numune Alımı

İlaç yapımında yardımcı madde olarak kullanılan katı kimyasallar, bidonlar ve koliler

içinde torbalar halinde plastik palet üzerinde numune alındı ve tartım odasına

getirildi. Havalandırmalı temiz odaya çalışanlarla birlikte tulum, bone, eldiven, galoş

giyilerek ve maske takılarak girildi. Hammadde içeren koliler ve bidonlar etiketlendi.

Aynı etiketi taşıyan şeffaf steril torbalar hazırlandı. Torbalara, aynı etiketi taşıyan

kolilerden yaklaşık 10’ar gram numune alındı. Daha sonra aynı kimyasalı içeren tüm

kolilerden bir miktar numune alınarak tek bir torbada toplandı.

Aynı işlemler tüm hammaddeler için gerçekleştirildi. Numune alımı iki çalışan

tarafından yapıldı. Biri numuneleri mikrobiyal analizleri yapmak üzere Mikrobiyoloji

laboratuvarına, diğeri kimyasal analizler için Kalite Kontrol laboratuvarına götürüldü.


16

Yapılan İş:Üretim Basamakları

Bu iş gününde bir ilacın hammadde aşamasından başlayarak üretim basamakları

anlatılmıştır. İlaç üretiminde su kullanılacaksa suyun analizi üretim başlamadan önce

yapılır. Üretimde kullanılacak hammaddelerden numune alınır. Bu numunelerin

talimatlara uygun şekilde analizleri yapılır. Bu talimatlar firma tarafından

farmakopilere bakılarak oluşturulur ve bu analizler hammaddenin çeşidine göre

değişmektedir.

Analizi bitip onay verilen hammaddeler, tartım odasında tartılarak üretim birimine

gider. Burada homojen bir karışım haline getirilerek tekrar numune alınır. Alınan

numunelerde homojenite kontrolü yapılarak etken maddenin istenilen oranda karışıp

karışmadığı kontrol edilir, eğer karışma oranı uygunsa, üretim tablet baskıya geçer.

İlk basılan tabletlerden kalite kontrol laboratuvarı numune alarak in-proses kontrolleri

yapar. Bu kontrollerde tabletin; ağırlığı, çapı, görünüşü, kalınlığı, friabilitesi ve

dağılması kontrol edilir. Onay verilirse tablet baskı devam eder. Daha sonra üretim

devam ederken basılan tabletlerden orta ve son numuneleri alınır. Aynı işlemler

ortada ve sonda alınan numunelere de uygulanır. Eğer üretimde cihazdaki

sapmalardan kaynaklı hata yoksa üretim tamamlanır. Daha sonra tabletler

blisterlenir. Blisterlenen tabletler ambalaj bölümüne gönderilir, içlerine prospektüs

yerleştirilerek kutulanır.

Bu şekilde tablet ilacın imalatı tamamlanmış olur ve “ bitmiş ürün” adını alır.


17

Yapılan İş:Kalite Kontrol Laboratuvarında yapılan işlemler

Bu iş gününde farmasötik teknoloji hakkında bilgilendirme ve kalite kontrol

laboratuvarında yapılan genel işlemlerin talimatları incelendi.

Farmasötik Teknoloji , ilaç şekli üretimiyle, bu üretimde kalite güvencesini temin eden

her türlü aşama ve girdinin denetlenmesi ve sorunlarının giderilmesi, üretilmiş olan

ilaç şekillerinin, biyoyararlılığı ve stabilitesi ile özel etken madde salım sistemleriyle,

ilaç hedefleme ile ilaç sistemlerin özelliklerinin değişmezliğini sağlama ve yardımcı

maddelerin özelliklerinin belirlenmesi ve geliştirilmesiyle, yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin

geliştirilmesi ile ilgilenmektedir.

Farmasötik ürünlere uygulanan ana kontrol işlemleri

Tablet, film kaplı tablet ve kapsül için ana kontroller:

1. Content üniform dozaj (içerik tekdüzeliği)

2. Dissolüsyon (çözünme hızı)

3.İmpurite miktar tayini (safsızlık)

Hammadde için etkin ve yardımcı maddelerin analizlerinde uygulanan testler:

1. pH

2. Nem

3. İmpurite tayini

4. Miktar tayini

5. Renk

6. Koku

7. Çözünme

Farmasötik ürünlere uygulanan ara kontrol işlemleri

Katı dozajda

Tablet; ağırlık, dağılma, friabilite, sertlik

Film kaplı tablet; ağırlık, dağılma

Kapsül; ağırlık, dağılma


18

Yapılan İş:Granülde nem tayini Su numunesine onay verilmesiyle birlikte üretime başlanır.

Büyük kazanlarda karıştırılan katı formdaki etkin maddeler ile yardımcı maddelerin

homojen bir hal alması için birkaç saat beklendi. Su kullanılan karıştırma işlemi

sonunda karışım talimatlarda belirtilen oranlarda kurutuldu. Granülün istenen nem

oranına ulaşıp ulaşmadığı test edilmek amacıyla numune alındı ve kalite kontrol

laboratuvarına getirildi.

Nem tayini, nem tayin cihazıyla yapıldı. Cihaz, numuneyi ısıtarak tamamen kuruma

zamanını ölçerek nemi yüzde oranında hesaplama prensibine dayanmaktadır.

Bilgisayara bağlı olan nem tayin cihazının kapağı açıldı. Altında hassas terazi

bulunan hazneye metal bir kap konuldu. Kabın darası alındı. Granül, metal kabın

içine 5 gramı geçme şartıyla tüm kaba yayıldı. Uygun metot dakika ve sıcaklık

cinsinden ayarlandı ve cihazın kapağı kapatılarak cihaz çalıştırıldı. Çalışma süresi

dolup, analiz bittiğinde bilgisayar ekranındaki değer okundu. Nem oranının uygun

aralıkta olduğu üretim birimine bildirildi ve ve üretimin devam etmesi sağlandı.

Şekil1. Sartorius Nem Tayin Cihazı


19

Yapılan İş:In-proses tayini (ağırlık, çap, kalınlık kontrolleri)

Süreç boyunca başlangıç (onay), orta ve son olmak üzere üç kez tablet numunesi

kalite kontrol laboratuvarına getirilerek in-proses tayinleri gerçekleştirildi. Üç kez

numune alınmasının amacı süreçte meydana gelen bir sorunda hammadde, iş gücü

ve zaman kaybının en aza indirilmesi olduğu belirtildi. Gelen tablet ilaç

numunelerinden görünüş, ağırlık, çap, kalınlık, friabilite ve dağılma gibi parametreler

ölçüldü. Onay numunesinden yaklaşık 40 adet tablet alındı. Ağırlık, çap ve kalınlık

kontrolleri 31 tablet kullanılarak yapıldı. Bunun sebebi tek basımdan makinadan 31

tablet basılması olduğu belirtildi.

İşlem: Tablet, darası alınmış hassas terazi üzerine yerleştirildi. Terazide ürünün

pozitif değer olarak ağırlık okundu ve ilgili yere not alındı. İlacın görünümü incelendi.

Tabletin beyaz, yuvarlak, lekesiz ve bir yüzü çentikli olması gerekli olduğu belirtildi.

İlacın görünümü, önceden hazırlanmış ve kurum tarafından onaylanmış bir kağıtta

ilgili yere “uygun” olarak yazıldı.

Film kaplı tabletlerde ve kapsüllerde de aynı şekilde ağırlık ölçümü yapıldı. Kapsül

ilaçlarda dolu kapsül ağırlığı ölçüldükten sonra içinde toz miktarı da tartıldı.

İlacın kalınlığı kumpas yardımı ile ölçüldü. Sıfırlanmış kumpasın orta noktasına tablet

yerleştirilerek hafifçe bastırıldı. Kumpasın üzerindeki değer mm cinsinden okundu ve

kağıttaki ilgili yere yazıldı. Daha sonra, tablet dik konumda kumpas yardımıyla çapı

ölçüldü.

Üretilen film kaplı tabletlerde kumpas ile çap ölçme dikey ve yatay olarak yapıldı.

Daha sonra yapılan bütün işlemler kullanılan hassas terazinin defterine ve kullanılan

kumpasın defterine işlendi. Bu işlemlerin hepsi orta ve son numuneler içinde aynı

şekilde tekrarlandı. Üretilen tabletlerin onayı için friabilite, dağılma testlerinin de

uygun olması gerektiği belirtildi.

Şekil2. Kumpas20

Şekil3. Hassas Terazi


21

Yapılan İş:Friabilite Testi

Bu iş gününde in-proses tayininde ağırlık, çap ve kalınlıkları kontrol edilen tabletlerin

friabilite testi yapıldı.

Bu test için 5L kavanoz kullanıldı. Ağırlıkları ölçülen bir miktar tablet (20 adet)

numune olarak alındı. Test öncesi tabletlerin tozları dikkatli bir şekilde giderildi.

Tabletler kavanoza konuldu. Daha sonra kavanoz sağa sola yuvarlanıp ve her

yuvarlama ardından bir kez döndürüldü. Bu işlemin amacı kavanoz içinde sürtünme

sağlayarak tabletin dayanıklılığını ölçmek olduğu belirtildi. Bu işlem yaklaşık 4 dakika

boyunca tekrarlandı. İşlem bitince tabletler tekrar tartıldı. Tabletlerde test sonucu

çatlak veya kırık varsa test geçersiz olduğu belirtildi. Test sonucunda çatlak veya

kırık tablet varsa üretime bildirildi yeni numuneler istendi daha sonra kontrolleri

yapılan tabletlere yeniden friabilite testi yapıldı.

Ağırlık kaybı hedeflenenden fazla ise testin 2 kez daha tekrarlandığı ve 3 testin

ortalaması alınarak karar verildiği belirtildi.

Tablet Friabilitesi= Analiz öncesi tartılan miktar-Analiz sonrası tartılan miktar x100

Analiz öncesi tartılan miktar

Bütün kontrollerin ardından herhangi bir olumsuzluk olmadığı belirtildi ve üretim

onaylandı. Bu işlemlere onay, orta ve son olarak tekrarlandı.

Film kaplı tabletler ve kapsüller için friabilite testi uygulanmadığı belirtildi.


22

Yapılan İş:Dağılma Testi

Üretim alanında üretilen kapsül ve tablet yarı mamullerin baskı, presleme ve dolum

yöntemiyle elde edilmesinden dolayı dağılma deneyi uygulandığı belirtildi. Üretilen

tabletlerin, her ne kadar formülasyonları ve diğer özellikleri biliniyor olsa da üretim

esnasındaki baskı, presleme ve dolum işlemleri ürünlerin fiziki özelliklerini

etkileyebildiği belirtildi.

İşlem: Mide sıcaklığı olan 37°C’ ye ayarlanmış deiyonize suyun içine in-proseste

yapılan başlangıç, orta, son ve blisterleme sonrasında numune tabletler alınarak bir

adet tüpe konuldu. Tüp aşağı yukarı döndürülerek tabletin dağılmasına bakıldı.

Böylelikle 37°C’ de deiyonize suda tabletin dağılma süresi ölçüldü ve dağılma hızı

hesaplandı ve önceden hazırlanmış ve kurum tarafından onaylanmış bir kağıtta

ağırlıkları ve kalınlıkları belli olan tabletlerin dağılmaları kağıda yazıldı. Alınan

ölçümler ve hesaplanan hızlar tabletin türüne göre değişim gösterdiği belirtildi.

Alınan ölçümler önceden belirlenmiş olan limitler arasında ise yapılan işleme onay

verildiği belirtildi. Dağılma deneyindeki alarm limiti film kaplı bir tabletin örneğin

Lodine film kaplı tablet için 6-8 dakikada dağılması gerekli olduğu, bu süre tabletlerde

kalınlığına bağlı olarak yaklaşık 30 saniye olduğu ve kapsüllerde değişim gösterdiği

belirtildi.

Bütün bu işlemler kalite kontrol laboratuvarına gelen onay, orta ve son numuneleri

için tekrarlandı. Yapılan dağılma deneyi tablet üretimi esnasında düzenli olarak 2

saatte bir yapıldı ve böylelikle prosesler kontrol altında tutuldu.


23

Yapılan İş:Sızdırmazlık testi

Sızdırmazlık testinin amacı; blisterleme işleminde tabletlerin PVC yuvalara

yerleştirilip üzerlerine alüminyum folyo yapıştırıldığında bu yapışma işleminin tam ve

doğru bir şekilde yapılıp yapılmadığını kontrol etmek olduğu belirtildi.

Yarı mamul blisterleme işlemine sokularak tabletler PVC plastik yuvalara yerleştirilip

üzerlerine alüminyum folyo kapatılır. Blister haline gelen tabletlerin hiçbir şekilde dış

ortamdan sıvı, nem, hava ile temas etmemesi gerekir. Yapılan blisterin bu şartı

sağlayıp sağlamadığı kontrol etmek için sızdırmazlık testi uygulandığı belirtildi.

Test uygulamasına başlamadan önce cihazın kalibrasyonu yapıldı.

İşlem: Tablet blisterleme makinesinden Primer Ambalaj olarak blisterlenmiş olan

farklı formlardaki blisterlerden 30 dakikalık aralıklarla 10’ar tane numune alındı.

Alınan numuneler desikatör içinde hazırlanmış olan etanol banyosuna(mavi renkli

çözelti) koyuldu. Bu etanol çözeltisi içinde alınan blister halindeki numuneler yaklaşık

4 dakika kadar 400- 420 mmHg basınç altında bekletildi. Bu basınç değeri

blisterlemenin sağlamlığının ölçülmesi için yeterli bir değer olduğu belirtildi. Ardından

basınç kapatılarak çözeltiden çıkarılan blisterler temiz, beyaz bir yüzeye konularak

yaklaşık 1 dakika kadar dinlendirildi. Dinlenen numune blisterlerlerin içindeki tabletler

alüminyum folyolardan çıkartılarak tüm tabletler tek tek kontrol edildi.

Blisterlemesinde problem olan numunelerde ıslaklık ve renk değişimi(mavi renkli

etanol çözeltisinden dolayı) gözlenmediği belirtildi. Aksi durumda yeni bir analiz

yapmak için tekrar blister numuneleri alınarak bir kez daha sızdırmazlık testi yapılır.

Sızdırmazlıkla ilgili problem giderildikten sonra blister işlemi için onay verilir.


24

Yapılan İş:Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar ve Mamul

madde çözünme hızı tayini

Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar

Dissolüsyon cihazları, HPLC cihazları, UPLC cihazları, pH metreler, FTIR, Ultrasonik

banyolar, hassas teraziler, Karl Fischer ve Potansiyometrik Titratör

Mamul madde çözünme hızı tayini

Öncelikle, standart çözeltinin hazırlanması için talimatlarda belirtilen miktarda

referans standart hassas olarak tartıldı, 100 ml’ lik balon jojeye alındı. 0,1 N HCI ile

seyreltildi.

Daha sonra analiz çözeltisinin hazırlanması için 900 ml’ lik mamul maddenin

çözünme ortamı, dissolüsyon cihazının beherlerine koyuldu. 37 °C ± 0,5 ºC ‘ye kadar

ısıtıldı. Her tablet 1 dissolüsyon beherine konuldu. Cihaz çalıştırıldı ve 30 dakika

sonra durduruldu. Çözeltinin bir kısmı süzülerek berrak çözeltiden belirtilen hacimde

balon jojeye alındı ve 0.1N HCI ile hacmine tamamlandı.

Son olarak absorbansıları belirtilen dalga boyunda 0,1 N HCI’ e karşı ölçüldü. Bu

yöntem, her madde için ayrı değerler içermektedir.

Şekil4. Dissolüsyon Cihazı


25

Yapılan İş:HPLC cihazı hakkında bilgilendirme

Küçük çaplı dolgu maddeleri kullanıldığında kolon boyunca hareketli fazın

ilerlemesini sağlamak için yüksek basınç gereklidir. Bu nedenle HPLC, yüksek

basınçlı sıvı kromatografisi olarak da adlandırılır.

Laboratuvardaki analizlerde en çok kullanılan cihazlardan birisidir. HPLC cihazı şu

kısımlardan oluşur:

-Degasser ünitesi

-Pompa

-Autosampler

-Termostat

-Dedektör

-Bilgisayar

-Yazıcı

HPLC cihazının çalışma mekanizması tamamen kromatografiye dayanır. Cihazda

mobil faz ve bir kolon içerisinde yerleştirilmiş olan sabit faz vardır.

Hazırlanan mobil fazlar cihazdaki hatlara bağlanır. Numuneler autosampler kısmına

yerleştirilir. Analiz metoduna göre sıcaklık, basınç ve uygun kolon seçilir. Degasser

mobil fazları degaze eder. Pompa sayesinde ise kolona kadar olan hatlar yıkanarak

temizlenir. Mobil fazlar metotta belirtilen oranlarda karışma odasında karıştır.

Analizden önce kolon analizde kullanılacak maddeleri iyi ayırması için mobil faz

geçirilerek şartlandırılır.

Daha sonra analize başlanır. Auto sampler kısmında enjektörle istenilen

vialden(numuneden) metotta belirtildiği hacimde çekilir ve kolona hareketli fazla

birlikte gönderilir. Kolonda numunenin içerdiği maddeler farklı zamanlarda çıkar.

Dedektör tarafından belirli dalga boylarında ölçüm yapılır ve sonuçlar kaydedicide

kaydedilir. Alıkonma zamanlarına karşı absorpsiyon değerleri pik şeklinde elde edilir,

değerlendirilir.

26

Şekil5. HPLC Cihazı


27

Yapılan İş:FTIR Cihazı Hakkında Bilgilendirme

Kızılötesi (IR) absorbsiyon spektroskopisi bir tür titreşim spektroskopisidir; IR ışınları

molekülün titreşim hareketleri tarafından soğurulmaktadır. Matematiksel Fourier

dönüşümü spektroskopisinde ışıma şiddeti, zamanın bir fonksiyonu olarak alınır. Her

dalga boyunu ayrı ayrı tarama gerekmeksizin hızlı ve yüksek çözünürlükte

spektrumlar elde edilebilir.

Cihaz Parçaları

1. Kullanılan Işık Kaynakları

Infared spektrofotometresinde kullanılan ışık kaynağı infrared ışıması yayan ve

elektrikle 1600-200 K kadar ısınabilen sert katı maddelerdir.

Nerst çubuğu: Uzunluğu 20mm, çapı 1-2 mm olan nadir toprak metali oksitlerinden

yapılmıştır.

Globar çubuğu: 5 mm çapında, 500 mm uzunluğunda silisyum karbürden oluşmuş

bir silindirdir.

Flaman Lambası: Dalga boyu 0.78-2.5 µm (yakın infrared) arasındaki bölgesinde

ışıma yapan bir ışık kaynağıdır.

Civa-ark lambası: Uzak infrared (50µm den büyük) bölgesi için kullanılan bir ışık

kaynağıdır.

Nikrom Teli: Bu ışık kaynağı uzun ömürlüdür.

2. Infrared Dedektörler

Piroelektrik Dedektörler: Yalıtkan Piroelektrik malzemelerin kristalinden yapılmıştır.

En çok kullanılan trigilisin sülfattır. Dielektrik malzemeler boyunca bir elektriksel alan

uygulandığında, malzemenin dielektrik sabitine bağlı olarak bir elektriksel polarlanma

gözlenir. Elektriksel alan ortadan kaldırılınca bu polarlanma kaybolur. Trigilisin sülfat

kullanıldığında bu elektriksel alan ortadan kalktığında bile polarlanma devam eder.

Fotoiletken Dedektörler: Kurşun sülfür, indiyum antimonürgibi yarı iletken

maddelerden yapılmıştır. Bu maddelerin IR ışımasını absorblaması sonucunda

iletken olmayan değerlik elektronları iletkenlik bandına uyarırlar ve yarıiletkenin

elektriksel direncinin azalmasına neden olur.

Termal Dedektörler: Üzerine düşen ışımayı absorblaması sonucunda sıcaklık

yükselmesinin ölçülmesi ilkesine dayanır.


28

Yapılan İş:FTIR ile İlacın Etken Madde Tayini

Öncelikle toz halindeki tabletler getirilerek bir kaba aktarılır. Spatül ucuyla yaklaşık

1_2 gr alınarak FTIR’ da bulunan elmas uçlu kısma bırakılır. Elmasın üstüne konulan

numune bir kapak sıkıştırarak bilgisayarda işleme başlanılır. Numunenin gönderilen

absorbanı ile ekranda belli pikler çıkar. Eğer bu pik, bilgi ya da standart pikle,

yaklaşık olarak aynı ise, etken madde de doğrudur. FTIR’ da ki amaç, karşılaştırma

yapılan standartla benzerliği yakalamaktadır. Bu işleme iki gün farklı parti numaraları

için devam edildi.

Şekil6. FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy)


29

Yapılan İş:UV Cihazı Hakkında Bilgilendirme

Görünür bölge ve mor ötesi (UV-VIS) spektroskopisi moleküllerdeki elektronik

geçişlerin verdiği spektrumları konu alır ve ikisi birden elektronik spektroskopi olarak

adlandırılır. Elektronik spektrum 100-700 nm aralığını kapsar; 100-200 nm aralığı

Vakum UV, 200-400 nm aralığı UV (veya yakın UV) ve 400-700 nm aralığı görünür

bölgedir. Bir bileşik görünür bölgede absorbsiyon yaparsa renklidir ve absorbladığı

rengin tamamlayıcı renginde görünür. Örneğin, viyolede absorpsiyon yapan bir

bileşik yeşildir. Mor ötesi ve görünür bölge spektrofotometrelerinde cam veya kuvars

prizma bulunur ve kullanırken ışığın herhangi bir frekanslı UV veya görünür bölgesi

seçilir. Işık örnekten (veya örnek çözeltisinden) geçtikten sonraki absorbsiyonu

(soğurganlığı) veya geçirgenliği okunur. UV bölgesinde en uygun ışık kaynağı

hidrojen deşarj tüpü ve görünür bölgede tungsten lambasıdır. Otomatik

spektrofotometreler, frekansı düzgün olarak değiştirir.

Şekil7. UV Cihazı


30

Yapılan İş:Bonemax 70 mg Tablet Granülü için UV Tayini

Üç ayrı Bonemax Tablet granüllerinden belirlenen miktarda 3 numune tartılır, 200

ml’lik balon jojelere alınır. 150 ml nitrik asit eklenir. Degazede 5 dakika bekletilir. 200

ml’ye tamamlanır. Bu numunelerden belirli miktarda çekilerek 100 ml’lik balon jojelere

aktarılarak 100 ml’ye tamamlanır. 100 ml’lik numunelerden de belirli bir miktar

çekilerek 50 ml’lik balon jojelere aktarılır. Üstüne belirli miktarda askorbik asit ve

potasyum iyodür eklenir nitrik asitle 50 ml’ye tamamlanır. UV cihazının her iki

numune hücresine nitrik asit konularak sıfırlanır. Bir tanesi çıkarılarak yerine

hazırlanmış standart çözelti konulur ve standart ayarlanır. Sonra sırası ile numuneler

konulur. Sonuçların %90-%110 arasında çıktığı gözlemlenmiştir.


31

PROJE ÖZETİ

GMP

Ürünün iç ve dış kaynaklardan kirlenme olasılığını önlemek veya azaltmak amacıyla,

kuruluşla ilgili iç ve dış şartlara ilişkin koruyucu önlemleri içerir. Bu uygulama

ürünlerin üretimi ve dağıtımında temel yaklaşımlardan olup ürünlerde kalite sağlamak

için hammadde, işleme, ürün geliştirme, üretim, paketleme, depolama, dağıtım

aşamalarında kesintisiz uygulanması gereken bir teknikler dizisidir.

Üretilen ilaçlar hakkında bilgilendirme

URSODİN Kapsül: Etkin maddesi ursodeoksikolik asittir. Kolestrol safra taşlarının

eritilmesinde, gastrit tedavisinde kullanılır.

DOLORİN COLD Tablet : Etkin maddesi ibuprofen ve psödoefedrindir. Ağrı kesici,

ateş düşürücü ve iltihap giderici etkileri vardır.

LODİNE Film Tablet: Etodolak içerir. Akut kas iskelet sistemi ağrıları tedavisinde

etkilidir..

BİZMOPEN Çiğneme Tableti: Bizmut subsalisilat ve alüminyum lake içerir. mide

bulantısı ve mide ağrısı tedavisinde etkilidir.

NEOPROFEN Jel :Neoprofen jel, sırt ve bel ağrısı, romatizma, kas ağrısı, burkulma,

incinmelerde etkilidir.

PAGADİN Kapsül: Pagadin, sara nöbetlerinin tedavisinde sinir hasarlarında etkilidir.

Kalite kontrolün temel gereklilikleri ve kalite kontrol laboratuvarında çalışma yapan

bölümler

Kalite kontrolde, GMP’ nin bir parçası olarak, başlangıç maddeleri, ambalaj

malzemeleri, bitmiş ürünlerin test edilmeli, test metodlarının da kontrolü yapılmalıdır.

Hammadde, ürün, stabilite,mikrobiyal analiz, ambalaj olmak üzere beş bölüm çalışma

yapar.

Hammadde ve Hammadde Analizleri

İlaç kutuları üzerinde yazan mg değerleri bir tablet ya da kapsülde bulunanan etken

maddenin kaç mg olduğunu gösterir. Etken maddenin dışında ilaçta bulunan her

şeye placebo denir. Miktar tayini, safsızlık, partikül boyutu analizi gibi analizler yapılır.

Numune alındı, Mastersizer cihazıyla, numuneye uygulaması gereken basınç ve akış


32

hızı bilgisayara komut olarak girildi. Hız ve basınçla çekilen numune, cihazın içinden

geçerken lazer ışını uygulanan bir bölümden geçti, numune boyutu saptanarak grafik

elde edildi. Artık çözücü analizinin uygulanmasında GC kullanılır. Tüm bu işlemler

sonucunda farmakope limitlerinin uygun olduğu tespit edildi ve hammadde üretimde

kullanılması için onay verildi.

Stabilite ve test koşulları

Stabilite; bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün raf ömrü boyunca belirli limitler

içinde tanımlayıcı özellikleri, fiziksel özellikleri, fizikokimyasal özellikleri, mikrobiyolojik

özellikleri miktar tayini ve saflık açısından spesifikasyonlarını koruma yeteneğidir.

Stabilite test koşulları

1. Hızlandırılmış stabilite testleri: Test koşulları: 40ºC ± 2ºC ve % 75 ± % 5 bağıl nem

2. Uzun süreli stabilite testleri: Test koşulları: 25ºC ± 2ºC ve % 60 ± % 5 bağıl nem

3. Ara koşul stabilite testleri Test koşulları: 30ºC ± 2ºC ve % 65 ± % 5 bağıl nem

Numune Alımı

Havalandırmalı temiz odaya uygun kıyafetlerde girilerek katı kimyasallar, numune

alındı ve tartım odasına getirildi. Hammadde içeren koliler ve bidonlar etiketlendi.

Aynı etiketi taşıyan şeffaf steril torbalar hazırlandı. Torbalara, aynı etiketi taşıyan

kolilerden yaklaşık 10’ar gram numune alındı. Daha sonra aynı kimyasalı içeren tüm

kolilerden bir miktar numune alınarak tek bir torbada toplandı. Kalite kontrol

laboratuvarına gönderildi.

Üretim Basamakları

Analizleri yapılıp onay verilmiş üretimde kullanılacak hammaddelerden tartılarak

üretim birimine gider. Burada homojen bir karışım haline getirilerek tekrar numune

alınır ve homojenite kontrolü yapılır, eğer karışma oranı uygunsa, üretim tablet

baskıya geçer.

İlk basılan tabletlerden kalite kontrol laboratuvarı numune alarak in-proses kontrolleri

yapar ve onaylanınca tablet baskı devam eder. Daha sonra üretim devam ederken

basılan tabletlerden orta ve son numuneleri alınır. Aynı işlemler bu numunelere de

uygulanır. Onaylandıktan sonra tabletler blisterlenir. Blisterlenen tabletler ambalaj

bölümüne gönderilir, içlerine prospektüs yerleştirilerek kutulanır. Bitmiş ürün olur.


33

Kalite Kontrol Laboratuvarında yapılan işlemler

Tablet, film kaplı tablet ve kapsül için ana kontroller, hammadde için etkin ve

yardımcı maddelerin analizlerinde uygulanan testler, farmasötik ürünlere uygulanan

ara kontrol

işlemleri uygulanır.

Granülde nem tayini

Su kullanılan karıştırma işlemi sonunda karışım talimatlarda belirtilen oranlarda

kurutuldu. Granülün istenen nem oranına ulaşıp ulaşmadığı test edilmek amacıyla

numune alınarak nem tayini cihazı kullanılarak nem tayini yapıldı. Altında hassas

terazi bulunan hazneye metal bir kap konularak darası alındı. Granül, metal kabın

içine 5 gramı geçme şartıyla tüm kaba yayıldı. Uygun metot dakika ve sıcaklık

cinsinden ayarlandı analiz bittiğinde bilgisayar ekranındaki değer okundu.

In-proses tayini (ağırlık, çap, kalınlık kontrolleri)

Gelen tablet ilaç numunelerinden görünüş, ağırlık, çap, kalınlık, friabilite ve dağılma

gibi parametreler ölçüldü. Onay numunesinden yaklaşık 40 adet tablet alındı. Ağırlık,

çap ve kalınlık kontrolleri 31 tablet kullanılarak yapıldı.

Friabilite Testi

5L kavanoza ağırlıkları ölçülmüş 20 adet tablet konuldu. Daha sonra kavanoz sağa

sola yuvarlanıp ve her yuvarlama ardından bir kez döndürüldü. Bu işlemin amacı

kavanoz içinde sürtünme sağlayarak tabletin dayanıklılığını ölçmektir. 4 dakika

sonunda tabletler tekrar tartıldı. Tabletlerde test sonucu çatlak veya kırık varsa test

geçersiz olduğu belirtildi. Film kaplı tabletler ve kapsüller için friabilite testi

uygulanmamaktadır.

Dağılma Testi

Mide sıcaklığı olan 37°C’ ye ayarlanmış deiyonize suyun içine in-proseste yapılan

numune tabletler alınarak bir adet tüpe konuldu. Tüp aşağı yukarı döndürülerek

tabletin dağılmasına bakıldı. Dağılma hızı hesaplandı. Lodine film kaplı tablet için 6-8

dakikada dağılması gerekli olduğu hesaplandı.

Sızdırmazlık testi

Testin amacı; blisterleme işleminde tabletlerin PVC yuvalara yerleştirilip üzerlerine


34

alüminyum folyo yapıştırıldığında bu yapışma işleminin tam ve doğru bir şekilde

yapılıp yapılmadığını kontrol etmektir. Blisterlerden 10’ar tane numune alındı.Bunlar

etanol çözeltisi içinde alınan blister halindeki numuneler yaklaşık 4 dakika kadar 400-

420 mmHg basınç altında bekletildi. Blisterlemesinde problem olan numunelerde

ıslaklık ve renk değişimi(mavi renkli etanol çözeltisinden dolayı) gözlenmediği

belirtildi.

Kalite kontrol laboratuvarında kullanılan temel ekipmanlar

Dissolüsyon cihazları, HPLC cihazları, UPLC cihazları, pH metreler, FTIR, Ultrasonik

banyolar, hassas teraziler, Karl Fischer ve Potansiyometrik Titratör

Mamul madde çözünme hızı tayini

Referans standart hassas olarak tartıldı, 100 ml’ lik balon jojeye alındı ve 0,1 N HCI

ile seyreltildi. Analiz çözeltisinin hazırlanması için 900 ml’ lik mamul maddenin

çözünme ortamı, dissolüsyon cihazının beherlerine koyuldu ve 37 °C ± 0,5 ºC ‘ye

kadar ısıtıldı. Her tablet 1 dissolüsyon beherine konuldu. 30 dakika sonunda çözelti

alınarak tayin edildi.

HPLC cihazı hakkında bilgilendirme

HPLC cihazının çalışma mekanizması tamamen kromatografiye dayanır. Cihazda

mobil faz ve bir kolon içerisinde yerleştirilmiş olan sabit faz vardır. Analiz metoduna

göre sıcaklık, basınç ve uygun kolon seçilir. Degaze sonrası pompalarla su ile

yıkanır. Mobil fazlar metotta belirtilen oranlarda karışma odasında karıştırılır. Daha

sonra analize başlanır. Auto sampler kısmında enjektörle istenilen

vialden(numuneden) metotta belirtildiği hacimde çekilir ve kolona hareketli fazla

birlikte gönderilir. Absorpsiyon değerleri pik şeklinde elde edilir, değerlendirilir.

FTIR Cihazı Hakkında Bilgilendirme

Kızılötesi (IR) absorbsiyon spektroskopisi bir tür titreşim spektroskopisidir; IR ışınları

molekülün titreşim hareketleri tarafından soğurulmaktadırHer dalga boyunu ayrı ayrı

tarama gerekmeksizin hızlı ve yüksek çözünürlükte spektrumlar elde edilebilir. Nerst

çubuğu, globar çubuğu, flaman lambası, civa-ark lambası, nikrom teli, piroelektrik

dedektörler, fotoiletken dedektörler, termal dedektörler bulunur.

FTIR ile İlacın Etken Madde Tayini

Spatül ucuyla yaklaşık 1_2 gr alınan toz halindeki tabletler FTIR’ da bulunan elmas

uçlu kısma bırakıldı.Elmasın üstüne konulan numune bir kapak sıkıştırarak

numunenin


35

gönderilen absorbanı ile ekranda belli pikler çıkarıldı. Bu işleme iki gün farklı parti

numaraları için devam edildi. Standartla benzerlik yakalandı.

UV Cihazı Hakkında Bilgilendirme

Görünür bölge ve mor ötesi (UV-VIS) spektroskopisi moleküllerdeki elektronik

geçişlerin verdiği spektrumları konu alır ve ikisi birden elektronik spektroskopidir.

Bonemax 70 mg Tablet Granülü için UV Tayini

Üç ayrı Bonemax Tablet granüllerinden belirlenen miktarda 3 numune tartılır, 200

ml’lik balon jojelere alınır.Degaze edilir. 200 ml’ye tamamlanır. Bir miktarda çekilerek

100 ml’lik balon jojelere aktarılarak 100 ml’ye tamamlanır. 100 ml’lik numunelerden

de belirli bir miktar çekilerek 50 ml’lik balon jojelere aktarılıp askorbik asit ve

potasyum iyodür eklenir 50 ml’ye tamamlanır. UV cihazının her iki numune hücresine

nitrik asit konularak sıfırlanır. Bir tanesi çıkarılarak yerine hazırlanmış standart çözelti

konulur ve standart ayarlanır. Sonra sırası ile numuneler konulur analiz edilir.

Sonuçların %90-%110 arasında çıktığı gözlemlenmiştir.


36

SONUÇ

Staj sırasında genel olarak iyi bir üretim ile ilgili gereken bilgilerin neler olduğu, bir

fabrikanın tasarımı sırasında nelere dikkat edilmesi gerektiği hakkında bilgi edinildi.

Numune alım koşulları ve hijyen ile ilgili bilgiler edinildi. Kalite kontrol laboratuvarında

staj yapıldığı için kalite kontrol laboratuvarında nelerin analiz edildiği öğrenildi. İlaç

üretim basamakları hammaddenin analizinden blisterlemenin sonuna kadar öğrenildi.

Ölçüm yapılması; terazi, kumpas, puar gibi gereçlerin kullanılması; çözeltilerin

hazırlanmasıyla ilgili bilgiler edinildi. Stabilite ve test koşulları öğrenildi. Dağılma testi,

sızdırmazlık testi, friabilite testi gibi analizler öğrenildi ve uygulandı. Nem tayinleri

yapıldı. Laboratuvardaki her gerecin kullanılmasıyla ilgili deneyimler kazanıldı.

Kimyasal maddelerin alınma şekilleri hakkında bilgiler edinildi. Güvenli çalışma ile

ilgili bilgi edinildi. HPLC cihazı, dissolüsyon cihazı, UV cihazı, UV cihazı gibi farklı

enstrümanların kullanımı öğrenildi ve analizler yapıldı. Çözelti hazırlanması, testlerin

yapılmasında pratiklik kazanıldı. Tabletlerin onaylanmasında yardımcı olunacak

görevler verildi ve bu sayede çalışmalarda kendine güven sağlanıldı. İyi ve

destekleyici bir ekip çalışmasının faydası görüldü. Staj sonunda ilaç üretimi ve

analizleriyle ilgili yeterli bilgi edinildi.


37

KAYNAKLARhttp://biyokure.org/fourier-transform-infrared-kizilotesi-spektroskopisi-ftir/5696/http://biyokure.org/hplc/5384/http://biyokure.org/uv-gorunur-bolge-spektroskopisi/5276/http://www.belgelendirme.com.tr/belgelendirme-standartlari/gmp-standart/289-gmp-nedir

http://www.belgelendirme.com.tr/belgelendirme-standartlari/gmp-standart/289-gmp-nedir

http://www.belgelendirme.com.tr/belgelendirme-standartlari/gmp-standart/289-gmp-nedir

http://biyokure.org/uv-gorunur-bolge-spektroskopisi/5276/

http://biyokure.org/hplc/5384/

http://biyokure.org/fourier-transform-infrared-kizilotesi-spektroskopisi-ftir/5696/


38

EKLER-Şekil 1http://www.borkim.com.tr/nem-tayin-cihazlari/sartorius-ma35-nem-tayin-cihazi.htm-Şekil 2http://www.sektorden.com/urun/3759/kumpas.htm-Şekil 3http://www.biltekas.com/kern_hassas_terazi.htm-Şekil4http://www.teknogenlab.com/tablet-uretim-ve-test-sistemleri/dissoluesyon-ve-disintegrasyon-cihazlar.html-Şekil 5http://www.deu.edu.tr/DEUWeb/Icerik/Icerik.php?KOD=6617-Şekil 6http://www.dubit.duzce.edu.tr/2980-sayfa-ftir-Şekil 7http://maral.bilecik.edu.tr/IcerikDetay.aspx?No=28

http://maral.bilecik.edu.tr/IcerikDetay.aspx?No=28

http://www.dubit.duzce.edu.tr/2980-sayfa-ftir

http://www.deu.edu.tr/DEUWeb/Icerik/Icerik.php?KOD=6617

http://www.teknogenlab.com/tablet-uretim-ve-test-sistemleri/dissoluesyon-ve-disintegrasyon-cihazlar.html

http://www.teknogenlab.com/tablet-uretim-ve-test-sistemleri/dissoluesyon-ve-disintegrasyon-cihazlar.html

http://www.biltekas.com/kern_hassas_terazi.htm

http://www.sektorden.com/urun/3759/kumpas.htm

http://www.borkim.com.tr/nem-tayin-cihazlari/sartorius-ma35-nem-tayin-cihazi.htm


39

Staj Raporu

Documents

Transcript of Staj Raporu