ENENRAENTAE

STATUS EPILÉPTICO

Juan Vergara Cabrera

FOCO EN LACOSAMIDA

DEFINICIÓN

EPILEPSIAAlteración del cerebro caracterizada por una predisposición duradera para generar crisis epilépticas (convulsión) y por sus consecuencias neurocognitivas, psicológicas y sociales. La definición requiere la aparición de al menos, una crisis epiléptica.

STATUS EPILÉTICOConstituye una actividad convulsiva prolongada, actualmente se incorporan todas las crisis que superan los 5 minutos, tiempo en el cual la crisis debiera ser interrumpida para evitar mayor morbimortalidad y que derive en un EE Refractario EE No Convulsivo: reconocible sólo al EEG

Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus

STATUS EPILÉPTICO REFRACTARIO(SE refractario)

Es cuando la crisis sobrepasa los 60 minutos, pero al igual que la definición anterior, no está limitada solo a una definición de tiempo porque podrían ser considerados refractarios también, cuando no responden a dos o tres antiepilépticos. Status epiléptico super-refractario: SE que continua o recurre 24 horas o más desde el comienzo de terapia anestésica.

EPILEPSIA >50.000.000 personas en el mundoEn USA se estima que cada año de 50.000 a 250.000 personas presentarán un status convulsivo generalizado.SE incidencia anual es de 10-41 por 100.000 personasAlrededor del 5% de los adultos y el 10% -25% de los niños con epilepsia tendrán el estado epiléptico al menos una vez durante el curso de su vidaSe desconoce la prevalencia del status no convulsivo, aunque en algunas series se estima que es el 20-25% de todos los status, cifra que en realidad puede ser mayor, ya que muchos status no convulsivos no son diagnosticados.5% de las convulsiones febriles..hacen status epilépticoMortalidad que va del 24-26% en adultos….3-6% niñosMorbilidad de hasta un 50%

EPIDEMIOLOGÍA

Epidemiología in UCI

En las unidades de neurocríticos, hasta 1/3 de los pacientes tendrán crisis no convulsivas y la mayoría de ellos estarán en un estado epiléptico no convulsivo (Jordan KG 1994)

En las unidades de cuidados intensivos médicos, hasta el 10% de los pacientes sometidos a monitorización continua del EEG tiene crisis no convulsivas (Towne AR et al 2000)

Infección febril sistémica aguda en niños (convulsión febril prolongada)

Infección aguda del SNC (meningitis, encefalitis, absceso cerebral)

Enfermedad cerebrovascular (infarto cerebral, hemorragia intraparenquimatosa cerebral, hemorragia subaracnoidea, encefalopatía hipertensiva, trombosis venosa cerebral, vasculitis cerebral)

Traumatismo craneoencefálico (hematoma subdural, hematoma epidural, contusión cerebral)

Abstinencia a tóxicos (alcohol) o fármacos (psicofármacos, antiepilépticos)

Intoxicación por fármacos (isoniacida, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, anticolinérgicos) y de otras sustancias (cocaína, crack, estricnina, polvo de angel (fenciclidina o PCP),anfetaminas

Neoplasias intracraneales Malformaciones cerebrales (displasia cortical) Trastornos metabólicos (hipocalcemia, hipoglicemia,

hiperglicemia no cetósica, hiponatremia, hipomagnesemia, encefalopatía hipóxico–isquémica, insuficiencia renal, insuficiencia hepática aguda, sepsis)

Radioterapia Reacción a medio de contraste endovenoso Eclampsia Encefalopatía hipóxica Mordeduras y picaduras venenosas Umbral: Imipenem, quinolonas, meperidina, teofilina,

baclofeno y varios medicamentos antipsicóticos

ETIOLOGÍA

1. Generalizado    1.1 Convulsivo:       Tónico-clónico (Gran mal)       Tónico       Clónico       Mioclónico       Espasmos infantiles    1.2 No convulsivo:       Ausencias (Petit mal)      Ausencias atípicas       Atónico 2. Parcial    2.1 Simple    2.2 Complejo    2.3 Secundariamente generalizado 3. Unilateral    3.1 Hemitónico    3.2 Hemiclónico

CLASIFICACIÓN

Puede efectuarse en base del :• Tipo de crisis• De la etiología • De la edad de

presentación • y de la localización de la

lesión.

Cualquier crisis puede manifestarse como status. Cada status tiene diferente pronóstico y un modo de tratamiento distinto.

Si bien no es visto generalmente como algo tan perjudicial como el convulsivo, el estado no convulsivo implica repetir las descargas eléctricas excesivas en el cerebro y también debe recibir el tratamiento oportuno.

Encefalopatía metabólica Amnesia global transitoria Amnesia postraumática Aura migrañosa Confusión postictal Intoxicaciones tóxico-

farmacológicas Patologías psiquiátricas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL STATUS NO CONVULSIVO

En el estatus, los mecanismos compensatorios en la primera fase pueden prevenir el daño cerebral, pero a partir de los 30-60 minutos estos mecanismos fallan y se produce destrucción neuronal

Las principales indicaciones del EEG continuo son detectar crisis epilépticas no convulsivas y el SE no convulsivo, además de otras indicaciones

Se ha demostrado daño cerebral a nivel histopatológico a partir de los 30 minutos de convulsión

TIEMPO= CEREBRO

Causas agudas, tóxico-metabólicas, infecciosas, neoplásicas, hipóxicas y de accidentes cerebrovasculares tienen peor pronóstico que los epilépticos previos

+ 60%

Las técnicas actualmente disponibles para aumentar la visualización de las lesiones corresponden a:

1. Búsqueda de los signos radiológicos clásicos con software de post proceso2. Imágenes cuantitativas T23. Volumetría4. Tomografía computada de positrones (PET)5. Resonancia magnética funcional6. Imágenes de difusión a. Anisotropía b. Tractografía (DTI) c. Direccionalidad7. Imágenes durante la cirugía

Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo.  Puesto que una neurona puede enviar o no un estimulo, su comportamiento siempre se basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento dado.

Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y GABA, tienen una actividad biológica directa aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la membrana postsináptica. 

Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso.

Glutamato activa dos familias de receptores: ionotrópicos y metabotrópicosLos receptores ionotrópicos de glutamato (iGlu) neurotransmisión rápida tres tipos en función del agonista que los activa: receptores NMDA, AMPA y receptores kainato.

Si se abre el canal de Na+, aparece una única entrada que genera automáticamente una despolarización, es decir crea un potencial postsináptico excitador.

Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal Desequilibrio del sist. Inhibitorio mediado por GABA Cambios en los canales iónicos (Na+ y, en menor

grado, K+ y Ca++) Desequilibrio de los mec. Excitatorios sinápticos

mediados por glutamato (receptores NMDA) y Ach Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones

neuronales (Hipersincronía) y aumento de descargas neuronales endógenas (por aumento de Ca++ o Na+ voltaje dependiente)

Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas

Estimulación eléctrica

FISIOPATOLOGÍA DEL STATUS EPILÉPTICO

Los iones de sodio (Na+) y calcio (Ca++) son los responsables de la despolarización neuronal, a diferencia de los iones de potasio (K+) y cloro (Cl-) que tienen tendencia hacia la hiperpolarización. Los potenciales de acción viajan a través del axón y en la terminal presináptica producen entrada de Ca++ en la célula, desencadenando la liberación de neurotransmisores que se acoplarán a su receptor de membrana postsináptico produciendo ya sea potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI). La suma de estos potenciales da lugar a la actividad eléctrica que se registra en el electroencefalograma

Elementos claves del desarrollo del SE:

 Dado que la activación del receptor NMDA es dependiente de la unión de glicina y glutamato, la unión de un antagonista de cualquiera de estos sitios evita la activación y la apertura del canal.

En una primera fase y como respuesta a la descarga de aminas aumenta la presión arterial sistémica y el gasto cardíaco, aumenta el flujo cerebral de tal modo que pueda satisfacer el incremento de las necesidades metabólicas cerebrales. Sin embargo la liberación de aminas puede precipitar una falla cardíaca y facilitar la presencia de arritmias ventriculares y de muerte súbita.La duración del Status E influye en la evolución: a partir de los 30 minutos la mortalidad es mucho mayor

FASES

ALTERACIONES SISTEMICASLa primera fase se caracteriza por un aumento de las catecolaminas circulantes que ocasionan: leucocitosis, pleocitosis, hipertensión arterial, acidosis láctica e hiperglicemia, contracciones musculares, alteraciones del SNA...comienza la hipertermia.

La segunda fase dominada por una falla de los mecanismos de compensación: normo o hipotensión arterial, hipertermia, compromiso respiratorio (edema pulmonar), normo o hipoglicemia y falla del gasto cardiaco de hasta un 60%.La hipertermia provocada por el incremento de actividad muscular se correlaciona con la pérdida neuronal y con la refractariedad del SE.

Manifestaciones cardíacas: hasta en un 60% durante el status epiléptico presentando alteraciones de eje cardíaco, signos de isquemia y arritmias potencialmente fatales. Algunas de ellas persisten hasta pasadas 24 horas del control del status epiléptico. En un 10% se producen infartos de miocardio, probablemente en pacientes con coronariopatía previa.Las anomalías electrocardiográficas tienen una correlación directa con la mortalidad del SE: 37% versus 12%. Debido a esto es importante el monitoreo cardiaco durante el SE así como al menos 24 hs. de pasado el mismo.

Inicialmente aumentan las presiones sistémicas y pulmonares y un aumento del 200-600% en el flujo cerebral. La diferencia arterio-yugular de oxígeno (DO2[a-y]) está disminuida, pero a medida que el estatus progresa, aumenta la DO2(a-y) y disminuye la presión tisular de O2. Existe un aumento de lactato cerebral que se asocia a vasodilatación y aumento de la presión intracraneal

>T = <C

En el status, los mecanismos compensatorios en la primera fase pueden prevenir el daño cerebral, pero a partir de los 30-60 minutos estos mecanismos fallan y se produce destrucción neuronal

DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO Hipertensión arterial   Taquicardia   Incremento del gasto cardíaco   Arritmias ventriculares y muerte súbita   Insuficiencia cardíaca  Broncoconstricción   Hipersecreción bronquial   Broncoaspiración   Hipertensión pulmonar   Edema pulmonar   Insuficiencia respiratoria   Hipoxemia  Hiperglicemia   Hipoglicemia CONTRACCIÓN MUSCULAR SOSTENIDA  Apnea  Hipertermia  Deshidratación  Hipotensión  Lactoacidosis  Rabdomiolisis  Insuficiencia renal

Complicaciones sistémicas en serie

Nivel pulmonar: la estimulación neurovegetativa favorece la broncoconstricción, el aumento de las secreciones bronquiales la obstrucción de la vía aérea. A la alteración ventilatoria se añade, una posible broncoaspiración favorecida por la inducción del vómito, y la apnea que causa una contracción diafragmática sostenida. A su vez puede sumarse, una insuficiencia respiratoria secundaria a un edema pulmonar neurogénico causado por el incremento de las presiones pulmonares. Como resultado final tiene lugar una hipoxemia y una acidosis respiratoria.

FASES RESUMEN

Morbilidad secundaria al SE: Duración, Etiología y las complicaciones secundarias del status.  La mortalidad del SE llega hasta más del 20%, con una media del 10-12%.La mortalidad en el EE refractario es del 43% a los 30 días y en edades avanzadas puede ser del 76% .SE secuelas: deterioro de las funciones superiores, trastornos cerebelosos, extrapiramidales y piramidales.Las crisis de ausencia pueden determinar trastornos psiquiátricos y el status parcial complejo una alteración de la memoria.  

Duración superior a 30 min de un SE supone un riesgo muy elevado de lesiones neurológicas secundarias, estando descritas entonces secuelas en un 20-40% de los casos

PRONÓSTICO

MORTALIDAD

Se estima que unos 42.000 muertos y miles más casos con daño cerebral por año siguen al episodio de status. La mayoría de estos episodios se producen en personas que no tienen epilepsia, pero que tienen otras enfermedades médicas agudas, tales como tumores cerebrales o infecciones, traumatismo craneoencefálico, o enfermedad cerebrovascular. La ingestión de cocaína u otras drogas ilegales, y los trastornos metabólicos tóxicos, también puede desencadenar un episodio de status

Vida media: 36 hrs Bolo IV: 10-20mg/dosis - Metabolismo hepático y eliminación renal 15-20 minutos - Unión a proteínas plasmáticas: 95% .Pueden interaccionar con las BZD con consecuencias clínicas significativas, con respaldo de evidencia:Olanzapina (especialmente por vía parenteral) y clozapina. - Ácido fusídico. - Inhibidores de la proteasa (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir). - Ketoconazol e itraconazol. - Buprenorfina, metadona y tapentadol. - Antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina). - Inductores potentes del CYP 3A4 (carbamazepina, fenitoína, dexametasona)Vida media: 24 hrs,20mg/kg Metabolismo hepático y eliminación renal -Unión a proteínas plasmáticas: 90% :hipotensión, arritmia, toxicidad cerebelosa, encefalopatía, aplasia medular. E cardiacos producidos por la fenitoína durante la administración intravenosa se deben al propilenglicol. Disminución del nivel de inmunoglobulina A (IgA), la presencia de anticuerpos antinucleares y linfocito-toxinas clase IgM

Vida media: 53 a 118 horas: 20mg/kg - Unión a proteínas plasmáticas: 50% - Metabolismo hepático y eliminación renal :, toxicidad medular, daño hepático

Tiopental vida media 3-8 hrs,Unión a Prot plasmáticas 86%, presenta incompatibilidad galénica con numerosos fármacos, entre los cuales destacan los relajantes musculares, en mezcla con los cuales precipita. Disminuye los efectos de los anticoagulantes, digoxina, betabloqueantes, corticoides, quinidina y teofilina.Prolonga la acción de los IMAO y cloranfenicol

MANEJO STATUS CONVULSIVOTRASLADO A UCI-CONEXIÓN A MONITOR

CARDIORESPIRATORIO Y MONITOREO ENCEFALOGRÁFICO

Oxigenoterapia nasal Protección de la vía aérea Venoclisis con solución salina isotónica

Diazepam EV 10 mg (0,15-0,3 mg/kg en niños) a un ritmo de 2–5 mg/min. Si continúan las crisis repetir a los 5 minutos

diazepam rectal aprobado FDA

Lorazepam EV 2-4 mg (0,1 mg/kg en niños) a un ritmo de 2 mg/min. Si continúan las crisis repetir a los 5 minutos

El lorazepam tiene un inicio más lento en comparación con el diazepam, pero su efecto dura más tiempo y es menor el riesgo de schock cardiovascular

Midazolam Bolo EV 0,1–0,2 mg/kg a un ritmo no superior de 4 mg/min. Repetir bolos de 0,1-0,4 mg/kg cada 5 minutos hasta el cese de la crisis o una dosis de carga total de 2 mg/kg. Luego infusión EV continua a 0,1-0,4 mg/kg/h (0.05–0.23 mg/kg/h en niños)

Bucal o intranasal fácil de adm y aceptadoDepresión respiratoria, apnea, hipotensión, alteración de la frecuencia cardiaca, efectos vasodilatadores, disnea y laringospasmo

Fenitonía Infusión EV 15-20 mg/kg (media de 18 mg/kg) a un ritmo de 50 mg/min (la dosis se aplica en 20- 30 minutos) Incidencia de 6% del síndrome de guante morado…Necrosis.

Diluir en solución salina isotónica. Puede precipitar con soluciones glucosadas. La fosfenitoína es equivalente a la fenitoína, pero con menos toxicidad en el sitio de inyección (dolor y flebitis). Hay que disminuir el ritmo de infusión en caso de hipotensión arterial

Valproato Infusión EV 15-40 mg/kg a un ritmo de 3–6 mg/kg/min. Si continúan las crisis aplicar 20 mg/kg adicional a los 5 minutos

De elección en los estados de ausencias o mioclónicos. Puede producir encefalopatía, pancreatitis hemorrágica, mielosupresión, hepatotoxicidad

Fenobarbital

Infusión EV 10-20 mg/kg a un ritmo de 50-100 mg/min

Alternativa ante la contraindicación de la fenitoína. Tiene el riesgo de depresión respiratoria, especial% si uso previo de benzodiazepinas

Propofol Bolo EV 1-2 mg/kg y si es necesario se repite cada 3-5 minutos o hasta un máximo de dosis de carga de 10 mg/kg. Luego infusión EV continua a 5–10 mg/kg/h (1–7 mg/kg/h en niños). Vigilar Sindrome por Infusión propofol

Debe usarse en dosis bajas y por cortos períodos de tiempo para evitar el efecto tóxico letal (acidosis metabólica, disfunción cardiaca, disfunción renal, rabdomiólisis)

Las moléculas unidas a proteínas permanecen en reservorios, siendo liberadas a medida que las moléculas libres son metabolizadas, alcanzando un equilibrio. Moléculas que se unen en un porcentaje elevado a proteínas plasmáticas pueden competir con otros fármacos que también se unen fuertemente a proteínas, siendo éste uno de los mecanismos de interacción de fármacos muy frecuente.

Por ejemplo: 90% de la FENITOÍNA y 90% del ÁCIDO VALPROICO circulan unidos a proteínas. Por lo tanto, esta combinación tiene grandes probabilidades de interacción en esta etapa farmacocinética.

Valproato causa la disminución de la concentración plasmática total de PHT, probablemente por la competición de unión a proteínas plasmáticas. Al desplazar el VPA a la PHT, se eleva la fracción libre de PHT con riesgo de causar intoxicación. Este fenómeno se llama NEUROTOXICIDAD PARADOJAL , es decir, los niveles cerebrales de PHT (dependiente del medicamento libre) aumentan a la vez que su nivel plasmático total disminuye.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMATICAS

Los pacientes ancianos presentan cambios en su fisiología (estómago, intestino, riñones e hígado) que modifican la absorción, la reducción de depuración hepática y renal de cualquier medicamento, teniendo por lo tanto, mayor susceptibilidad a presentar efectos secundarios

STATUS Y ANTIEPILEPTICOS EN EL ANCIANO

En el anciano el diagnóstico frecuentemente se retrasa y se confunde con el delirio, estupor y otras causas de deterioro mental

El volumen de distribución de los medicamentos, así como su vida media, se pueden ver afectados por cambios en el agua corporal total. Por ejemplo la vida media del diazepam puede pasar de 20 horas en individuos jóvenes a 80 horas en los mayores de 80 años, con el consiguiente riesgo de efectos secundarios más prolongados.

La unión de medicamentos a las proteínas plasmáticas es menor y por tanto la fracción libre, en casos como el ácido valpróico o la fenitoína, puede incrementarse hasta en un 60%, y por ello el riesgo de efectos secundarios

Época Empírica

Época genética/molecular

Época patogénica/racional

La presencia del transportador atentaría contra la consecución de concentraciones efectivas en las inmediaciones del blanco molecular de la terapia

FARMACORRESISTENCIA

Transportadores de eflujo: Función endógena protectora de la P-gp Sobreexpresión y regulación de la P-gp Encapsulación de FAE en sistemas nanoparticulados,Multidrug resistance protein 1 (MDR1) ATP-bindind cassette sub-family B member 1 (ABCB1)

ELECCIÓN DE FAE RECIENTE NO DEPENDE SÓLO DE MECANISMO DE ACCIÓN

EFECTOS ENDOCRINOS/METABOLICOSOSTEOMALACIA/OSTEOPOROSIS:• Carbamazepina• Fenobarbital• Fenitoina• Oxcarbazepina• ValproatoFOLATO (ANEMIA,TERATOGENESIS)• Fenobarbital• Fenitoina• Carbamazepina• Valproato (Hiperamonemia)METABOLISMO O CRECIMIENTO DEL TEJ. CONECTIVO ALTERADO(Alt. Faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas)• Fenitoina• Fenobarbital

NEUROLOGICOSNEUROPATIASINDROME CEREBELAR• Fenitoina

ALTERACIONES SEXUALES 30-60%• Fenitoina• Carbamazepina• Fenobarbital• Primidona

American Epilepsy Society 2008

EFECTOS ADVERSOS DE FAE A LARGO PLAZO

Fármacos con acción antiepiléptica

1ª Generación

2ª Generación

3ª Generación

Próxima

Bromuro Felbamato Flurofelbamato

Fenobarbital Gabapentina

Lacosamida Brivacetam

BZD Oxcarbacina Rufibamida CarisbamatoFenitoina Zonisamida RegitabinaCarbamazepina

Lamotrigina Tiagabina

Valproato Levetiracetam

Lasogamona

Pregabalina SeletracetamImepitoina

Remacemida

Antiepiléticos mecanismo de

acción

Moduladores canales Na+Lacosamida

Moduladores alostericos

receptor GABA

Antagonistas receptor M

Potenciadores actividad canal

HCN(catiónicos)K+

Bloqueantes canales Ca††

Ligando proteína SV2A

Inhibidores de: Recaptación GABA

Transaminasa GABA

Ligandos α2δ

Antagonistas receptor

AMPA/Kainato

Inhibidores anhidrasa

carbónica cerebral

Glutamato actúa sobre receptores NMDA provocando muerte celular en áreas límbicas específicas (que expresan estos receptores). El mecanismo de muerte celular es calcio dependiente y es análogo al que ocurre durante la isquémia. El ingreso de calcio activa proteasas y lipasas que degradan estructuras celulares, permitiendo el ingreso de agua y iones con el resultado de edema y muerte celular. También se postula la activación de mecanismos de muerte celular programada (apoptosis).

ionotrópico (GABAA)metabotrópico (GABAB)

DURANTE EL STATUS E

Principales mecanismos de acción de los FAE

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más importante con 3 tipos de receptores:NMDA regulan la entrada de calcio celular y son bloqueadas por MgLos no NMDA son de dos tipos: kainato y AMPA. Su apertura resulta en la entrada de sodio a la célulaLos receptores metabotrópicos no abren ningun canal sino que actúan sobre proteínas G intracelulares que usan segundos mensajeros, regulando procesos metabólicos complejos.

Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina) afectan predominantemente inactivación rápida que ocurre en una escala de tiempo de milisegundos

lacosamida: inactivación ocurre en cuestión de segundos o minutos

Una pequeña despolarización del potencial de membrana provoca un movimiento del dominio tensión-sensor S4 con carga positiva (verde) que conduce a un cambio conformacional en la proteína y la apertura del poro (canal central). Después de la activación, el poro se ocluye rápidamente por la compuerta de inactivación, lo que resulta en la inactivación del canal de sodio

EMA (Europa) Aprobada 29 Agosto de

2008 Aprobación difundida 3

de Septiembre.

FDA (EE UU) Aprobada 28 Octubre

2008

Intensifica de forma selectiva la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, efecto que da como resultado la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la inhibición de la activación neuronal repetitiva, sin afectar la excitabilidad neuronal fisiológica.

Lacosamida también se une a la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP-2), una fosfoproteína que se expresa principalmente en el sistema nervioso. La CRMP-2 participa en la diferenciación neuronal y en la formación de la red neuronal

Mecanismo de acción

La neurona es incapaz de responder a otras despolarizaciones hasta que un número suficiente de canales de sodio dependientes de voltaje han vuelto al estado de reposo

La inactivación lenta conduce a una disminución en la fracción de los canales de sodio dependientes de voltaje disponibles. A través de este mecanismo, LCM es capaz de obstaculizar la actividad epileptiforme. La inhibición de la polimerización de tubulina mediada por CRMP2 puede atenuar la reorganización circuito aberrante observada comúnmente en el hipocampo epiléptico y el neocórtex. Si bien la contribución exacta de esta reorganización de la epileptogénesis no se entiende todavía completamente, es posible que las dos funciones de lacosamida puede proporcionar la capacidad de afectar a la progresión de la enfermedad

LACOSAMIDA PUEDE PROPORCIONAR EFECTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD: MECANISMOS

Aumenta selectivamente la inactivación lentade los canales de sodio, sin influir en la rápida,resultando en la estabilización de la hiperexcita-bilidad de las membranas neuronales.

Interacción con la Proteína 2 mediadora derespuesta a Colapsina (CRMP-2), proteína citosólica involucrada en el crecimiento delaxón y plasticidad neuronal.

Proteinas transmembrana que permiten el paso de iones sodio a través de la membrana celular

Duración de segs a mins (Vs milisegundos de la inactivación rápida) (100x 100 x)

Favorece selectivamente la inactivación lenta: única en FAE hasta ahora

No afecta la inactivación rápida: complementario de otros FAE: potencia de acción

No actúa sobre blancos moleculares clásicos Estabiliza membranas neuronales

hiperexcitables• Incrementa el número de canales posibles de NO ser activados:

controla el reclutamiento.• Inhibe descargas repetitivas• Ademas: acción sobre proteina 2 mediadora de colapsina

(CRMP2): Rearborización

VENTAJAS LACOSAMIDA FRENTE A OTROS

VENTAJAS FRENTE A OTROS

Muestra cierta selectividad: No afecta AMPA,Kainato, NMDA,GABA A,

GABA B o una variedad de receptores dopaminergicos, serotoninergicos, adrenérgicos, muscarínicos, cannabinoideos.

No bloquea las corrientes de potasio o de calcio

No modula la recaptación de neurotransmisores incluyendo norepinefrina, dopamina y serotonina.

Además no inhibe la transaminasa GABA

En pacientes sometidos a hemodiálisis, hay que tener en cuenta queésta utiliza un mecanismo de difusión para la eliminación de la mayorparte de los fármacos. Por tanto, la eliminación de un fármaco por estesistema varia en función de:• Peso molecular: 250 Da La ultrafiltración, al favorecer el transporte convectivo, facilita la eliminaciónde fármacos con un mayor peso molecular y la capacidad de eliminación poreste sistema varia en razón inversa a la raíz cuadrada de su peso molecular.• Unión a las proteínas plasmáticas: menos 15%• Volumen de distribución: 0,6 l/kg

De esta manera, los antiepilépticos con peso molecular inferior a 500 ylos que presentan una escasa afinidad a la unión con proteínas transportadorasentran rápidamente en equilibrio con el espacio extravasculary, por tanto, se dializan con mayor facilidad. Por el contrario, los fármacoscon elevado volumen de distribución presentan una eliminaciónmás reducida

LACOSAMIDA : HEMODIÁLISIS

INSERCIÓN DE LACOSAMIDA SEGÚN ESTADÍOS

Planteamiento sugerido de la terapia de fármacos antiepilépticos en el estado epiléptico refractario

PoliterapiaRegímenes de altas dosisEvitar swicth fecuentesPreferir FAEs de bajo potencial de interacciónPreferir FAEs con cinética predeciblePreferir FAEs con baja toxicidad hepatica y renalEvitar FAEs Gabaergicos

Vía intravenosa: Seguridad –tolerabilidad

En los estudios clínicos que evaluaron la administración IV de lacosamida, el perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar al de la administración por vía oral, según se desprende del análisis de los acontecimientos adversos notificados, los datos analíticos, los parámetros electrocardiográficos y las constantes vitales. Los acontecimientos adversos relacionados con el sitio de perfusión fueron poco frecuentes y no dieron lugar a la interrupción de la administración intravenosa.

El SE también puede producir secuelas neuropsicológicas, cognitivas y de memoria

Dosis Inicial: 100 mg c/12hr IV inicialmente, basado en la respuesta y tolerabilidad, aumentar la dosis a intervalos semanales por 50 mg IV; hasta una dosis recomendada de 150 a 200 mg c/12 hrs. Se reporta uso en SE en adultos desde 2009, en dosis de 200-400 mg ev, velocidad de infusión de 14-18 mg/min, sin efectos secundarios seriosLa dosis de carga debe administrarse bajo supervisión médica teniendo en cuenta el potencial para aumentar la incidencia de reacciones adversas en el Sistema Nervioso Central . De acuerdo a la práctica clínica actual, en caso de que Lacosamida se deba discontinuar, se recomienda que esto sea hecho de forma gradual (por ejemplo, la dosis se debe de ir disminuyendo 200 mg/semana). Administración concomitante con potentes inhibidores de CYP3A4 o CYP2C9 : la exposición sistémica de lacosamida puede aumentar; considerar la reducción de dosisInsuficiencia renalGrave (depuración de creatinina <30 ml / min): No debe exceder de 300 mg / díaHemodiálisis: Suplemento con hasta 50% de la dosis después de la diálisisInsuficiencia hepáticaLeve a moderada: No debe exceder de 300 mg / díaGrave: No se recomienda

DOSIS Y DESCONTINUACIÓN

SOLUCION IV: BENEFICIOS

Farmacocinética : LinealUnión a proteínas : Baja (<15%) ……. ComedicabilidadAbsorción y biodisponibilidad :

• 100% biodisponibilidad• Cmax fue alcanzado al final del tiempo de

infusión (velocidad de infusión: 30 minutos mínimo)

Monitoreo cardiaco / respiratorio

No es necesario

Eventos adversos: • Generalmente similares a los observados con los comprimidos.

• Baja incidencia de reacciones en el sitio de inyección

• No hubo reportes de síndrome de guante morado (fleb a necrosis x fenitoina)

Estado estable / fijo: Después de 3 días de la administración repetida dos veces al día

Biodisponibilidad: Aprox 100% .No influida por comida Rápida y completa absorción en tubo digestivo (Cmax 1-4 hrs) Lacosamida IV(10mg/ml) es isotónica, estable a T° ambiente y

no requiere dilución previa para la adm. IV en 30´. Vida media de eliminación :13 hrs : Adm en 2 tomas/dia Farmacocinética lineal: mayor dosis- mayor nivel plasmático Escasa unión a proteínas plasmáticas (menos de 15%) Bajo potencial de interacciones farmacológicas Excreción 95% en orina, 0,5% heces Eliminación renal (droga nativa y metabolito activo) 40% sin

cambios x orina (30% desmetilado a O-desmetillacosamida) Sin inhibición o inducción de enzimas del citocromo P 450 Rifampicina reduce concentración plasm. de Lacosamida Concentraciones plasmáticas no son afectadas por

carbamazepina o ac valproico

PERFIL FARMACOCINÉTICO

El objetivo del tratamiento debe ser la finalización de la crisis epiléptica clínica o electrográfica, Prevenir la recurrencia de crisis, manejo de las complicaciones.

La mayoría de las veces se disminuye el tratamiento entre 24 y 48 horas tras conseguir el control del status. La retirada de todos los fármacos anestésicos debe siempre realizarse de forma gradual (20% cada 6 horas ) y cuando se tengan niveles terapéuticos en sangre de los fármacos de segunda línea (fenitoína o valproato o ambos). Se acepta conseguir la salva-supresión, pero existe controversia sobre si es mejor conseguir el cese de las crisis eléctricas o si hay que alcanzar la salva-supresión, o llegar a aplanamiento del EEG global. La sedación se retira a las 24 horas del cese de las crisis y si aparecen convulsiones se vuelve a administrar 24 horas más.

DURACION / OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

Disponibilidad inmediata IVNovedoso mecanismo de acción con éxito sobre 56%Efectivo en la reducción del porcentaje de crisis parciales, con o sin generalización secundariaAsociación segura y eficaz con muchos FAE, independiente del mec. De acción del concomitanteRespuesta notable para crisis secundariamente generalizadasBien tolerado, escasos efectos secundarios con escasa somnolenciaBaja probabilidad de interacciones Menos anestesia necesaria y el potencial de una menor morbimortalidad generalSwitch a oral

ROL DE LACOSAMIDA IV:CONCLUSIONES

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Manejo del dolor (Neuropático, fibromialgia)Trastorno bipolarAdicción a la cocaínaDemencia Depresión Neuropatía diabética periféricaCefalea, migraña HipoHuntingtonManía MigrañaTOC, Trastorno de pánicoSindrome de piernas inquietas Tinitus

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