Hacia un tratamiento

más personalizado de la EPOC

Simposium FerrerÁmsterdam, 24 de septiembre de 2011

Hacia un tratamiento

más personalizado de la EPOC

Simposium FerrerÁmsterdam, 24 de septiembre de 2011

© 2012 Ferrer Grupo

Edita: EdikaMed S.L

Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona

ISBN: 978-84-7877--710-5

Impreso por: COMGRAFIC, S.A.

Depósito legal: B. 7.486-2012

Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titu-

lares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comuni-

cación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista por

la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L. (www.edikamed.com; 93 454 96 00) o a

CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com;

91 702 19 70 / 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmen-

tos de esta obra.

1. INTRODUCCIÓN

2. PRESENTACIÓN

Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)

3. PONENCIAS

Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC

Peter Barnes (National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino

Unido)

Indacaterol. Desarrollo clínico

Ronald Dahl (Aarhus University Hospital, Dinamarca)

Indacaterol en el tratamiento de la EPOC

Marc Miravitlles (IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona)

4. DEBATE

Moderador: Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)

5. BIBLIOGRAFÍA

1

3

5

5

11

15

21

24

1

INTRODUCCIÓN

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad y los diferentes fenotipos que presentan los

pacientes. Por estos motivos, se impone la personalización de los tratamientos con el objetivo de conseguir broncodilatación y

mejorar la calidad de vida de los enfermos, reduciendo la mortalidad y las complicaciones.

Estos relevantes aspectos fueron abordados en el simposium «Hacia un tratamiento más

personalizado de la EPOC», organizado por Laboratorios Ferrer y celebrado en Ámsterdam

el día 24 de septiembre de 2011, donde se presentó la nueva opción terapéutica en

esta patología, –el broncodilatador de larga duración INDACATEROL–, comercializado en España con el nombre de Oslif® Breezhaler®.

3

PRESENTACIÓN

Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,

Badalona, Barcelona

El profesor Ruiz Manzano comenzó el acto agrade-ciendo su presencia a todos los asistentes, neumólo-gos y otros especialistas implicados en la atención al paciente con EPOC, así como a los Laboratorios Ferrer por la organización de la reunión científica.

A continuación, inició su disertación sobre las noveda-des en el tratamiento de la EPOC, centradas en un nuevo enfoque, cuyo objetivo principal es conseguir una bronco-dilatación eficaz, porque así se mejora la calidad de vida de los pacientes y se reduce la mortalidad y las complica-ciones: «Para conseguir estos objetivos (1), generalmente utilizamos las guías de práctica clínica, que se publican y actualizan constantemente y que están realizadas por expertos, como la excelente Guía EPOC 2009 SEPAR-ALAT (2), la reciente actualización del ACP (3) o la GesEPOC (4). Todas estas guías se basan, fundamentalmente, en el tratamiento escalonado, con volumen espiratorio máxi-mo en el primer segundo (FEV

1 en sus siglas en inglés) y

síntomas como parámetros guías. Pero estas guías, curio-samente, no cuentan con la adecuada implementación y cumplimentación: la mayoría de los pacientes están sien-do tratados, pero sin utilizar las guías (5)».

En su opinión, las guías de tratamiento escalonado deben revisarse, ya que la EPOC es una enfermedad he-terogénea, que afecta «de muchas maneras a nuestros pacientes, porque no todos son iguales. Hay que tener en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica (6)».

Las novedades en el tratamiento de la EPOC se centran en conseguir una broncodilatación eficaz, para mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir la mortalidad y las complicaciones de la enfermedad

La EPOC es una enfermedad heterogénea, teniendo en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica

5

PONENCIA | 1

Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC

Peter Barnes National Heart and Lung Institute. Imperial College,

Londres, Reino Unido

El profesor Peter Barnes comenzó su intervención agradeciendo la invitación a participar en el simposio. Su disertación se centró en el uso de corticosteroides en EPOC, un tema que reconoció que es «controverti-do» debido a que «la mayoría de gente utiliza los corti-coides inhalados de forma incorrecta».

La inflamación del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, «pero sabemos que el tipo de inflamación en estas enfermedades es distinto, por las diferentes célu-las inflamatorias y mediadores de inflamación que participan». A nivel molecular, se sabe que ambas

enfermedades se caracterizan por el aumento de la expresión de múltiples genes inflamatorios, que están regulados por factores de transcripción proin-flamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NF-kB) (diapositiva 1). «De hecho, NF-kB está activado de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras el asma puede controlarse fácilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhala-dos –porque es una enfermedad sensible a estos fármacos–, la EPOC no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos», recordó.

Según su criterio, la paradoja es comprender cómo pueden obtenerse unas respuestas tan di-ferentes a los corticosteroides cuando la base molecular de estas enfermedades es la misma. «Sabemos que un tratamiento de prueba basado en corticosteroides orales es una manera muy útil de diagnosticar el asma, particularmente en los pacientes de los que no estamos seguros de su diagnóstico: esperamos ver una mejora de la fun-ción pulmonar y los síntomas a las dos semanas, aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque

El asma puede controlarse fácilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados –porque es una enfermedad sensible a estos fármacos–, la EPOC, sin embargo, no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos

6

tienen asma, en lo que denominamos "síndrome overlap" ("síndrome de solapamiento"), que ronda el 10% de los pacientes. Por supuesto que este gru-po de pacientes puede beneficiarse de los corticos-teroides inhalados», apuntó.

Diferencias entre asma y EPOC

El asma es una enfermedad de inflamación eosi-nofílica. Fisiológicamente se caracteriza por la hiper- reactividad bronquial, que produce los síntomas y por ser una enfermedad que responde a los corti-costeroides. Por su parte, la EPOC se debe, predo-minantemente, a un tipo de inflamación de tipo neu-trofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides. «Pero este grupo del 10% de pacientes con EPOC que responden a corticosteroi-des tienen síndrome overlap y son los que podrían beneficiarse de los corticosteroides», reiteró.

Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi en Italia (7) se centró en la búsqueda de estos pa-cientes «reversibles» de EPOC, definidos por una mejora mayor del 50% del FEV

1 tras administrarles

broncodilatadores. Los resultados demostraron que los pacientes «reversibles» difieren de los «no rever-sibles» por tener un nivel de óxido nítrico exhalado más alto y por tener también un número más alto de eosinófilos en el esputo. «De este modo, estos pacientes, al tener más altos los niveles de óxido nítrico exhalado y eosinófilos, tienen las caracterís-ticas de la inflamación asmática. Por lo que estos pacientes "reversibles" tienen ambas enfermeda-des a la vez», recalcó.

Pero, si se toma la mayoría de pacientes de EPOC, éstos no muestran respuesta a corticoste-roides. Un trabajo en el que participó el ponente en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC, observándose un aumento en el número de macrófagos y neutrófilos en el espu-to. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides orales, no se consiguió ninguna reducción en ningu-na de las células inflamatorias.

Los corticosteroides inhalados han sido muy uti-lizados en el tratamiento de la EPOC, especialmen-te para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo rea-lizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo

Diapositiva 1

La EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamación de tipo neutrofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides

7

clínico controlado con corticosteroides inhalados y su efecto en exacerbaciones, no mostró efecto de este grupo de fármacos en las exacerbaciones, excepto en las severas, en las que se presentó un ligero efecto estadísticamente significativo en un análisis post hoc. «La cuestión es si esto es clíni-camente relevante y creo que la respuesta es que no», afirmó.

Los corticosteroides inhalados han sido utilizados por la mayoría de los médicos que tratan la EPOC, porque muchos estudios muestran una ligera reduc-ción en las exacerbaciones, con una disminución en el número de ingresos hospitalarios. Pero se ve el mismo tipo de reducción utilizando broncodilatado-res de larga duración, como tiotropio, «sin ningún efecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y con-sigue una reducción similar en las exacerbaciones».

Los datos del estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estándares para la Profilaxis en la Reduc-ción de Exacerbaciones), que comparó tiotropio con salmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay ninguna diferencia entre ambas opciones terapéu-ticas en la reducción de las exacerbaciones. «Sa-bemos que casi todos los efectos de salmeterol/fluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un betaagonista», recordó el ponente. Tampoco hay un efecto aditivo en la reducción de exacerbaciones en EPOC con un antagonista muscarínico de larga duración y un corticosteroide inhalado, por lo que la elección del fármaco que se utilice para prevenir las exacerbaciones debe basarse en la seguridad a largo plazo de estos medicamentos.

Los corticosteroides inhalados no reducen la progresión de la enfermedad

«Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, mucha gente cree que los corticoides inhalados de-berían funcionar como tratamiento al reducir la infla-mación, lo que a su vez reduciría la progresión de la enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros estudios relativamente grandes que observaron si los corticosteroides inhalados reducían la progresión de la enfermedad, medida por la disminución del FEV

1

en tres años, fueron completamente negativos, se analicen como se analicen. Desde entonces se han

realizado muchos otros estudios y una revisión siste-mática de más de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoi-des inhalados fracasan en la supresión de la inflama-ción», recordó.

El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health, Hacia una revolución en la EPOC) incluyó alrededor de 6.000 pacientes con EPOC que fue-ron seguidos durante un periodo de tres años (12). El criterio principal de valoración (endpoint) fue la mortalidad y, como señaló el profesor Barnes, «lamentablemente ninguno de los tratamientos la redujo significativamente, aunque salmeterol/fluti-casona tuvo un efecto más significativo con una p de 0,52 no estadísticamente significativa, pero que muestra claramente una tendencia de reducción de la mortalidad». En este ensayo, la rama flutica-sona alcanzó los niveles más altos de mortalidad, aunque, de nuevo, de manera no estadísticamente significativa. En total, se han realizado 9 estudios observando la mortalidad (11) o cuentan con datos que permiten analizarla y no hay ninguna prueba de que los corticoides la reduzcan en EPOC.

«En asma sabemos que, cuando los pacientes no están controlados con dosis bajas de corticoi-des inhalados, podemos aumentar la dosis para conseguir un mejor control, aunque debe recono-cerse que esta mejora es moderada (13). No hay un solo estudio en la literatura científica que haya

Se tiende a utilizar dosis altas de corticoides inhalados, con el consiguiente riesgo de efectos

secundarios, como osteoporosis y fracturas, además de cataratas, infecciones pulmonares y agravar

patologías como diabetes, hipertensión o úlcera péptica

Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/fluticasona

en EPOC son a través de salmeterol, un betaagonista

8

mostrado una mejora en la EPOC al aumentar la dosis de corticoides inhalados. Y la razón es que no hay respuesta», recalcó el experto.

Por este motivo, los médicos han tendido a utili-zar dosis altas de corticosteroides inhalados, «que es una manera paradójica de tratar la enfermedad: en la práctica mayoría de pacientes con EPOC en Europa han sido tratados con las dosis máximas re-comendadas». Estas dosis máximas tienen un alto riesgo de efectos secundarios de la absorción sis-témica de los fármacos, principalmente a través de los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y frac-turas. Este hecho se amplifica porque los pacientes ancianos con EPOC tienen movilidad limitada, están malnutridos y fuman. «Todos estos factores, a su vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabe-mos que la enfermedad, por sí misma, debido a su componente inflamatorio sistémico, causa también osteoporosis. Por lo que añadir corticosteroides in-halados a dosis altas es un mecanismo añadido de reducir el hueso. Y también sabemos que aumentan tanto el riesgo de causar cataratas como comorbi-lidades que son muy comunes en el paciente con EPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hi-

pertensión o úlcera péptica. También los principales estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos fármacos que no se ve en el asma: desarrollar infec-ciones pulmonares, incluyendo neumonía y tubercu-losis, significativamente más altas en pacientes con EPOC y dosis altas de corticosteroides», advirtió.

Efectos secundarios de corticosteroides en EPOC

Los datos de la revisión Cochrane ya citada (11) muestran que los efectos secundarios de los corti-costeroides inhalados en EPOC en 47 estudios y 13.139 pacientes mostraron un aumento en la can-didiasis orofaríngea y la ronquera, pero no un efecto significativo en las fracturas o la densidad mineral ósea. El experto, sin embargo, destacó que estos es-tudios tenían una duración de tres años «y probable-mente es preciso un periodo más largo antes de que empiecen a observarse estos cambios en el hueso, que suceden muy despacio. También se observó un aumento del riesgo de número de cataratas (14), pero, para evaluar de manera clara el daño que se hace con el uso de corticosteroides inhalados, está claro que son necesarios estudios a largo plazo y ob-servar cuándo se producen estos cambios».

Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mos-traron un aumento de la incidencia de la neumonía (12). «Estas neumonías fueron diagnosticadas por los médicos, por lo que hubo gente que pensó que quizá no eran reales, porque no fueron confirmadas por placas de tórax. Pero análisis subsiguientes con rayos X confirmaron los resultados», explicó. Tam-bién numerosos estudios han corroborado los re-sultados de TORCH, como muestra otra revisión Co-chrane (15), donde se observa un riesgo evidente de neumonía al recibir el tratamiento, con un riesgo relativo (odds ratio) de 1,62.

Otro estudio de casos y controles realizado en Canadá (16) con 175.906 pacientes con EPOC identificados por rayos X registró 23.942 hospitali-zaciones por neumonía. «De nuevo hubo un riesgo significativo y marcado de desarrollar neumonía en los pacientes que recibieron corticosteroides inha-lados. También se registró un aumento del riesgo de morir de neumonía en los pacientes tratados con fluticasona», subrayó el ponente.

La inflamación del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero el tipo de inflamación en estas enfermedades es distinto, por las diferentes células inflamatorias y mediadores de inflamación que participan

Una revisión sistemática de más de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión de la enfermedad

Los corticosteroides inhalados están indicados en pacientes con enfermedad grave, un FEV1

< 50% y exacerbaciones frecuentes

9

«En mi departamento estamos muy interesados en investigar por qué los corticosteroides fracasan en el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he comentado, que la enfermedad tiene genes de in-flamación activados, lo que lleva a un aumento de la expresión de las proteínas inflamatorias, como TNF-α e IL-8. Ambas están aumentadas en el espu-to de los pacientes (8). Y la manera en que los cor-ticosteroides suprimen la inflamación es inhibiendo los genes que activan dicha inflamación, pero esto no sucede en los pacientes con EPOC, incluso con dosis máximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos si hay algún mecanismo activo de resistencia a los corticosteroides e impide que inhiban estas proteí-nas inflamatorias», teorizó.

Este mecanismo se ha observado hasta en célu-las simples: si se toman los macrófagos alveolares de pacientes sanos, se ve que producen un media-dor de inflamación llamado MIP-1α (17), que queda marcadamente suprimido in vitro por la dexameta-sona, que también se utiliza a nivel clínico en una concentración de aproximadamente 10–8 M. «La dosis terapéutica de dexametasona es extremada-mente efectiva para inhibir esta proteína inflamato-ria, mientras que en los macrófagos de los pacientes con EPOC esta misma concentración no es efectiva. Y lo mismo sucede si se miden otras proteínas infla-matorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente inhibidas por los corticosteroides, pero esto no suce-de con los pacientes con EPOC», repitió.

Amplificación y resistencia a los corticosteroides

Para el experto, el motivo se basa en los episo-dios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo que causa un estrés oxidativo, que activa el NF-kB, que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios a través de la acetilación de histonas. Este proceso lleva a la activación de genes inflamatorios como IL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un cor-ticosteroide al paciente, el fármaco combina con un receptor glucocorticoide que se dirige al núcleo para encontrar genes de inflamación activados.

«Estos receptores son altamente específicos. Son como imanes moleculares para una enzima llamada HDAC2, ya que atraen a esta molécula a los genes de inflamación activados, lo que revierte la acetila-

ción de histonas y lleva a la supresión de la inflama-ción. Esto es exactamente lo que sucede cuando se administran corticosteroides a los pacientes asmá-ticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrés oxida-tivo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18). De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides no pueden inhibir más los genes inflamatorios, lo que se traduce en una resistencia completa a estos fár-macos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2 inhibiría los genes inflamatorios, pero, al final del proceso, la enzima está totalmente inactivada. Por este motivo, todos los genes inflamatorios que están activados no podrán dejar de estarlo, lo que significa que la inflamación empeora y crece. Ahora sabemos cómo realiza este proceso el estrés oxidativo, con la activación de la enzima PI3K-δ, que podemos inhibir con fármacos que ya hemos utilizado en la práctica clínica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina, un antiguo antidepresivo tricíclico. Ambos fármacos pueden revertir la resistencia a corticosteroides en EPOC», detalló (diapositiva 2).

Por lo tanto, cuando se trata de un paciente con EPOC, se le deben administrar corticosteroides inha-lados para el control del asma asociada «porque es-tas enfermedades pueden coexistir en un porcentaje de pacientes que ronda el 10%» Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamación ni tampoco en la progresión de la enfermedad, con una discreta reducción de las exacerbaciones graves. Existe un alto riesgo de eventos adversos sistémicos, en especial diabetes y aumento del riesgo de infec-ción pulmonar, incluyendo neumonía y tuberculosis. También debe tenerse en cuenta que son medica-mentos «relativamente caros».

En la EPOC existe un estrés oxidativo que inactiva el proceso

antiinflamatorio de los corticoides, creando resistencia a estos fármacos

Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamación

ni tampoco en la progresión de la enfermedad, con una discreta reducción de las exacerbaciones

graves

10

Según el criterio del ponente, los corticosteroi-des inhalados están indicados para pacientes con enfermedad grave, un FEV

1 < 50% y exacerbaciones

frecuentes (> 2 al año) «porque es en estos pacien-tes en los que hay cierto beneficio». Sin embargo, a pesar de que este grupo de pacientes supone menos del 10% del total de pacientes con EPOC, los corticosteroides inhalados en altas dosis se uti-lizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC, «al menos en el Reino Unido. Creo que esta práctica está totalmente equivocada».

Barnes apuntó en este sentido que el uso de los corticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC «debe reducirse significativamente en el futuro». Entre las preguntas a plantearse destaca si podrán desarrollarse corticosteroides más efectivos. «Creo que sí podremos, con fármacos como teofilina y nor-triptilina», opinó. Su intervención terminó reiterando que, aproximadamente, el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben cor-ticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, según las recomendaciones de las GOLD, deberían ser apenas el 10%.

«Como he comentado varias veces, los corticoste-roides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, ni in vitro ni in vivo, y este dato está confirmado en muchos ensayos clínicos», recalcó. Debe tenerse en cuenta también que las altas dosis de corticosteroi-des inhalados no tienen efecto en el descenso del

FEV1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso en

el número de exacerbaciones «parece que se debe a la mala interpretación de los ensayos». Este hecho explica por qué, en los ensayos con corticosteroides, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y, al abandonar la rama del fármaco, se sienten peor. «Y, si se toman pacientes naïve para corticosteroides inhalados, la evidencia confirma que no muestran ninguna reducción en el número de exacerbaciones, por lo que esta reducción debe considerarse fruto del mal diseño de los ensayos clínicos», lamentó.

Por último, el profesor Barnes recordó que la administración a altas dosis del fármaco aumenta el número de neumonías y otros efectos secunda-rios de manera progresiva «según los vamos estu-diando». «En el futuro, tendremos que restringir el uso de corticosteroides inhalados a pacientes muy seleccionados porque son tratamientos potencial-mente peligrosos. Esto implica muchos cambios en la práctica clínica actual. Lamentablemente, muchos laboratorios farmacéuticos han promovi-do el uso de los corticosteroides inhalados a dosis altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes y, lo que pienso que es más deprimente, muchos líderes académicos también apoyan su uso. Creo que es algo totalmente equivocado: tenemos que hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejor que podemos hacer es no tratarlos con corticoste-roides inhalados», sentenció.

Diapositiva 2

11

El profesor Ronald Dahl comenzó su interven-ción agradeciendo la invitación de Laboratorios Fe-rrer a participar en la sesión científica, recordando que centraría su ponencia en indacaterol, un nuevo fármaco beta-2-agonista de actuación ultraprolon-gada, broncodilatador de 24 horas de duración, de-nominado Oslif® en España. «Habitualmente seña-lamos que la EPOC es una enfermedad irreversible comparada con asma, que es reversible. Y es cierto que tiene componentes irreversibles, como el enfi-sema, la destrucción alveolar o fibrosis en las vías aéreas pequeñas y grandes (19-20). Sin embargo, también tenemos áreas en el pulmón y las vías aé-reas en las que la patología es, en cierto sentido, similar a la del asma porque hay acumulación de mucosidad, hipertrofia de músculo liso y bronco-constricción e infiltración inflamatoria en la mucosa de la vía aérea (19-20), que aumentan el empeora-miento de la EPOC y son componentes parcialmen-te reversibles», destacó.

Se ha observado que, cuando se prolonga la ac-ción de un broncodilatador, los resultados clínicos son mejores que con fármacos de acción más corta. Como recordó, este efecto se ha visto con fármacos

como salbutamol, ipratropio y otros betaagonistas y antimuscarínicos que tienen un efecto corto y agudo en la disnea (21-27), en la duración del ejercicio (19, 20) «y quizá en la calidad de vida» (12, 19-32). «La aparición de los broncodilatadores de larga duración salmeterol y formoterol en nuestra práctica clínica fue claramente una mejora, pero no ofrecían los mismos resultados clínicos. Hay algo en ellos que to-davía debemos comprender, porque tiotropio, un fár-maco antimuscarínico de 24 horas, se ha mostrado superior al resto de tratamientos, incluso a bronco-dilatadores agonistas beta-2-adrenérgicos dos veces al día, y actualmente es un fármaco de referencia en el tratamiento de calidad de la EPOC, como los cor-ticosteroides inhalados lo son en el asma», recalcó.

Cuando se dispone de un nuevo fármaco como indacaterol, un nuevo broncodilatador, debe esta-blecerse la dosis, el perfil de seguridad y si existen determinados fenotipos de asma que responden. Un resumen de diferentes estudios (diapositiva 3) muestra que, al incrementar la dosis a partir de 75 μg al día, la respuesta media de FEV

1 24 horas

después de la última dosis permite una mejor bron-codilatación en distintos grupos y poblaciones.

PONENCIA | 2

Indacaterol Desarrollo clínico

Ronald Dahl Aarhus University Hospital, Dinamarca

12

Diapositiva 3

«Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de

la población no alcanza las cifras esperadas o la

broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg

la respuesta es máxima en la mayoría de pacien-

tes. Por eso se ha elegido esa cantidad en Europa,

mientras que en EE.UU. se han elegido 75 μg por

preocupaciones relativas a la posible seguridad de

dosis superiores, pese a que no hay evidencia. Es

algo especulativo», indicó. En cuanto a la respuesta

predicha, la mejora de 120 ml FEV1 se produce con

la dosis de 75 μg de indacaterol.

Dahl señaló que quizá pueda plantearse que se presente taquifilaxia a este efecto a lo largo del tiempo, pero no se ha registrado la «pérdida del efecto» en un seguimiento de 52 semanas, según datos del estudio B2335S7SE.

Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indaca-terol utilizado.

En su opinión, una de las preguntas por contestar es si debe utilizarse indacaterol como fármaco de pri-mera línea para el tratamiento de la EPOC o si debe utilizarse tiotropio o si bien hay que utilizar la combi-nación de ambos. «Tenemos que disponer de informa-ción sobre la relación de estos fármacos y, para ello, existen tres trabajos enmascarados ("ciegos") que han comparado los efectos de tiotropio: INHANCE (32), IN-TIME (33) e INTENSITY (34)», enumeró.

El estudio INTENSITY comparó de manera directa durante 12 semanas, indacaterol 150 μg y tiotropio 18 μg, en EPOC (35). Los pacientes tenían una me-dia de edad de 63 años, la mitad aproximadamente era fumador y el FEV

1 tras un broncodilatador era de

1,52 l aproximadamente (35). Los resultados mos-traron una broncodilatación, medida por FEV

1

valle,

prácticamente idéntica en ambas ramas, de 1,44 l para los pacientes que recibieron indacaterol, y de 1,43 en los que recibieron tiotropio, con un cambio medio del FEV

1 valle

desde el nivel basal de 70 y 80 ml, respectivamente (35).

Sí se observaron cambios en la mejora de los sín-tomas de la disnea en la rama indacaterol comparada

Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de la población no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg la respuesta es máxima en la mayoría de pacientes

Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado

El estudio INTENSITy muestra como indacaterol frente a tiotropio presenta una mayor mejora de la disnea y de la calidad de vida del paciente

13

con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reducción en la puntuación del Índice de Transición de Disnea (TDI por sus siglas en inglés) y en el número de pacien-tes que alcanzaron la mejora significativa de disnea (35) tras recibir indacaterol (diapositiva 4). «Desde el punto de vista subjetivo, se produjo esta mejora. Pero también se produjo con la medición de la respuesta clínica global mediante el Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ por sus siglas en inglés) de calidad de vida a favor de indacaterol (35)», destacó.

El estudio INTIME, de dos semanas de duración, contó con periodos de lavado de 14 días observan-do diferentes dosis de indacaterol, tiotropio y pla-cebo (34). Los resultados mostraron que tanto in-dacaterol 150 μg como 300 μg proporcionaron una broncodilatación superior comparada con tiotropio 18 μg y placebo (34).

Eficacia y seguridad de indacaterol y sus comparadores

Los datos de los análisis conjuntos de diferentes resultados clínicos de eficacia y seguridad en estu-dios con indacaterol y comparadores mostraron la influencia de la edad o del uso de corticoides (36) en la respuesta al tratamiento. Se registraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron corti-costeroides inhalados y entre los que no los recibieron en las ramas de tiotropio y formoterol, mientras que indacaterol proporcionó broncodilatación clínicamen-te significativa en el día 1 comparado con placebo, con independencia del uso de corticosteroides (37).

También con indacaterol se consiguió una bronco-dilatación clínicamente significativa desde el primer día, con independencia de la edad (38).

El perfil de seguridad a tres meses, en los pacien-tes que recibieron corticosteroides inhalados, mues-tra que indacaterol funciona con independencia de la administración de estos fármacos. En cuanto a los efectos secundarios, fueron similares en todos los gru-pos y con independencia de la edad, excepto la tos, ligeramente superior en la rama de indacaterol (38).

Pese a que todavía no se ha realizado un estudio sobre las exacerbaciones, el análisis conjunto de ob-servación de los ensayos muestra una reducción sig-nificativa de las tasas de exacerbaciones, alrededor del 5% en todas las ramas (39).

Además, indacaterol proporcionó una broncodilata-ción clínicamente significativa en la semana 12 com-parada con placebo, independientemente de la reversi-bilidad del FEV

1 a un SABA (short-acting beta-agonist) o

a un SAMA (short-acting muscarinic antagonist), según sea el perfil del paciente con EPOC (40-41).

«Estas mejoras en la disnea se mantienen en los estudios durante más de seis meses (42): las dos dosis de indacaterol son mejores que salmeterol, formoterol y tiotropio, y lo mismo sucede en el meta-análisis al analizar la calidad de vida (42)», resumió.

Perfil de seguridad de indacaterol

En cuanto a la seguridad (43), «el intervalo QTc se ha investigado con detalle, tanto en los pacientes

Diapositiva 4

14

que recibieron el fármaco como en la rama placebo, sin encontrarse prolongación de este intervalo ni nin-guna otra influencia en la presión arterial o en el pul-so. Tampoco aparecieron eventos cardiovasculares como angina». Entre el 17-20% de los pacientes que recibieron indacaterol, experimentaron una tos seca esporádica en los 15 segundos siguientes a recibir el fármaco por inhalación (44). No está relacionada con una broncoconstricción, y es bien tolerada, sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

«El fármaco ha mostrado tener un perfil acepta-ble de seguridad. La incidencia total y el patrón de eventos adversos son similares a placebo y a los comparadores activos tiotropio, salmeterol y formo-

terol, en pacientes con EPOC de moderada a grave», aseguró el profesor Dahl.

Las guías de práctica clínica recomiendan en la ac-tualidad la adición de un segundo broncodilatador al tratamiento de la EPOC moderada para optimizar el beneficio sintomático de los pacientes (45). De hecho, la combinación de broncodilatadores de diferentes clase farmacológicas puede mejorar la eficacia y dis-minuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un único broncodilatador (45) y diferentes expertos han indicado la utilidad de la asociación de broncodilatadores de acción prolon-gada, un beta2 más un muscarínico, si la obstrucción de las vías aéreas se agrava (46).

Los estudios INTRUST 1 e INTRUST 2 han abor-dado esta cuestión, comparando la eficacia en la broncodilatación de indacaterol y tiotropio frente a tiotropio solo. La combinación mejoró significativa-mente la broncodilatación, aumentando el FEV

1 valle

en 70-80 ml, comparado con la monoterapia (47) (diapositiva 5). Otro estudio con un nuevo fármaco antimuscarínico, denominado QVA149 (una combi-nación de indacaterol y NVA 237), ha demostrado que proporciona broncodilatación añadida, compa-rado con indacaterol 300 y 600 μg, mejorando la calidad de vida (47), sin diferencias significativas en la frecuencia cardiaca media en 24 horas versus placebo o indacaterol (48). «Estos fármacos han de-mostrado ser muy seguros al combinar estos dos mecanismos betaagonistas y antimuscarínicos, sin efectos cardiovasculares (49), por lo que podrían ser el futuro», pronosticó.

La combinación de broncodilatadores de diferentes clases farmacológicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un único broncodilatador

Los estudios INTRUST 1 y 2 comparan la eficacia de indacaterol con tiotropio frente a tiotropio solo y demuestran que la combinación aumenta el FEV1

en 70-80 ml frente a tiotropio solo, disminuyendo los efectos secundarios, eliminando los efectos cardiovasculares y mejorando la calidad de vida

Diapositiva 5

15

En la intervención del doctor Marc Miravitlles se destacó el enfoque diferente del tratamiento de la EPOC que detallaría en su ponencia «y que pretende-mos que nos lleve a centrarnos más en los pacien-tes, yendo más allá de la función pulmonar, y a elegir el mejor tratamiento que podamos administrarle a cada individuo».

«En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de sufrir disnea, que les impide realizar las actividades de la vida diaria. Esta disnea está relacionada con la obstrucción, que a su vez causa una disminución de

la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflación que reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce en la clínica en una disnea al esfuerzo (50). Estos fac-tores están correlacionados de forma muy estrecha», precisó.

En su opinión, la hiperinsuflación es el elemento que mejor explica la falta de actividad de los pa-cientes, como demostró un trabajo de García-Río y colaboradores (51). En este proceso existe también un factor cardiaco: al ser el tórax una caja relati-vamente inextensible e ir creciendo los pulmones, éstos irán ocupando el volumen del corazón (52) tal y como han cuantificado varios estudios (53). De este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria, disminuye en paralelo la función cardiaca de forma significativa.

Las investigaciones en este campo también han demostrado que existe una relación muy estrecha entre diferentes parámetros cardiacos, gasto cardia-co y enfisema cuantificado por escáner, de manera que, a medida que aumenta el atrapamiento aéreo, aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el en-fisema y el corazón funciona peor (54). Estudios re-

PONENCIA | 3

Indacaterol en el tratamiento de la EPOC

Marc Miravitlles IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona

A medida que aumenta el atrapamiento aéreo aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el enfisema y el corazón funciona peor

16

cientes han confirmado este hecho (55), de forma que cuando el corazón funciona peor, disminuye la tolerancia al ejercicio.

«Al final, a medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pa-cientes que tienen una actividad física reducida, tienen más riesgo de ingresar (56, 57)», recordó. Otro parámetro a tener en cuenta es el número de horas dedicadas a ver televisión: a medida que és-tas aumentan, disminuye significativamente la su-pervivencia de los pacientes (58). «El atrapamiento también está correlacionado con la supervivencia (59), por lo que tenemos que liberar esta obstruc-ción y mejorar toda la dinámica respiratoria y car-diaca, y así los pacientes quizá apaguen el televisor y se muevan más», expuso.

Una de las estrategias para lograrlo pasa por el uso de broncodilatadores de larga duración, que permiten un efecto permanente sin que oscile la obstrucción. «La experiencia nos dice que, a mayor duración de acción de un broncodilatador, mejores parámetros clínicos en general. Y este efecto tam-

bién se aplica a los agonistas beta-2-adrenérgicos. De hecho, indacaterol, al tener una duración de acción superior a las 24 horas, logra mantener la función pulmonar al máximo durante más tiempo (60)», recalcó.

Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento antes, pese a que señaló que no se puede comen-zar en estadios I de la EPOC «entre otros motivos porque, no los conocemos y no los diagnosticamos, aunque disponemos de estudios (61) que indican que ya en esa fase se consigue mejorar la toleran-cia al ejercicio con broncodilatadores».

En pacientes más graves, el estudio TORCH (12) –el trabajo de referencia en el campo de la morta-lidad– mostró que los pacientes que recibieron un corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no tenían menor mortalidad que los de la rama place-bo. «De hecho, incluso alguno más murió durante el estudio en la rama fluticasona», recordó. Pero, al analizar las cuatro ramas del estudio divididas en función de si tomaban o no la combinación, los que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20% menos de mortalidad, una cifra estadísticamente significativa, mientras que la mortalidad fue exac-tamente la misma en los que recibieron fluticasona sola o acompañada respecto a los que no la toma-ban (62).

Mejora de la supervivencia

Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63) mostraron que añadir un broncodilatador de larga duración permite mejorar la supervivencia, pese a que los pacientes estaban, en su mayoría, recibien-do tratamiento con otros fármacos. «Por tanto, el impacto de la broncodilatación sostenida sobre la supervivencia es consistente», destacó el experto.

Según su criterio, con otros broncodilatadores de larga duración como indacaterol «son espera-bles resultados similares, ya que han demostrado superioridad frente a salmeterol en broncodilata-ción (64) y frente a formoterol en el mismo aspecto (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34). Y, en algunos estudios, mejor broncodilatación que la conseguida con tiotropio, que es el estándar y el mejor broncodilatador con el que contábamos has-ta la actualidad».

A medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente reduce su actividad física y, por tanto, tiene más riesgo de ingreso

Se deberá conseguir la máxima broncodilatación en los pacientes y alcanzar así la mayor desinsuflación y mejorar al máximo los parámetros clínicos

Indacaterol, con una duración de acción superior a 24 h mantiene la función pulmonar al máximo durante más tiempo, lo que mejora los parámetros clínicos en general

Indacaterol ha demostrado superioridad broncodilatadora frente a salmeterol, formoterol y, en algunos estudios, frente a tiotropio

17

Miravitlles subrayó también que, a diferencia del asma, el mayor problema en el manejo de la EPOC es, en muchos casos, que se desconoce el objetivo. «En el asma, queremos que el paciente tenga una función pulmonar normal y no tenga síntomas ni agudizaciones. En la EPOC, por definición, siempre tendrá obstrucción y es muy difícil saber en cada paciente concreto hasta dónde ajustar y mejorar el tratamiento: es posible administrarle un broncodi-latador de larga duración y que mejore, y pensar que ya está tratado, pero no se sabe qué ocurriría si se le administra otro broncodilatador de una familia distinta», reconoció.

La literatura científica señala que, al asociar bron-codilatadores de familias diferentes, se consigue un efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio y salmeterol y, tal como mostró el profesor Dahl, en trabajos con tiotropio e indacaterol.

«Los resultados de indacaterol, junto con un anti-colinérgico administrado una vez al día como glico-pirronio, muestran cifras de broncodilatación mayo-res a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador o cualquier otra combinación (48). Por tanto, en el futuro tendremos que ser probable-mente más ambiciosos para conseguir la máxima broncodilatación en nuestros pacientes, que permi-ta una mayor desinsuflación y mejorar así al máximo sus parámetros clínicos», propuso.

Además de los datos de ensayos clínicos, son muy útiles las cifras de trabajos de pacientes que no cumplen los criterios de inclusión. Un trabajo realiza-do por Almagro y colaboradores (67) siguió en dos periodos distintos a los pacientes dados de alta en un hospital tras una agudización de la EPOC. De este modo, los pacientes dados de alta en 2003-2004 vivían más que los de 1996-1997, pese a estar tra-tados por el mismo grupo en el mismo hospital e in-gresados por la misma patología. Los motivos de la mejora en el manejo de la enfermedad se centran, según Miravitlles, en la utilización de uno o varios broncodilatadores de larga duración.

Importancia de los fenotipos

Uno de los aspectos a debate en la actualidad es la manera de personalizar los tratamientos, un con-

cepto que podía entrar en conflicto con la corriente de administrar broncodilatadores a todos los pacien-tes. «La personalización, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administración de bron-codilatadores y en este campo juega un papel im-portante el concepto de los fenotipos (68), que son aquellos atributos de la enfermedad –y no del enfer-mo– que tengan significado clínico, porque podemos encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si no podemos demostrar diferencias en el pronóstico ni hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamien-to, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ninguna aplicación en la práctica», opinó.

Tal y como comentó el profesor Ruiz Manzano, es un hecho sabido que la EPOC es una enfermedad muy heterogénea (69), por lo que es preciso siste-matizar y llegar a consensos, agrupando a los pa-cientes. Un conjunto de pacientes destacado es el de los agudizadores (70), ya que los que agudizan más tienen un peor pronóstico (71). Además, debe tenerse en cuenta que también los pacientes con un diagnóstico más leve pueden tener agudizaciones frecuentes (72).

Por otro lado, los agudizadores acostumbran a tener más patología bronquial (demostrada por es-cáner) y más hipersecreción crónica (73). En una revisión reciente realizada por el propio Miravitlles, la tos y la producción de esputo fueron algunos de los factores que más se asociaban con el riesgo de agudizaciones (74).

«En este aspecto juegan un papel importante los fenotipos, porque disponemos de un fármaco que reduce las agudizaciones, pero sólo en los pacientes que tienen bronquitis crónica y no en los que tienen enfisema (75). Por tanto, después de tratar a un paciente con broncodilatadores, si continúa tenien-

La personalización, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administración de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos, que son aquellos atributos de la enfermedad –y no del enfermo– que tengan significado clínico

18

do agudizaciones y bronquitis crónica, por fenotipo podemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio», ex-puso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor Barnes, es el de los pacientes con asma y EPOC co-existentes, el denominado «síndrome overlap» (76).

«Este síndrome puede ser fácilmente caracteri-zado repasando los ensayos clínicos, como TORCH (12), en que los corticoides inhalados, según el editorial de NEJM que acompañó su publicación, fueron los «grandes perdedores», mientras que los broncodilatadores fueron los «grandes ganadores». Pero esta población de pacientes tenía una rever-sibilidad media de FEV

1 del 3,7% y, de hecho, un

broncodilatador positivo era criterio de exclusión en el ensayo», apuntó.

Un estudio alemán publicado de manera simultá-nea (77) mostró que, al añadir fluticasona/salmete-rol, curiosamente, se reducían las agudizaciones. Al analizar la población del trabajo, se comprobó que la reversibilidad media de FEV

1 era del 7%, práctica-

mente el doble que TORCH. «Los investigadores que tuvimos la suerte de

participar en el trabajo de Welte y colaboradores (78), en el que se añadía budesonida/formoterol a tiotropio, observamos una muy importante re-

ducción de agudizaciones, aunque fuera sólo tres meses, con una reversibilidad media de FEV

1 del

15%, es decir, dos veces más que el estudio de Kar-dos y cuatro veces más que la población incluida en TORCH. La explicación es que estos pacientes son distintos, estamos comparando resultados de ensayos clínicos en poblaciones con fenotipos dife-rentes», argumentó.

Como ejemplo, recordó un fenotipo procedente de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estu-diado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo reversible se caracteriza por tener más inflamación eosinofílica, más óxido nítrico exhalado «y proviene de aquellas personas jóvenes que tienen asma en estudio basal».

Fenotipo diferente

Un estudio epidemiológico europeo de De Marco y colaboradores (79) siguió a adultos jóvenes du-rante diez años. «Algunos tenían asma, empezaron a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad es distinta a la que desarrollaban los fumadores que nunca habían tenido asma: esta EPOC tenía más hiperrespuesta bronquial, sensibilización IgE, con-centraciones más altas de IgE total, eran pacientes más sibilantes y con más rinitis alérgica. Represen-ta un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap», advirtió.

El fenotipo overlap fue recogido por primera vez en la normativa canadiense de 2007 (80), que se-ñalaba que puede estar justificada la introducción temprana de los corticoides inhalados junto a un betaagonista de acción prolongada en aquellos pacientes con EPOC con componente asmático que suponen «aproximadamente» el 10% de los pacientes, como nos comentaba Peter Barnes, «aunque no se sabe con seguridad».

«El criterio para introducir un corticoide no tiene que ser la función pulmonar. La inflamación no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de función pulmonar. Por determinantes de tipo gené-tico o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo como tal porque es un paciente con componente asmáti-co. Y, si no lo es, no se le tratará», argumentó. En este sentido, en un trabajo realizado en Corea por

El broncodilatador de acción prolongada es la base del tratamiento para mejorar el pronóstico de los pacientes y la calidad de vida

Los fenotipos, enfisematoso/hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma son la base de GESEPOC y determinarán el tratamiento en función de los síntomas predominantes

La inflamación no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de función pulmonar. Se trata de administrar a los pacientes con corticoides según su fenotipo y no según la función pulmonar

19

Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos de pacientes, aquellos con el denominado por los autores «enfisema dominante» no presentaron ninguna respuesta al corticoide inhalado en mejo-ría de la función pulmonar. «Por tanto, se trata de administrar corticoides a los pacientes según su fenotipo y no según la función pulmonar», reiteró el experto.

Para acabar su intervención, mostró un trabajo japonés (82) que ha sistematizado a los pacientes en tres fenotipos «que creo que ilustran muy bien la realidad de la EPOC»: con una función pulmonar similar, la difusión del CO es completamente dife-rente en los distintos grupos y también la imagen obtenida con escáner. La respuesta al tratamiento también es diferente, con grupos con más y menos eosinófilos en el esputo «y que responden, en fun-ción de ello, mejor o peor al betaagonista o a los corticoides» (83).

«Estos tres fenotipos –enfisematoso/hiperinsu-flador, agudizador y mixto con asma– y que tienen relevancia clínica, impacto y diferente respuesta al tratamiento, son la base de la nueva guía española de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento broncodilatador queda situado de la siguiente for-ma: tras el diagnóstico de la EPOC, se debe carac-terizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploracio-nes complementarias iniciales habituales como espirometría, prueba broncodilatadora, placa de tórax y analítica. Sólo con esto, en muchos casos, identificaremos los tres fenotipos fundamentales», resumió.

A la hora del tratamiento existen una bases para todos los pacientes: el abandono del tabaco, la práctica de actividad física habitual, vacunación y

broncodilatadores a demanda. «La base del trata-miento va a ser siempre el broncodilatador de ac-ción prolongada, es la piedra angular del tratamien-to que cambia el pronóstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida», subrayó. Tras estudiar las diferentes comorbilidades de los pacientes, tie-ne un papel imprescindible el tratamiento persona-lizado y los diferentes fenotipos.

«Creo que ésta es la línea que debe seguir el tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga en sus siglas la O de «obstrucción», debe tratarse esta obstrucción con broncodilatación y, a partir de aquí, dar el tratamiento a medida a los diferentes feno-tipos en función de sus síntomas predominantes», concluyó.

Tras el diagnóstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la

anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales

(espirometría, prueba broncodilatadora, placa de tórax y analítica). Así

identificaremos los tres fenotipos fundamentales

La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de acción prolongada, es la piedra angular del

tratamiento que cambia el pronóstico de los pacientes y va a mejorar su

calidad de vida

21

DEBATE

Moderador

Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,

Badalona, Barcelona

Tras las presentaciones de los tres ponentes, el doctor Ruiz Manzano abrió el turno de preguntas. La primera cuestión fue propuesta por el propio doctor Miravitlles, acerca de la corriente cada vez más ge-neralizada que pone en duda el tratamiento antiin-flamatorio que se utiliza en EPOC. «Los datos que ha presentado el profesor Barnes son extrapolables a España, donde aproximadamente un 70-80% de pacientes están usando corticoides inhalados, aun-que, en muchos casos, no hay garantías de su efica-cia», afirmó. En su opinión, resulta paradójico que se precisen numerosos requisitos para administrar antibióticos durante cinco días, mientras que para los corticoides inhalados se inicia la administración de por vida a dosis altas en pacientes ancianos po-limedicados «sin la evidencia de que vaya a supo-ner ningún beneficio y con los efectos secundarios descritos». El profesor Dahl coincidió con esta opi-nión, recordando que las guías de práctica clínica señalan que los corticosteroides deben utilizarse «en unos pocos casos con exacerbaciones extrema-damente frecuentes». «Estos fármacos parece que

En España, el 70-80% de pacientes usan corticoides inhalados, aunque, en muchos casos, no hay garantías de su eficacia

Las guías de práctica clínica señalan que los corticosteroides deben utilizarse «en unos pocos casos con exacerbaciones extremadamente frecuentes»

La retirada de los corticoides inhalados en los pacientes en que no están recomendados debe ser siempre gradual

22

El doctor Miravitlles recibió la siguiente pregun-ta, relacionada con la práctica clínica y la posibi-lidad de detectar el porcentaje del 10-15% de pa-cientes overlap citados en las ponencias. ¿Podrían detectarse mediante la realización de un estudio de óxido nítrico en aire inspirado y en esputo para com-probar si hay eosinofilia en todos los pacientes? El experto contestó que «idealmente», la respuesta es afirmativa. «Creemos que la EPOC se ha complica-do, pero afortunadamente tenemos más fármacos disponibles, lo que nos obliga a ser mucho más cui-dadosos con el diagnóstico y con la caracterización de los pacientes.» En su opinión, ha dejado de ser una enfermedad en la que se trata a todos los pa-cientes del mismo modo, con un único tratamiento. «Si no los diagnosticamos bien, podemos proporcio-narles tratamientos a los que no van a responder», advirtió. Respecto a la pregunta, opinó que el es-tudio de la eosinofilia debe implementarse «pese a que no va a ser fácil». Por su parte, el profesor Dahl señaló que siempre deben evaluarse los trata-

mientos que se incorporan al arsenal terapéutico y retirar los que no funcionan y dejar claro al paciente que determinado tratamiento puede ser interrumpi-do si no ofrece los resultados esperados. Además, recordó que la presencia de eosinófilos es un signo de que el paciente puede responder a determina-dos tratamientos.

El doctor Ruiz Manzano recalcó que el esquema terapéutico basado en GESEPOC presentado por el doctor Miravitlles «va a ser muy útil para el manejo de nuestros pacientes». A diferencia de las tenden-cias actuales basadas en terapia combinada, se comienza el tratamiento con monoterapia. ¿Es este abordaje correcto al inicio y en el mantenimiento? ¿Y con qué fármaco? El doctor Miravitlles reiteró que la clave es que no se conoce el máximo beneficio que puede lograr un paciente: «Sabemos que va a mejorar con un broncodilatador y ahora vemos que dos ofrecen más mejora que uno. En pacientes con enfermedad leve, si se diagnostican pronto, proba-blemente uno es suficiente. Pero en los que tienen

Detección de pacientes overlap

cambian totalmente el fenotipo del paciente, por lo que, cuando se retiran, empeoran los síntomas», aseguró. Sin embargo, el profesor Barnes señaló que este hecho depende de cómo se midan los sín-tomas y recordó que la retirada de los corticoides inhalados debe ser gradual.

El doctor Ruiz Manzano preguntó sobre los efec-tos secundarios y si la tuberculosis, que se asocia al uso de corticoides orales, está causada según datos de la evidencia científica por los corticoides inhalados. El profesor Barnes recalcó que sí existen,

cuando se administran a altas dosis. «No es común, pero es un riesgo que no necesitas tener, porque no es necesario usar corticoides. Lo que me sorprende es que no veamos más problemas con los corticoi-des inhalados, por ejemplo en los pacientes con asma. De alguna manera los corticoides inhalados no parecen reactivar la tuberculosis como te imagi-nas que harían o como hacen los corticoides orales. Pero creo que los pacientes de EPOC son quizá más susceptibles a estas infecciones, porque tienen dis-minuida la inmunidad innata», argumentó.

23

función pulmonar alterada, en prácticamente todos es mejor administrar dos. El debate ahora es con cuál empezar, pero disponemos de dos broncodila-tadores excelentes de dos familias diferentes y la mayoría de pacientes se van a beneficiar al máximo de combinar los dos», aseguró. Por su parte, el pro-fesor Dahl recordó que la EPOC se caracteriza por su cronicidad «y porque los pacientes nunca van a me-jorar hacia la normalidad». Otro aspecto relevante es que no se sabe cuándo se ha llegado al máximo que se puede lograr «y por eso debemos probar distintos tratamientos, aunque la mayoría de los pacientes se van a beneficiar de la combinación, que dependerá básicamente del precio».

Desde la audiencia, se preguntó al doctor Mira-vitlles del cambio de teoría de la inflamación a nivel bronquial y sistémico en la EPOC a la broncodilata-ción. «Algunos de los autores que realizaron estos estudios centrados en inflamación sistémica los repitieron y obtuvieron resultados diferentes, por lo que ha quedado en entredicho. Nadie duda de que hay inflamación bronquial y pulmonar, y que los pacientes con EPOC tienen niveles más altos de in-flamación sistémica que personas sanas. ¿Pueden influir algunos de los tratamientos en este campo? ¿Y, si lo hace, se influye en la historia natural de la enfermedad? Los resultados de TORCH han contri-buido a cambiar esta idea, porque se esperaba que un corticosteroide inhalado haría algo más que el placebo. De hecho no ha sido así», recalcó. Como recordó el profesor Dahl, los broncodilatadores tie-nen efectos, especialmente los de muy larga dura-ción tanto en asma como en EPOC. «La estabilidad

de la pared de la vía aérea parece crucial para la activación de las células y los mediadores, por lo que la inflamación, especialmente en el epitelio, aumenta las interleucinas y TNF-α y, de hecho, au-menta la susceptibilidad de infecciones virales en la célula. Hay otros aspectos de esta broncodilata-ción mantenida estable y prolongada.»

Por último, se preguntó al doctor Miravitlles so-bre la idoneidad de indicar corticoides inhalados en pacientes con fenotipo hiperreactivo con indepen-dencia de FEV

1. El experto respondió que no existen

estudios en pacientes con EPOC leve que demues-tren la bondad de los corticoides inhalados sea cual sea su fenotipo. «Otra cosa es que se interprete que estos pacientes sean en realidad asmáticos fuma-dores. En función del experto, puede diagnosticar-se como paciente de EPOC hiperreactivo o como asmático fumador, por lo que recibirá corticoides precozmente. En cambio, si se considera que tiene EPOC, no recibirá corticoides hasta que tenga un FEV

1 por debajo de 50% si tiene agudizaciones fre-

cuentes. Y creo que así le haremos un flaco favor, porque es mejor que sea tratado como asmático. Pero es una cuestión de juicio clínico», concluyó.

Los pacientes con EPOC pueden beneficiarse al máximo de la terapia broncodilatadora combinada

24

BIBLIOGRAFÍA

1. Bousquet et al. Prioritised research agenda for prevention and control of chronic respiratory diseases. Eur Respir J. 2010 Nov; 36(5):995-1001.

2. Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. SEPAR-ALAT; 2009. www.separ.es

3. Qaseern et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med. 2011;155: 179-91.

4. Grupo de trabajo GESEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. La Guía Española de la EPOC (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47(8):379-81.

5. Peces-Barba et al. Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Normativa SEPAR-ALAT. Arch Bronconeumol. 2008;44:271-81.

6. Rennard. Looking at the patient- approaching the problem of COPD. NEJM. 2004;350:965-66.

7. Papi et al. Partial reversibility of airflow limitation and in-creased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Nov;162(5):1773-7.

8. Keatings et al. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Feb;155(2):449-53.

9. Paggiaro et al. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 1998;351:773-80.

10. Wedzicha et al. The prevention of chronic obstructive pul-monary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):19-26.

11. Yang et al. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstruc-tive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD002991.

12. Calverley et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM. 2007;356(8):775-89.

13. Adams & Jones. The dose-response characteristics of inha-led corticosteroids when used to treat asthma: an overview of Cochrane Systematic Reviews. Resp Med. 2006 Aug; 100(8):1297-306.

14. Ernst et al. Low dose inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of cataracts. Eur Respir J. 2006 Jun;27(6):1168-74.

15. Nannini et al. Combined corticosteroid and long acting be-taagonist in one inhaler versus long acting betaagonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD006829.

16. Ernst et al. Inhaled corticosteroid use in chronic obstruc-tive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia: Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jul 15;176(2):162-6.

17. Culpitt et al. Effect of theophyline on induced sputum infla-mmatory indices and neutrophil chemotaxis in chronic obs-tructive pulmonary disease: Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:1371-6.

18. Ito et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2005;352: 1967-76.

19. COPD Gold 2009 Clinical Treatment Guidelines. 20. Brusasco V. Reducing cholinergic constriction: the major re-

versible mechanism in COPD. Eur Respir Rev. 2006;15:32-6.21. Celli et al. Standards for the diagnosis and treatment of pa-

tients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. ERJ. 2004 Jun;23(6):932-46.

22. Mahler et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest. 1999;115:957-65.

23. Rennard et al. Use of a long-acting inhaled beta2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Apr;163(5):1087-92.

24. Dahl et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res-pir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84.

25. Wadbo et al. Effects of formoterol and ipratropium bromi-de in COPD: a 3-month placebo-controlled study. ERJ. 2002; Nov;(5):1138-46.

26. Vincken et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 year’s treatment with tiotropium. ERJ. 2002 Feb;19(2):209-16.

27. Brusasco et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax. 2003 May;58(5): 399-404.

28. Rutten van-Molken et al. Modelling the 5-year cost effec-tiveness of tiotropium, salmeterol and ipatropium for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in Spain. Eur J Health Econ. 2007. Jun;8(2):123-35.

29. Szafranski et al. Efficacy and safety of budesonide/formo-terol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. ERJ. 2003 Jan;21(1):74-81.

30. Calverley et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. ERJ. 2003 Dec;22(6):912-9.

31. Niewoehner et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005 Sep 6;143(5):317-26.

32. Tashkin et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructi-ve pulmonary disease. NEJM. 2008 Oct 9;359(15):1543-54.

33. Donohue et al. Once-daily bronchodilators for chronic obs-

25

tructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.

34. Vogelmeier et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodila-tion in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Respir Res. 2010;11:135-42.

35. Buhl et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indaca-terol and tiotropium in COPD. Eur Respir J. 2011;38: 797-803.

36. Novartis data on file.37. Decramer et al. XX Congreso de la Sociedad Europea de Res-

piratorio (ERS, European Respiratory Society), 2010.38. Buhl et al. XX Congreso de la Sociedad Europea de Respira-

torio (ERS, European Respiratory Society), 2010.39. Siler et al. Congreso de la American Thoracic Society (ATS),

2010.40. Kleerup et al. XX Congreso de la Sociedad Europea de Respi-

ratorio (ERS, European Respiratory Society), 2010.41. Donohue et al. Combination therapy for chronic obstructive

pulmonary disease: clinical aspects. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):272-81.

42. Kleerup et al. Congreso de la American Thoracic Society (ATS), 2010.

43. Chapman KR et al. Long-term safety and efficacy of Indaca-terol, long-acting β 2-agonist, in subjects with COPD. Chest. 2011;140(1):68-75.

44. Novartis Data (SmPC).45. COPD Gold 2010 Clinical Treatment Guidelines.46. Tashkin and Cooper. The role of long acting bronchodilators

in the management of stable COPD. Chest. 2004 Jan;125(1): 249-59.

47. Mahler et al. (ATS poster) 2011 (Studies B2341 and B2351).48. Van Noord et al. QVA149 demonstrates superior broncho-

dilation compared with indacaterol or placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2010 Dec;65(12):1086-91.

49. Van de Maele et al. Cardiovascular safety of QVA149, a com-bination of indacaterol and NVA23, in COPD patients. COPD. 2010 Dec;7(6):418-27.

50. O’Donnell et al. XII Congreso de la Sociedad Europea de Res-piratorio (ERS, European Respiratory Society), 2002.

51. García-Río et al. Daily physical activity in patients with chro-nic obstructive pulmonary disease is mainly associated with dynamic hyperinflation. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 15;180(6):506-12.

52. Jörgensen et al. Reduced intrathoracic blood volume and left and right ventricular dimensions in patients with severe emphysema: an MRI study. Chest. 2007 Apr; 131(4):1050-7.

53. Vassaux et al. Effects of hyperinflation on the oxigen pulse as a marker of cardiac perfomance in COPD. ERJ. 2008. Nov; 32(5):1275-82.

54. Barr et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and im-paired left ventricular filling. NEJM. 2010;362:217-27.

55. Watz et al. Decreasing cardiac chamber sizes and associa-ted heart dysfunction in COPD: role of hyperinflation. Chest. 2010 Jul;138(1):32-8.

56. Gracia-Aymerich et al. Regular physical activity reduces hos-pital admission and mortality in chronic obstructive pulmo-nary disease: a population based cohort study. Thorax. 2006 Sep;61(9):772-8.

57. Waschki et al. Physical activity is the strongest predictor of all-cause mortality in patients with COPD: a prospective co-hort study. Chest. 2011 Aug;140(2):331-42.

58. Grontved & Hu. Television viewing and risk of type 2 diabe-tes, cardiovascular disease, and all-cause mortality:a meta-analysis. JAMA. 2011 Jun 15;305(23):2448-55.

59. Casanova et al. Inspiratory-to-total lung capacity ratio pre-dicts mortality in patients with chronic obstructive pulmo-nary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Mar 15;171(6): 591-7.

60. Feldman et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 μg once daily in COPD: a double-blind, randomised, 12 week study. BMC Pulm Med. 2010;10:11.

61. O’Donnell et al. Evaluator of acute bronchodilator reversibili-ty in patients with symptoms of GOLD stage I COPD. Thorax. 2009;64:216-23.

62. La Vecchia & Fabbri. Prevention of dead in COPD. NEJM. 2007 May 24;356(21):2211-2.

63. Celli et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Nov 15;180(10):948-55.

64. Kornmann et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. ERJ. 2011 Feb;37(2):273-9.

65. Dahl et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax. 2010;65:473-9.

66. Van Noord et al. Comparison of tiotropium once daily, formo-terol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. ERJ. 2005;26(2):214-22.

67. Almagro et al. Recent improvement in long term survival after a COPD hospitalisation. Thorax. 2010 Apr;65(4):298-302.

68. Han et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenoty-pes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 1; 182(5):598-604.

69. Marsh et al. Proportional classifications of COPD phenoty-pes. Thorax. 2008;63:761-7.

70. Tashkin DP. Frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease-a distinct phenotype? NEJM. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.

71. Soler-Cataluña et al. Severe acute exacerbations and morta-lity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005 Nov;60(11):925-31.

72. Hurst et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstruc-tive pulmonary disease. NEJM. 2010;363:1128-38.

73. Mair et al. Airway dimensions in COPD: Relationships with clinical variables. Respir Med. 2010 Nov;104(11):1683-90.

74. Miravitlles M. Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD. Respir Med. 2011 Aug;105(8):1118-28.

75. Rennard et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhi-bitor roflumilast-the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res. 2011;12:18.

76. Gibson & Simpson. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax. 2009;64:728-35.

26

77. Kardos et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jan 15;175(2):144-9.

78. Welte et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formote-rol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180: 741-50.

79. De Marco et al. Incidence of chronic obstructive pulmonary disease in a cohort of young adults according to the presen-ce of chronic cough and phlegm. Am J Respir Crit Care Med. 2007; Jan 1;175(1):32-9.

80. O’Donnell et al. Canadian Thoracic Society recommenda-tions for management of chronic obstructive pulmonary di-sease. Can Respir J. 2007;14 (Suppl B):5-32.

81. Lee et al. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype. Respir Med. 2010 Apr;104(4):542-9.

82. Fujimoto et al. Clinical analysis of chronic obstructive pul-monary disease phenotypes classified using high-resolution computed tomography. Respirology. 2006;11:731-40.

83. Kitaguchi et al. Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT. Respir Med. 2006;100:1742-52.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 ó 300 microgramos de indacaterol. La dosis libera-da por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 ó 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cápsula contiene 24,8 ó 24,6 mg, respectivamente, de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 150” impreso en negro por encima de una línea negra y el logotipo de la compañía impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo

blanco, con “IDL 300” impreso en azul por encima de una línea azul y el logotipo de la compañía impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indica-ciones terapéuticas Oslif Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha demos-trado que la inhalación del contenido de una cápsula de 300 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clínicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 microgramos una vez al día. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse el día siguiente a la hora habitual. Población de edad avanzada La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacien-tes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administración Para vía inhalatoria exclusivamente. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver sección 6.6). Las cápsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. Broncoespasmo paradójico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de pro-ducirse, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamien-to con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos. Efectos sistémicos Aunque no suelen observarse efectos clínicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular después de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol debe utilizarse con precaución en pacien-tes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Efectos cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteracio-nes en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prologación del intervalo QTc en ensayos clínicos con Oslif Breezhaler a las dosis terapéuticas recomendadas. Hi-pocaliemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver sección 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalación de dosis ele-vadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamen-te los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Durante los ensayos clínicos, se observó, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínica-mente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Agentes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocaliémico La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Bloqueantes beta-adrenérgi-cos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenérgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adre-nérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la eposición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los en-sayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposición clínicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uteri-no. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metaboli-tos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión respecto a la discontinuación de la lactancia o a la discontinuación/abstinencia del trata-miento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infección de las vías respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación beta2-adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clínico de fase III de Oslif Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacien-tes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al día y 853 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 años, con un 47% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (89%) de raza caucásica. Las reacciones adversas se citan

según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enume-ran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuen-te: fibrilación auricular. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolaríngeo, rinorrea, congestión del tracto respiratorio. Trastor-nos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: Edema periférico. Poco frecuente: Dolor torácico no cardiaco. Con una dosis doble de la máxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler resultó si-milar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clínicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien y no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de la EPOC y únicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes beta2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cápsula Gelatina. 6.2 Incompatibili-dades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del en-vase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalación de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pul-sadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC – Alu, que contienen 10 cápsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plásticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cápsulas (1 × 10 cápsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cápsulas (3 × 10 cápsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase múltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inha-lador). Envase múltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cápsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de en-vases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva pres-cripción. Deseche el inhalador después de 30 días de uso. Instrucciones de uso y manipulación 1. Retire el capuchón. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrirá el inhalador. 3. Prepare la cápsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cápsula del blister. 4. Introduzca la cápsula: Introduzca la cápsula en el compartimiento para la cápsula. No coloque nunca una cápsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un “click”. 6. Perfore la cápsula: • Sujete el inhalador en posición vertical con la boquilla hacia arriba. • Perfore la cápsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operación solo una vez. • Deberá oír un “click” en el momento en que se perfore la cápsula. 7. Suelte com-pletamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento profundamente en sus vías respiratorias: • Sujete el inhalador quedando situados los pulsadores a la derecha e izquierda. No presione los pulsa-dores. • Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. • Inspire de forma rápida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmo-nes. Información adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cápsula se fragmente aumenta si la cápsula se perfora acci-dentalmente más de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido: La cápsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: • Abra el inhalador y libere la cápsu-la con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. • Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 8 y 9. 11. Contenga la respi-ración: Después de que haya inhalado el medicamento: • Contenga la respiración durante un mínimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. • Seguidamente espire. • Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. Si queda polvo en la cápsula: • Cierre el inhalador. • Repita los pasos 8, 9, 10 y 11. La mayoría de las personas son capaces de vaciar la cápsula en una o dos inhalaciones. Información adicional. Algu-nas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido sufi-ciente cantidad de su medicamento. 12. Después de que haya acabado de tomar su medicamento: • Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cápsula vacía extrayéndo-la del compartimiento de la cápsula. Coloque la cápsula vacía en la basura de su casa. • Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. No conserve las cápsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recua-dro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripción/Condiciones de dispensación. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida.

— Está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con EPOC. — Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. — La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse

por prescripción facultativa.

Para la información completa, remitirse a la Ficha Técnica

Bibliografía:1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Updated 2010. Disponible para su descarga en la web http://www.goldcopd.com.2. Ficha técnica de Oslif® Breezhaler®. 3. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.

24 horas de eficacia broncodilatadora en 5 minutos 2,3

En primera línea de tratamiento regular de la EPOC moderada, grave y muy grave 1

®

Sim

p EP

OC

Amst

2/1

2