T E S I S - FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES...

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

“Propuesta de una formulación de gomitas pediátricas

con metamizol sódico”

T E S I S

PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO

P R E S E N T A:

Anahí Cecilia Picazo Estrada

Director de Tesis: M. en F. Idalia Leticia Flores Gómez

Asesor: M. en F. Leticia Huerta Flores

México, D.F. 2012

Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 1

DEDICATORIA

Este trabajo está dedicado a mis padres por ser mi guía, soporte y fuerza

para salir adelante, gracias por su cariño y sus consejos brindados, por creer en mí

y enseñarme a ser cada día mejor ser humano. A ustedes quienes sin escatimar

esfuerzo alguno, han sacrificado gran parte de su vida para formarme y educarme.

A mi hermano por su apoyo y comprensión; recuerda, nunca olvides tus

sueños, porque donde quiera que estés y haciendo lo que hagas, siempre existe la

posibilidad de que los alcances.

A mis amigos, es maravilloso saber que puedes contar con algunas personas

para llegar más allá; gracias por comprender y dar lo mejor de si mismos sin

esperar nada a cambio, por saber escuchar y brindar ayuda cuando es necesario.

A mis profesores por compartir sus conocimientos y experiencias conmigo,

por enseñarme que para alcanzar el éxito se requiere de tres cosas: voluntad, valor

y decisión. A ustedes mi respeto y mi más profundo agradecimiento.

A mis sinodales por su ayuda, apoyo, tiempo y conocimientos para la

realización de esta tesis. En especial a las profesoras Leticia Huerta e Idalia Flores

por sus consejos y enseñanzas.

Quiero expresar un profundo agradecimiento a quienes con su ayuda,

apoyo y comprensión me alentaron a conseguir mi meta. Ustedes saben quienes

son.

Gracias

Anahi Picazo Estrada

“Nunca te rindas ante dificultades, siempre sigue

adelante que el éxito tarda pero llega”


TABLA DE CONTENIDO

Pág.

Introducción 1

1. Marco teórico 2

1.1. Estudios de preformulación 2

1.1.1. Caracterización del principio activo 2

1.1.2. Estabilidad del principio activo 5

1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes 6

1.2. Estudios de formulación 7

1.3. Generalidades de la forma farmacéutica 8

1.3.1. Definición de forma farmacéutica 8

1.3.2. Clasificación de las formas farmacéuticas 8

1.3.3. Formulaciones pediátricas 9

1.3.4. Definición de Gomitas 12

1.3.5. Ventajas y desventajas de la forma farmacéutica 12

1.3.6. Componentes de la forma farmacéutica 13

1.3.7. Método de fabricación general 14

1.3.8. Gomitas comerciales 15

1.3.9. Metamizol sódico 16

1.4. Validación de métodos analíticos 20

2. Planteamiento del problema 21

3. Objetivo general y específicos 22

4. Hipótesis 23

5. Metodología 24

6. Resultados y análisis de resultados 36

7. Conclusiones 57

8. Sugerencias 58

9. Anexos 59

10. Referencias bibliográficas 74

20. Referencias electrónicas 77


ABREVIATURAS

oC: Grados Centígrados

CCF: Cromatografía en Capa Fina

CDB: Calorimetría Diferencial de Barrido

C.V.: Coeficiente de Variación

FEUM: Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

g: Gramos

g/mol: Gramos por mol

HPLC: High-Performance Liquid Chromatography (Cromatografía Líquida de Alta

Eficiencia)

H.R. : Humedad Relativa

ICH: International Conference on Harmonisation

IR: Infrarrojo

Kg: Kilogramos

L: Litros

mL: Mililitros

mg: Miligramos

N: Normalidad

nm: Nanómetro

OMS: Organización Mundial de la Salud

p.a.: Principio activo

pH: Potencial de hidrogeno

pKa: Potencial de acidez

s: Desviación estándar

SRef: Solución de referencia

Rf: Factor de retención

UFC: Unidades Formadoras de Colonia

UV Ultra Violeta

http://en.wikipedia.org/wiki/High-performance_liquid_chromatography


INTRODUCCIÓN

El desarrollo farmacéutico se le denomina al conjunto de actividades que se relacionan dentro del conocimiento de la ciencia y la tecnología farmacéutica, destinada a obtener un medicamento y proporcionar el soporte técnico a las áreas de producción y control de calidad. Las actividades de preformulación van desde la identificación de los nuevos agentes activos descubiertos hasta la caracterización de las propiedades fisicoquímicas y tecnológicas necesarias para el diseño de las formas farmacéuticas. Los estudios de preformulación pueden resultar muy útiles para predecir posibles problemas de formulación e identificar los métodos más apropiados en la tecnología de las formas farmacéuticas (Aulton, 2004). En el presente trabajo se desarrolla un estudio de preformulación y formulación para una forma farmacéutica de gomitas pediátricas de metamizol sódico, con la finalidad de que sean aceptadas por dicha población; ya que actualmente en el mercado solo existen gomitas de vitamina C y multivitaminas con minerales; por otra parte, actualmente el metamizol sódico solo se encuentra en las formas farmacéuticas de tabletas, jarabe, solución inyectable, solución oral, supositorio y grageas (COFEPRIS, 2012). Se efectuó un estudio de preformulación determinando las características fisicoquímicas del fármaco, así como estudios de estabilidad en estado sólido y en solución del principio activo, encontrando que el principio activo sufre oxidación, reducción, hidrólisis ácida y básica; así mismo sufre degradación a pH=9 . También se llevo a cabo la compatibilidad con varios excipientes, con la finalidad de determinar cuales eran los adecuados para la formulación; los excipientes estables con el principio y que son utilizados en la formulación son: grenetina, azúcar, ácido cítrico, benzoato de sodio, saborizante, colorante. Se establecieron la concentración de los excipientes para la formulación. Se realizó el escalamiento de la formulación de la forma farmacéutica de gomitas pediátricas de metamizol sódico, a un lote piloto de 1.5Kg.

Así mismo los análisis propuestos para llevar a cabo el control de calidad de las gomitas fueron: aspecto, características organolépticas, variación de peso, deformación, pH, desintegración, valoración y límites microbianos. Posteriormente una vez seleccionada la formulación tentativa se procedió a realizar un estudio de ciclaje para elegir el material de empaque para la forma farmacéutica, se llevo a cabo al exponer a dos ciclos de dos días a la temperatura de refrigeración (2-8oC) seguidos por dos días bajo una temperatura de 20oC; encontrando que se puede usar indistintamente el material de empaque. Finalmente se obtuvo una forma farmacéutica de gomitas de metamizol sódico que cumple con las especificaciones establecidas propuestas.


1. Marco teórico

1.1. Estudios de preformulación

Los estudios de preformulación pueden describirse como una fase del proceso de

investigación y desarrollo en la que el químico responsable caracteriza

fisicoquímicamente al principio activo antes de formularlo, de esta forma poder

conseguir calidad durante el desarrollo de la forma farmacéutica, pudiéndonos

anticipar a los posibles problemas que se pudieran presentar durante la formulación,

identificando el mejor camino para la elección de la tecnología requerida para su

manufactura; con el fin de desarrollar formas farmacéuticas estables, seguras y

eficaces.

El propósito de la preformulación es determinar experimentalmente todas las

variables necesarias para desarrollar una fórmula y un proceso óptimos para la

manufactura de una forma farmacéutica. Una gran cantidad de pruebas físicas,

químicas, de estabilidad, entre otras deben ser realizadas antes de establecer la

formulación final (Llera, 2009).

Son tres los objetivos principales de la preformulación (Allen, 2005):

Determinar las características fisicoquímicas del principio activo

Determinar su perfil cinético de degradación

Establecer su compatibilidad con los excipientes con los que se desea mezclar

Los estudios de preformulación consta de tres etapas: la primera es la caracterización

del principio activo, la segunda es la estabilidad del principio activo y la última es la

compatibilidad de principio activo-excipiente (Valdovines, 2010).

1.1.1. Caracterización del principio activo

La caracterización del principio activo no puede ser tan completa como uno podría

desear sino más bien se compone de la selección de los parámetros más importantes.

Algunos cuantos parámetros que deben ser conocidos para cualquier forma

farmacéutica que se desarrolle, los más destacados están los datos de solubilidad y

estabilidad. Los otros difieren en su relación en el desarrollo de las diversas formas

farmacéuticas (Grim, 1993).

La solubilidad de un fármaco candidato puede ser un factor crítico para determinar su

utilidad, desde la solubilidad acuosa dicta la cantidad del compuesto que se disolverá,

y por lo tanto, la cantidad disponible para la absorción. (Gibson, 2009).


La solubilidad se define como la cantidad de soluto que se disuelve en determinada

cantidad de disolvente bajo condiciones específicas.

A partir del conocimiento adquirido de la caracterización servirá posteriormente en el

desarrollo de la forma farmacéutica. La tabla 1 recoge una lista de información

recomendada que se necesita para la preformulación.

Tabla 1. Caracterización de un fármaco mediante la preformulación (Aulton, 2004)

Prueba Método/función/caracterización

Espectroscopia Ensayo simple con UV

Solubilidad Acuosa pKa Sales Disolventes Coeficiente de partición Disolución

Solubilidad de fases, pureza Solubilidad intrínseca, efectos del pH Control de solubilidad, formación de sales Solubilidad, higroscopicidad, estabilidad Vehículos, extracción Lipofilia, actividad de la estructura Biofarmacia

Punto de fusión CDB: polimorfismo, hidratos, solvatos

Desarrollo del ensayo UV, CCF, HPLC

Estabilidad (en solución y en estado sólido)

Térmica, hidrólisis, oxidación, fotólisis, iones metálicos, pH

Microscopía Morfología, tamaño de las partículas

Flujo de polvo Densidad interna Ángulo de reposo

Presentación en comprimidos y cápsulas

Propiedades de compresión Formación de comprimidos y cápsulas

Compatibilidad con el excipiente Elección del excipiente

De acuerdo a la Grim (1993) Stability testing debe de tenerse un conjunto básico de

conocimientos indispensables sobre las propiedades fundamentales, la tabla No. 2

muestra algunos parámetros que deben ser conocidos por cualquier forma

farmacéutica a ser desarrollada, las más destacadas es la solubilidad y la estabilidad.


Tabla 2. Significancia de las propiedades para el desarrollo de formas farmacéuticas (Grim, 1993)

Propiedad, Parámetro

Sólidos Líquidos Parenterales Tópicos Transdérmicos Inhaladores,

aerosoles

Solubilidad en agua pH= 1 ... 10

+ + + + + +

Estado electrolítico pKa

+ + + + + +

Lipofilicidad log Poct.

+ + + + + +

Estabilidad (en sólido y en solución)

+ + + + + +

Higroscopicidad + +/- +/- +/- +/- + Morfología + +/- -/+ + + + Tamaño de

partícula + +/- -/+ + + +

Propiedades de molienda

+ +/- - +/- +/- +

Humectabilidad + +/- +/- +/- +/- +/- Sabor + + - - - + Olor + + - + + +

Compatibilidad - tableta de

excipientes + - - - - -

- otros excipientes

- + + + + +

- materiales de envase:

- vidrio - + + - - - - otro - +/- +/- + + +

- corrosividad + -/+ +/- +/- +/- +/- - otros

parenterales - + - - - -

+ fundamental

- no requerida, no esencial

+/- útil, usualmente requerida, pero no bajo ciertas circunstancias significantes

-/+ usualmente no importante, pero en ciertos casos requerida propiedades de importancia fundamental


1.1.2. Estabilidad del principio activo

Los estudios de estabilidad pueden definirse como las pruebas que se efectúan a un

fármaco o medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de factores

ambientales como temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene para

determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento (NOM-073-

SSA1-2005). Resulta indispensable conocer la estabilidad de un principio activo

porque esto nos permite tomar medidas necesarias para protegerlo del medio

ambiente y asegurar así, que sus características se mantendrán inalterables desde el

proceso de fabricación hasta el consumo.

Un fármaco por lo regular se degrada por cuatro procesos fundamentales:

Hidrólisis

Oxidación

Fotólisis

Catálisis por oligoelementos metales

La hidrólisis y la oxidación son los mecanismos más frecuentes y, en general, la luz y

los iones metálicos catalizan un proceso oxidativo posterior (Aulton, 2004).

Dentro del programa de estabilidad de la sustancia, esta se somete a diferentes

pruebas al estar en estado sólido y en solución, las pruebas se muestran de acuerdo a

la tabla No. 3:

Tabla 3. Estabilidad del principio activo en solución (Grim, 1993)

Concentración (0.05 ...) 1g/100mL

pH Inyección de gas Estrés (detalles a

continuación) Agua 7 O2 ó N2 Calor, Luz 0.1N HCl 1

3; 4.5 6;7.4

12

ninguno(=aire)

0.1N AcOH Buffers: Acetato Calor Fosfato Borato 0.1N NaOH

Estrés Temperatura (º C) Tiempo de exposición

Calor 25,50,80 2 días, 1 semana

100 2 horas 120 20 minutos

Luz aproximadamente 30 6horas, 24 horas


La estabilidad de la sustancia sólida se pone a prueba dentro del programa de

compatibilidad. Como regla general el método preferido para un análisis simple y

cualitativo es la Cromatografía en Capa Fina. Las sustancias con estabilidad crítica

requieren una mayor atención con respecto a las condiciones que causan degradación

(Grim, 1993).

1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes

La selección de excipientes es vital en el diseño de una forma farmacéutica de calidad.

Los excipientes y su concentración en la formulación no solo son seleccionados

basándose en su funcionalidad, sino también en la compatibilidad entre el fármaco y

los excipientes. Los estudios de compatibilidad son conducidos principalmente a

predecir una incompatibilidad potencial del fármaco en la forma farmacéutica final.

Estos estudios también proveen una justificación para la selección de excipientes y su

concentración en la formulación (Qiu, 2009).

Los estudios de compatibilidad se llevan a cabo en condiciones aceleradas que

involucran humedad y temperaturas controladas. Las muestras se componen de

mezclas binarias, en una proporción 1:1 o se pueden usar mezclas múltiples las cuales

consta de una formulación prototipo; estas muestras se colocan en recipientes o viales

(Grim, 1993).

Las muestras se evalúan por inspección visual, es decir, se observan cambios físicos;

HPLC y Cromatografía en Capa Fina; y por último análisis térmico (Calorimetría

Diferencial de Barrido, Microcalorimetría, etc.). La tabla siguiente muestra los tipos de

mezcla usados y las condiciones a las que son sometidas:

Tabla 4. Compatibilidad principio activo- excipientes (Grim, 1993).

Muestra Condiciones

Temperatura (ºC)

1 semana 3 semanas 9 semanas

Principio activo

25 50 65

+

+ +

+ +

Mezclas binarias con excipientes

(1:1)

Mezclas múltiples

65 80 Luz

+ + +

+


El éxito en la formulación de un preparado farmacéutico sólido estable y eficaz

depende de una cuidadosa selección de los excipientes que se le añadirán para

facilitar la administración, conseguir una liberación y una biodisponibilidad

mantenida, además de proteger al fármaco de la degradación (Aulton, 2004).

En la siguiente figura 1 se proporcionan los pasos a seguir para realizar los estudios

de compatibilidad entre fármaco y excipiente (Valdovines, 2010):

Fig. 1 Diagrama de decisiones para los estudios de compatibilidad fármaco-excipiente

(Valdovines, 2010)

Una incompatibilidad puede ser definida como una interacción indeseable del fármaco

con uno o más componentes de una formulación resaltando en cambios físicos,

químicos, microbiológicos o propiedades terapéuticas de la forma farmacéutica.

1.2. Estudios de formulación

Los estudios de preformulación comprenden aquellas pruebas que se realizan

variando los porcentajes de los excipientes para el efecto que estos tienen en la

formulación hasta llegar a las proporciones adecuadas para que la forma farmacéutica

cumpla con los requisitos establecidos para el producto.


Una formulación obtenida mediante un buen proceso de preformulación será segura,

eficaz y estable; además de que mantendrá sus propiedades aún si se escala su

producción a nivel industrial (Grim, 1993)

La formulación de un medicamento debe procurar el empleo del menor número de componentes posibles y permitir la obtención del mejor costo/efectividad del fármaco porque entre mayor sea el número de componentes, mayor es la probabilidad de incompatibilidades o manifestaciones de inestabilidad y mayor el costo por la adición de posibles etapas innecesarias al proceso de fabricación. Dentro de esta etapa se definen los aditivos, correctivos e intermedios que le confieren las propiedades fisicoquímicas al medicamento (Olaya, 2006)

1.3. Generalidades de la forma farmacéutica

1.3.1. Formas farmacéuticas

Mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que presentan características físicas

propias para su dosificación, conservación y administración (FEUM, 2008).

1.3.2. Clasificación de las formas farmacéuticas

El siguiente esquema representa las diferentes formas farmacéuticas que existen

actualmente, de acuerdo a la FEUM 9º edición (2008):

Figura 2. Clasificación de formas farmacéuticas (FEUM,9ª edición)

Clasificación

de las formas

farmacéutica

s

Aerosol

Colirio

Cápsula

Crema

Elixir

Emulsión

Espuma

Gel

Goma de masticar

Gragea

Granulado

Jalea

Jarabe

Linimento

Ovulo

Loción

Parche

Pasta

Pastilla

Polvo

Solución

Supositorio

Suspensión

Tableta

Ungüento


1.3.3. Formulaciones pediátricas

La clasificación de la población pediátrica en relación con la edad y su proceso biológico de acuerdo a NOM-008-SSA2-1993 Control de la nutrición, crecimiento y desarrollo del niño y del adolescente. Criterios y procedimientos para la prestación del servicio; se clasifica en:

menor de 28 días (recién nacido) menor de un año (lactante menor o infante) de uno a cuatro años (lactante mayor: un año a un año 11 meses y preescolar:

dos a cuatro años) de cinco a nueve años (escolar) de diez a diecinueve años (adolescente)

Las formulaciones pediátricas son liberadas por muchas rutas de administración

incluyendo la oral, rectal, nasal, bucal/sublingual, tópica/transdérmica, inyectable,

pulmonar, ocular y gotas para los oídos. Las formulaciones pediátricas obviamente

están diseñadas para ser administradas a infantes y niños, pero también pueden ser

administradas para adultos quienes desean la habilidad de ajustar su dosis, para

facilitar el tragar o lograr un efecto farmacocinético deseado, con un inicio de acción

más corto o una mayor concentración plasmática en comparación con una

formulación convencional como una tableta. (Strickley, 2007).

Existen diferentes tipos de formulaciones pediátricas orales que pueden estar listas

para usar como una solución, jarabe, suspensión, tabletas, tableta recubierta o una

tableta masticable. (Strickley, 2007).

Para el desarrollo de estas formulaciones es importante tomar diversos factores, el

primero de ellos es la administración, la cual depende de la edad por ejemplo los

supositorios son preferidos para neonatos, soluciones y jarabes para infantes;

mientras que soluciones, jarabes, suspensiones o formas farmacéuticas efervescentes

para el grupo de 2-5años; tabletas de desintegración oral o tabletas masticables para

las edades de 6-11 años. Tabletas, cápsulas, polvos, tabletas de desintegración oral, y

tabletas masticables para adolescentes. (Strickley, 2007).

Otros factores importantes durante el desarrollo de la formulación son el sabor, olor,

color y textura de la forma farmacéutica.

Se recomienda evitar los sabores inusuales y mezclas de sabor complejas para

incrementar la posibilidad de que la formulación sea aceptada por los niños. Otra


consideración son los factores socio-culturales ya que puede tener fuertes efectos en

las actitudes o preferencias de los niños. Un estudio de mercado demostró que los

sabores chicle y uva son preferidos en los Estados Unidos, mientras que los cítricos y

las frutas rojas son preferidos en Europa y el regaliz en Escandinavia (Strickley, 2007).

La dulzura de la formulación es también un factor clave, los niños prefieren un alto

nivel de dulzura que los adultos por eso lo edulcorantes intensos como la sacarina, el

aspartamen y la sucralosa son a veces usados. El edulcorante más usado es la sucrosa

pero es recomendado ser evitado en preparaciones dirigidas a terapias de largo plazo

y debe ser remplazado con azúcar; las formulaciones con sucrosa causan la formación

de caries. Mientras tanto la sacarosa es un edulcorante 300 veces más dulce que la

sucrosa, la sacarina es un derivado de sulfonamida que se debe evitar en los niños con

alergia a las sulfonamidas. Se recomienda que la ingesta diaria de sacarina se

mantenga por debajo de 1 g debido a un riesgo de cáncer de vejiga.

El sorbitol es un sustituto adecuado para los niños cuyo consumo de sacarosa debe ser

restringido, pero este edulcorante es un laxante hiperosmótico, y la diarrea ha sido

reportada en niños que reciben sólo 9g/día.

La lactosa no es recomendada como un edulcorante para la población pediátrica

debido a la alta incidencia de la intolerancia de lactosa en la población general.

(Banker, 2002).

Hay pocos colorantes que pueden ser usados en productos medicinales para humanos

desde una perspectiva regulatoria. No obstante el color es otro factor importante en

las formulaciones pediátricas ya que los niños prefieren preparaciones brillantemente

coloridas, pero al mismo tiempo el uso de agentes colorantes debe ser limitado debido

a que son asociados con hipersensibilidad y otras reacciones adversas.

Los pacientes pediátricos prefieren las texturas suaves, por eso la viscosidad puede

ser modificada en un nivel óptimo en soluciones y suspensiones; además de

minimizar la textura de arenosidad en formas farmacéuticas sólidas orales.

Otros factores importantes para la elección del tipo de formulación pediátrica a

desarrollar son la medición de la dosis, la solubilidad, la estabilidad química.

(Strickley, 2007).

La tabla 5 presenta una lista de excipientes usados en formulaciones pediátricas

comerciales disponibles (Strickley, 2007).


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1.3.4. Definición de Gomita

En confitería la gomita se puede definir como un producto elaborado con agua potable

o leche pasteurizada, gelatina o grenetina de grado comestible adicionado de azúcares

u otros edulcorantes; y que pueden agregársele aditivos para alimentos (PROY-NOM-

217-SSAI-2002).

Otra definición de gomita de acuerdo a la confitería, es un caramelo de consistencia

gomosa, obtenidos de soluciones concentradas de azúcar y/o azúcares a los que se

incorporan gomas y/u otros gelificantes (Madrid, 1999).

De acuerdo a Thompson (2006) un caramelo medicado es un preparado sólido cuyo

fin es disolverse o desintegrarse lentamente en la boca. Contiene uno o más

medicamentos, por lo común incorporados en una base dulce con sabor. Se prepara

por moldeo, o bien por compresión de tabletas con un excipiente de azúcar. Por lo

general se prescriben para el tratamiento de irritaciones o infecciones locales de la

boca o garganta, pero pueden contener ingredientes activos destinados a la absorción

sistémica posterior a la deglución.

1.3.5. Ventajas y desventajas de la forma farmacéutica

La tabla número 6 indica las ventajas y desventajas de las gomitas como forma

farmacéutica (Thompson, 2006).

Tabla 6. Ventajas y desventajas (Thompson, 2006)

Ventajas Desventajas

Uso pediátrico

Por su alto contenido de azúcar no es recomendable para personas diabéticas,

aunque se pueden ocupar algunos edulcorantes para evitar este problema.

Enmascarar sabores Deben mantenerse fuera del alcance de

los niños

El proceso de fabricación es rápido

Existe un mayor riesgo de dosificación excesiva ya que se pueden consumir en

un mayor número y dentro de un periodo más corto de tiempo.

Útil para pacientes con dificultades para deglutir

Debe tenerse cuidado cuando se incorporen los principios activos

sensibles al calor.

No requiere equipos especiales. El método de llenado de los moldes debe

ser estandarizado.


1.3.6. Componentes de la forma farmacéutica

Fármaco (Principio activo), a la sustancia natural o sintética que tenga alguna

actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o

acciones biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna

condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento

(NOM-073-SSA1-2005).

Agente solidificante, usado por formar capas finas para encerrar un fármaco para la

facilidad de administración (Allen, 2005).

Clarificante, utilizado como un ayudante de filtración por sus cualidades

adsorbentes (Allen, 2005).

Acidulante, sustancia alcalinizante y reguladora de pH; provee de un medio ácido

para la estabilidad del producto (Allen, 2005).

Colorante, pueden definirse como compuestos utilizados con el único objetivo de

impartir color (Remington, 2003).

Saborizante, son adicionados para normalizar o mejorar el sabor o el olor de los

alimentos y medicamentos, facilitando el consumo de estos (Aulton, 2004).

Disolvente, Usado para disolver otra sustancia en la preparación de una solución.

Edulcorante, aquella sustancia que sensorialmente confiere un sabor dulce (PROY-

NOM-217-SSAI-2002).

Antioxidante, es una sustancia capaz de inhibir la oxidación que puede ser agregada

con este propósito a productos farmacéuticos expuestos al deterioro por oxidativos

(Remington, 2003).

Conservador, en el sentido farmacéutico habitual, es una sustancia que previene o

inhibe el crecimiento microbiano y puede ser agregado a las preparaciones

farmacéuticos con este fin (Remington, 2003).

La tabla número 7 muestra algunos componentes de los cuales están compuestas las

gomitas.

Tabla 7. Componentes de las gomitas Componente (Duche, 2012)

Agente solidificante Grenetina Clarificante y

acidulante Ácido Cítrico

Colorante Amarillo 5, amarillo 6, rojo 40 Saborizante Saborizantes artificiales Disolvente Agua

Edulcorante Glucosa Antioxidante Ácido Sorbico, Sorbato de Potasio Conservador Benzoato de sodio


1.3.7. Método de fabricación general

A partir de agua en ebullición se agrega uno de los excipientes hasta disolver (en la

industria se prefiere agregar primero el azúcar para evitar cristales; en pequeñas

producciones, por el contrario, es preferible agregar primero la glucosa para pesarla

directamente sobre el recipiente). Después de agregado el primer ingrediente se

agrega el segundo (grenetina) y se espera a que el jarabe este transparente. Cuando la

mezcla esta lista, se suspende el movimiento porque se trata de una solución saturada,

en la que la mínima acción mecánica causará la unión de cristales de azúcar formando

una masa desordenada. Durante el calentamiento del jarabe, los cristales se

mantienen en la disolución en forma saturada y mantienen su estabilidad gracias a las

sustancias humectantes como a la glucosa, por la ausencia de la acción mecánica o

movimiento. Ambos factores evitan el choque entre los granos de azúcar. Esas

sustancias humectantes pueden ser, además de los diferentes tipos de glucosa, la

fructuosa, el azúcar invertido, la glicerina, el sorbitol, etc., los cuales, además de

mantener disueltos los cristales, proporcionan movilidad y flexibilidad a los dulces.

El saborizante y el color se agregan al final. El color porque el proceso determina el

color final del producto y puede variar según calidad del azúcar y la glucosa, el

proceso, entre otros factores. El sabor, porque, los vehículos que se usan son volátiles.

(Curiel, 2007).

Incorporar las sustancias uniformemente y vaciar en molde; tradicionalmente estos

productos se depositan sobre moldes de almidón, esto es depresiones marcadas sobre

el almidón, otro sistema alternativo de moldeo es depositar la mezcla en moldes de

goma. Posteriormente se dejan reposar en los moldes para permitir que el producto se

enfríe y solidifique las gomitas a temperatura ambiente (Edwards, 2000).

Fig. 3 Proceso de fabricación de las gomitas (Edwards, 2000).

Disolución (Azúcar,

jarabe de glucosa,

goma o agente

solidificante)

Concentración

Depósito en moldes

Reposo

Solidificación

Producto

terminado


1.3.8. Gomitas comerciales

En la actualidad en el mercado solo existen en su mayoría gomitas de vitamina C y

multivitaminas. Así mismo el metamizol sódico solo se encuentra en las formas

farmacéuticas de jarabe, supositorios, solución en gotas, tabletas e inyectables. La

tabla 8, indica las formas farmacéuticas de metamizol sódico y los laboratorios

innovadores:

Tabla 8. Forma farmacéutica y laboratorio innovador (COFEPRIS, 2012)

Fármaco Forma farmacéutica Producto de referencia

Laboratorio innovador

Metamizol sódico

Jarabe* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México

Solución inyectable* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México

Solución oral* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México

Supositorio* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México

Tableta NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México

Metamizol sódico/ Clorhidrato de

Pramiverina Gragea

SISTALIN COMPOSITUM

Merck, S. A. de C. V.

NOTA: * Formas farmacéuticas pediátricas

La tabla 9 muestra los tipos de gomitas que existen en el mercado actualmente con otros principios activos.

Tabla 9. Gomitas comerciales (referencias electrónicas: c,e,f,g,h,i)

Nombre comercial Principio activo Laboratorio o Marca

Redoxitos Vitamina C Bayer HealthCare Gomositos Vitamina C Laboratorios Medick

Vitaminositos Vitaminas A, B1, B2, B6, B12, C, D3, E, B3 (Niacina), Acido Fólico, L-Lisina, Zinc, Calcio,

OBoutique naturista Gripitositos Suplemento alimenticio adicionado con Vitamina C y Zinc

Inteligentositos Acido Glutámico, Vitaminas B1, B2, B3 (Niacina), B6, B12, C, Acido Fólico y L-Lisina

Simi Gomitas Echinacea, vitamina C y Zinc

Laboratorios Best Vitaminas y minerales Vitamina C

Animalin Vitamina C Naturex

Gomitas Kiddy Vitamina C

Interfarma Vitamina A + Luteína Vitaminas + Minerales


1.3.9. Metamizol sódico 18

C13H16N3NaO4S,H2O

Fig. 4. Molécula de metamizol sódico (Martindale, 2005).

Descripción Es un polvo cristalino de color blanco o amarillento con un peso molecular de 351.4g/mol (Clarke, 1986). Propiedades fisicoquímicas Solubilidad: Fácilmente soluble en agua; soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol; casi insoluble en éter dietílico, acetona, benceno y cloroformo. Punto de fusión 172ºC (Clarke, 1986).

Indicación terapéutica

El metamizol sódico funge como analgésico, antipirético, antiespasmódico y antiinflamatorio. Puede ser administrado por vía oral, en inyección intramuscular o intravenosa, y en supositorios rectales.

Efectos adversos y precauciones.

La administración de metamizol se asocia con un mayor riesgo a granulocitosis y

shock (Martindale, 2005).

Farmacocinética

Tras su administración oral el metamizol es rápidamente hidrolizado en el jugo

gástrico a su metabolito activo, 4-metil-amino-antipirina, el cual, tras su absorción se

metaboliza a 4-formil-aminoantipirina y otros metabolitos. Tras la administración

intravenosa, rápidamente deja de detectarse metamizol en plasma. Ninguno de los

metabolitos del metamizol se une en elevada proporción a las proteínas plasmáticas.

La mayor parte de la dosis se excreta por la orina en forma de metabolitos

(Martindale, 2005).

Toxicidad y dosis

La dosis mínima letal estimada es 5g, pero las muertes por intoxicación aguda son

raras. Dosis: 0.5 a 1g tres veces al día. De acuerdo a algunos artículos científicos la

dosis recomendada de metamizol sódico administrada vía oral para niños es de 15-

20mg/Kg. (Bezerra, 1995; Bezerra, 2007; Mang, 2011; Prado, 2006).


Mecanismo de acción

El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los

antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgésico y

antiinflamatorio de la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la síntesis

de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin embargo, se ha demostrado que para

el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol

también activa la vía óxido nítrico-GMP cíclicocanales de potasio a nivel periférico.1

La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarización de la neurona

primaria o nociceptor, que provoca su desensibilización. Es decir que un estímulo que

normalmente activaría al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de

metamizol y esto resulta en un efecto analgésico. Por otro lado, existe evidencia de

que la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio también

interviene en la relajación del músculo liso, lo que podría explicar el efecto

antiespasmódico que se observa con el metamizol.

Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel periférico por dos

mecanismos diferentes: la inhibición de la síntesis de PGs y la activación de la vía

óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio. Además, existe evidencia de que el

metamizol actúa a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibición de la

síntesis de PGs, como por la activación de fibras inhibitorias descendentes y de

sistemas opioidérgicos. Estos mecanismos producen analgesia independientemente

de su acción antiinflamatoria. Para el efecto antipirético, la inhibición de la síntesis de

PGs a nivel central es el principal mecanismo de acción del metamizol (Arcila, 2004).

En las siguientes figuras se muestran los espectros ultravioleta, infrarrojo y de masas

de metamizol sódico.

Fig. 5. Espectro ultravioleta. Ácido acuoso, longitud de onda de 258nm (A11= 266a).

(Clarke, 1986).


Fig. 6. Espectro infrarrojo. Picos principales en las longitudes de onda de 1672, 1064,

1179, 1163, 1208, 1639 (KBr disk). (Clarke, 1986).

Fig. 7. Espectro de masas. Principales iones en m/z 56, 42, 83, 57, 77, 51, 97, 54.

(Clarke, 1986).

Rutas de degradación

El metamizol sódico fácilmente sufre hidrólisis y oxidación. La ruta de degradación de

este principio activo se muestra a continuación en la figura número 8:


Fig. 8. Ruta de degradación del metamizol sódico. I. 4-Metil amino antipirina; II. 4-amino

antipirina; III. 4-hidroxiantipirina; IV. 4-formil amino antipirina; V. 4-formil metil

aminoantipirina; VI. bismetil-anpirinil-metano. VII. iminobis antipirina y VIII. ácido

metilrubazónico (Fabre, 1982).


1.4. Validación de un método analítico

Los métodos analíticos son una descripción de la secuencia de actividades, recursos

materiales y parámetros que se deben cumplir para llevar a cabo el análisis de un

componente específico de la muestra.

La validación de un método analítico se define como un proceso por el cual se

demuestra por estudios de laboratorios, que la capacidad del método satisface los

requisitos para la aplicación analítica deseada (Colegio Nacional de Químicos

Farmacéuticos Biólogos, 2000). La validación surge de la necesidad de tener métodos

analíticos que no presenten variaciones durante su uso cumpliendo con su propósito

analítico para obtener datos exactos, precisos y sobre todo confiables. (Pérez, 2006)

La validación de un método analítico debe de cumplir con las características de

linealidad, exactitud, precisión, reproducibilidad y/o repetibilidad y especificidad

(NOM-073-SSA1-2005). A continuación se muestra una tabla con los parámetros de

validación y su respectiva definición:

Tabla 10. Parámetros para la validación de métodos analíticos (Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos, 2000)

Parámetro Definición

Especificidad

Capacidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente al analito de interés y no a otros componentes de la muestra.

Exactitud

Concordancia entre un valor obtenido empleando el método y el valor de referencia.

Estabilidad analítica de la

muestra

Propiedad de una muestra preparada para su cuantificación, de conservar su integridad fisicoquímica y la concentración del analito después de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones específicas.

Linealidad

Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática definida, son proporcionales a la concentración del analito dentro de un intervalo determinado.

Precisión

Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea del producto o de una referencia.

Precisión intermedia

Precisión de un método analítico, expresada como la concordancia relativa obtenida entre determinaciones independientes realizadas en el mismo laboratorio, pero diferentes analistas, en distintos días.

Repetibilidad

Precisión de un método analítico expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un solo analista, usando los mismos instrumentos y método.


2. Planteamiento del problema

De acuerdo al Instituto Nacional de Estadística y Geografía en México existen 32 516 000 niños entre las edades de 0 a 14 años representando un 28.9% de la población total en el 2010.

Actualmente cada año mueren cerca de nueve millones de niños menores de 5 años, muchos de ellos por causas que podrían tratarse con medicamentos eficaces y seguros, además son prescritos con medicamentos desarrollados para adultos en dosis ajustadas, esto es un grave problema ya que los niños no son adultos en pequeño; su organismo no reacciona igual a los medicamentos, que deben estar adaptados a su edad, peso corporal y condiciones fisiológicas. La OMS asegura que son pocos los medicamentos pediátricos que se han formulado específicamente para niños, además que muchos de estos medicamentos utilizados en todo el mundo en los niños no han sido aprobados para este fin, es decir, sus efectos no han sido estudiados en la población pediátrica.

Los medicamentos adecuados para uso pediátrico son aquellos que están diseñados para su edad, condiciones fisiológicas y peso corporal; y que están disponibles en formas farmacéuticas orales sólidas y flexibles que se puedan tomar enteras, disueltas en diferentes líquidos o espolvoreadas sobre los alimentos, para facilitar su ingestión por el niño (OMS, 2012).

Es por ello que en este trabajo de investigación se considero desarrollar una formulación de gomitas pediátricas que contengan 200mg de metamizol sódico, el cual tiene un efecto analgésico, antipirético, antiespasmódico y antiinflamatorio.


3. Objetivo general

Desarrollar una formulación de gomitas de metamizol sódico dirigida a la población

pediátrica.

Objetivos específicos

Realizar los estudios de preformulación.

Realizar el estudio de formulación de gomitas.

Establecer una formulación que sea estable y que cumpla con los controles de

calidad.

Implementar y validar un método analítico para la cuantificación de metamizol

sódico.

Desarrollar el escalamiento y la optimización de las gomitas de metamizol

sódico y elaborar una orden de producción y de acondicionamiento maestra

para un lote de 500 gomitas.

Desarrollar un estudio de ciclaje para seleccionar el material de envase más

adecuado.

Diseñar un material de empaque secundario.


4. Hipótesis

A partir de los estudios de preformulación y formulación se obtendrá una formulación de gomitas de metamizol sódico que cumpla con las características de calidad.


5. Metodología

5.1. Material

Material de vidrio y aditamentos

Portaobjetos Lauke

Tubos capilares Marienfeld

Vasos de precipitados Pyrex 30mL, 50mL, 100mL, 250mL y 1L

Termómetro -10 a 400ºC Brannan

Matraz volumétrico Pyrex de 200mL,100mL y 1L

Celdas de cuarzo

Gradilla

Cubreobjetos Deckgläser

Tubos de ensayo Kimax

Soporte universal

Pinzas dobles de presión

Bureta graduada Pyrex de 25mL

Matraces yodométricos Pyrex 250mL

Varilla de vidrio

Probeta Pyrex 10mL, 50mL 100mL y 1L

Matraz kitazato Pyrex

Pipetas graduadas de Pyrex 1, 2, 5 y 10mL

Pipetas volumétricas Pyrex 1 y 2mL

Anillo metálico

Agitador magnético marca Spinbar

Embudo de vidrio tallo corto

Termómetro -20 a 150ºC Brannan

Espátula de acero inoxidable

Jeringas SensiMedical de 10mL

Molde para gomitas de 272 piezas

Mechero Fisher

Cajas Petri Kimax

Matraz Erlenmeyer con tapón Pyrex 250mL

Tubo de ensaye con tapón Kimax

Vaso de acero inoxidable 250mL y 1L

Banda para dosificadora


Equipos e Instrumentos

Balanza analítica Ohaus modelo PA214

Balanza granataria Ohaus modelo Scout Pro

Espectrofotómetro Perkin modelo Lambda 2

Estufa de estabilidad de 50ºC y 40ºC marca Caisa Modelo 1NC242TR

Fisher Jones para determinar punto de fusión Fisher Scientific Company

Parrilla de agitación y calentamiento Thermo scientific

Lámpara de luz UV marca Entela UVGL-25

Potenciómetro Cole Parmer modelo 05996-60

Incubadora marca Felisa

Autoclave

Bomba para vacío marca Felisa modelo FE-15002

Estereoscopio American Optical modelo Cicloptic

Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400 Materias Primas

Metamizol sódico, Helm de México Lote: ANBC

Grenetina, Duche Lote: 571

Goma Xantana, Sehyex Lote: 2504043

Carboximetilcelulosa de sodio, Casa Guasco Lote: 41328671

Azúcar blanca refinada

Acesulfame, Nutrerfarma Lote: 7D030411

Sacarina sódica, Sehyex Lote: 20060220

Fructuosa,

Ácido cítrico, Tecsiquim Lote: ACA-02-DK-R

Citrato de sodio, Casa Guasco Lote: 321/2222/25

Ácido ascórbico, Drguería Cosmopolita 114/001050/05

Ascorbato de sodio, Merck

Ácido Benzoico, Duche

Benzoato de sodio, Baker Lote: T11C56

Sorbato de Potasio, Central de drogas Lote: 0169

Colorantes, Deiman

Saborizantes, Deiman

Agua purificada Laboratorios Zaragoza Planta Piloto Destiladore Millipore


Reactivos y disolventes

Ácido clorhídrico Baker Lote: C20459

Hidróxido de sodio Meyer Lote:L1210657

Solución buffer de pH 4 y 7

Solución de fosfatos pH=9

Solución de citratos pH= 7

Solución de acetatos pH=5

Hexano Baker Lote: B05C60

Metanol Meyer Lote: B0112038

Etanol Meyer Lote: B0310137

Acetona Baker Lote: C02C74

Cloroformo Meyer Lote: U0612251

Benceno Baker Lote: E31601

Benzaldehído Baker Lote: M322448

Tolueno Baker Lote: M39212

Acetato de etilo

Sílica Gel 60 GF254 Merck Lote: TA1666931 217

Almidón soluble Merck Lote: 692536

Yoduro de potasio Meyer Lote: J1210699

Trióxido de arsénico Baker Lote: M28775

Yoduro mercúrico rojo Baker Lote: C10706

Bicarbonato de sodio Baker Lote: M32162

Zinc metálico Mallinckrodt chemical works

Acido acético Merck Lote: 508432N

Agar Soya Tripticaseína Dibico Lote: 9769032

Agar Dextrosa Sabouraud Dibico Lote: 9942072

Fosfato monobásico de potasio Meyer Lote: FP0108013

Acetato de sodio trihidratado Baker Lote: M86

Ácido cítrico Tecsiquim Lote: ACA-02-DK-R


Preparación de soluciones (FEUM,2008):

SV de Solución de Yodo 0.1N

En un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver 14 g de yodo en una solución de 36g

de yoduro de potasio en 100mL de agua, agregar 3 gotas de ácido clorhídrico y llevar a

volumen de agua.

Valorar la solución como se indica a continuación: disolver 80mg de trióxido de

arsénico en 20 mL de hidróxido de sodio 1M y 10 mL de ácido clorhídrico 2 M.

Agregar 3g de bicarbonato de sodio. Titular con SV de yodo, usando SI de almidón

soluble.

SI de Almidón soluble

Mezclar 1 g de almidón soluble con 10mg de yoduro mercúrico rojo y suficiente agua

fría para hacer una pasta fina, agregar 200mL de agua en ebullición y dejar hervir

durante 1min. con agitación constante, dejar enfriar. Usar únicamente la solución

clara.

Ácido clorhídrico 0.1N

En un matraz volumétrico de 1000 mL, depositar 200mL de agua, agregar lentamente

8.5 mL de ácido clorhídrico. Enfriar a temperatura ambiente y llevar a volumen con

agua.

Hidróxido de sodio 0.1N ó 1M

En un matraz volumétrico de 1000 mL disolver 4.2g de hidróxido de sodio en agua

libre de dióxido de carbono. Llevar a volumen con el mismo disolvente.

Ácido acético 6%

En un vaso de precipitados de 150 mL, depositar 100mL de agua, agregar lentamente

6mL de ácido acético glacial. Enfriar a temperatura ambiente.

Ácido clorhídrico 10%

En un vaso de precipitados de 30 mL, depositar 10mL de agua y posteriormente

agregar 11 mL de ácido clorhídrico.

Ácido clorhídrico 2M

En un vaso de precipitados de 150 mL, depositar 100mL de agua, agregar lentamente

4.5 mL de ácido clorhídrico. Enfriar a temperatura ambiente.


Solución Buffer de Fosfatos pH=9

En un matraz volumétrico de 100 mL, disolver 1.74g de fosfáto monobásico de potasio

en 80mL de agua. Ajustar el pH a 9.0 con solución de hidróxido de sodio 1M. Llevar a

volumen con agua.

Solución Buffer de Citratos pH=7

En un matraz volumétrico de 100 mL, mezclar 82.4 mL de solución de Fosfato

monobásico de sodio (71.5g/L) con 13mL de solución de ácido cítrico (21g/L).

Ajustar el pH a 7.0 con ácido clorhídrico. Llevar a volumen con agua.

Solución Buffer de Acetatos pH=5

En un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver 4.1g de acetato de sodio trihidratado

en 500mL de agua; agregar 6 mL de ácido acético glacial. Llevar a volumen con agua.

Solución amortiguadora de fosfatos pH=7.2

En un matraz volumétrico de 1000mL, disolver 34g de fosfato monobásico de potasio

en 500mL de agua y ajustar el pH a 7.2 ± 0.1 con una solución de hidróxido de sodio

0.1N (aproximadamente 175mL) llevar a volumen, mezclar, envasar y esterilizar.

Almacenar en refrigeración.

Solución de uso para la prueba de Limites microbianos

Diluir 1.25 mL de la solución concentrada amortiguadora de fosfatos pH=7.2, en 1000

mL de agua purificada. Envasar de 90 a 9 mL y esterilizar.


5.2. Metodología

Fig. 9. Diagrama de flujo del desarrollo de la formulación de gomitas de metamizol sódico

Revisión bibliográfica

Estudios de Preformulación

Caracterización del

principio activo

Estabilidad del

principio activo

Compatibilidad

(p.a.-excipiente)

Desarrollo de la formulación

Cumple

criterio

Producto final

Análisis de resultados y conclusiones

Cumple criterio

s

NO

SÍ

Implementar y

validar el método

analítico

Formulaciones propuestas

Formulación final

Análisis

NO

SÍ

Ciclaje


5.3. Método

5.3.1. Estudios de Preformulación

5.3.1.1. Caracterización del metamizol sódico

Para la caracterización del metamizol sódico se realizaron las pruebas de descripción, punto de fusión, solubilidad, pH, Valoración, espectro UV, espectro IR.

Descripción. Polvo cristalino blanco casi blanco, inodoro.

En una caja Petri se coloco 1g de metamizol sódico y se observar las características

físicas del fármaco y se describe su forma, color y olor.

Punto de fusión. Entre 232 a 234oC.

Colocar una pequeña muestra del principio activo sobre un cubreobjetos redondo. Se

ajusta este sobre el aparato Fisher-Johns, colocar un termómetro de -5 a 400oC y se

incrementar la temperatura lentamente, esto se hace al ajustar la perilla de

calentamiento a una velocidad lenta. Registrar el intervalo de fusión de la muestra

Solubilidad. Fácilmente soluble en agua; soluble en metanol, ligeramente soluble en

etanol; casi insoluble en éter dietílico, acetona, benceno y cloroformo.

Lavar y secar 10 tubos de ensaye y etiquetar cada uno de ellos con el nombre de los

disolventes a usar. Agregar una parte de metamizol sódico (500mg) y otra del

disolvente (0.5mL) y agitar con ayuda de un vortex durante 5min; después de ese

tiempo ir agregando otra parte de disolvente y agitar. Registrar cuantas partes de

disolvente propician la solubilidad del principio activo en un 100%. pH. Entre 7.0 y 7.7.

Determinar el pH en una muestra al 10 por ciento después de 15min. de su

preparación. Determinar valor de pH con el potenciómetro previamente calibrado.

Valoración. Contiene no menos del 98.0 por ciento y no más del 101.0 por ciento de metamizol sódico. Preparación de la muestra. En un matraz volumétrico de 100mL colocar 25mg de la muestra, disolver con 50mL de ácido clorhídrico 0.1N y llevar al aforo con la misma solución. Filtrar a través de papel filtro descartando los primeros 20mL del filtrado. En otro matraz volumétrico de 50mL colocar 3mL del filtrado aforar con solución de ácido clorhídrico 0.1N y mezclar. Preparación de referencia. En un matraz volumétrico de 100mL colocar 25mg de la muestra, disolver con 50mL de ácido clorhídrico 0.1N y llevar al aforo con la misma solución. Filtrar a través de papel filtro descartando los primeros 20mL del filtrado. En otro matraz volumétrico de 50mL colocar 3mL del filtrado aforar con solución de ácido clorhídrico 0.1N y mezclar. Blanco. Solución de ácido clorhídrico 0.1N.


Procedimiento. Obtener la absorbancia de la solución de referencia y de la solución

de la muestra, a la longitud de onda de máxima absorbancia de 258nm, en celdas

cuarzo de 1cm y solución de ácido clorhídrico 0.1N como ajuste de blanco.

Espectrofotometría UV. Leer las muestras preparadas para la valoración utilizando

como blanco HCl 0.1N realizando un barrido de 200 a 400nm.

Espectrofotometría IR. Se solicito un espectro IR para la muestra de metamizol sódico.

5.3.1.2. Estabilidad del metamizol sódico en solución

Estabilidad en solución. Colocar en cuatro tubos de ensaye limpios, 500mg de metamizol sódico y adicionar por separado 5mL de las siguientes soluciones:

NaOH 0.1N (Hidrólisis básica) HCl 0.1N (Hidrólisis ácida) H2O2 al 30% (Oxidación) HCl al 10% + Zinc metálico (Reducción)

Calentar en un baño maría durante 12 horas. Evaluar cada 2 horas por medio de Cromatografía en Capa Fina. Perfil de pH. Adicionar a 3 tubos de ensaye 500mg de metamizol sódico y agregar por separado 5mL de soluciones buffer de pH 5, 7 y 9. Someter a un baño maría a 80oC, durante 12 horas. Evaluar por medio de Cromatografía en Capa Fina usando un sistema de elusión de Hexano - Metanol (80:20).

5.3.1.3. Estabilidad del metamizol sódico en estado sólido

Pesar 500mg del fármaco y agregarlo en ampolletas de vidrio transparentes limpias y secas (con capacidad de 3mL). Someter las muestras identificadas y selladas a las siguientes condiciones: Luz blanca, 20oC, 50oC y 45oC/75% humedad relativa (estas últimas muestras no sellarlas). Las muestras se mantendrán en estas condiciones durante 6 semanas y el muestreo se realizará cada 2 semanas; analizar por cromatografía en capa fina comparando un estándar.

5.3.1.4. Compatibilidad principio activo-excipientes

Mezclas Binarias. Realizar mexclas 1:1 de metamizol sódico y del excipiente seleccionado en ampolletas de vidrio. Las mezclas se someterán a 50oC durante 6 semanas; realizar los muestreos cada semana y comparar por medio de cromatografía en capa fina con un estándar. La tabla 12 nos muestra la lista de excipientes seleccionados:


Tabla 12. Excipientes seleccionados

Función Excipiente

Edulcorante

Acesulfame

Azúcar refinada blanca

Sacarina sódica

Fructuosa

Acidulante Ac. Cítrico

Citrato de Sodio

Antioxidante

Ac. Ascórbico

Ascorbato de Sodio

Ac. Cítrico

Conservador

Ac. Benzoico

Benzoato de Sodio

Sorbato de Potasio

Saborizantes

Fresa

Limón

Piña

Mango

Tutifruti

Colorantes

Rojo Fresa

Verde limón

Amarillo Limón

Amarillo Huevo

Rojo 22

5.3.1.5. Formulación

Formulaciones tentativas

De acuerdo a los resultados obtenidos en los estudios de preformulación, elegir los excipientes que son compatibles con el principio activo, para elaborar formulaciones tentativas; con la finalidad de establecer la mejor formulación. El tamaño de lotes a fabricar fue de 10 gomitas.

5.3.1.6. Escalamiento

Una vez seleccionada la formulación, se realizara el escalamiento de un lote de laboratorio de 50 piezas a 500 piezas, con la finalidad de elaborar una orden de producción.


5.3.1.7. Análisis de producto terminado

Evaluar la mejor formulación tentativa realizando los siguientes controles de calidad:

Aspecto Procedimiento. Observar las características físicas de la forma farmacéutica y se describe su forma y color, además observar si presenta partículas extrañas.

Características organolépticas Procedimiento. Evaluar las características de sabor, olor, color de la forma farmacéutica.

Variación de peso Procedimiento. Pesar individualmente en una balanza analítica 25 gomitas y calcular el peso promedio.

Deformación Procedimiento. En una hoja de papel blanca, marcar la circunferencia de la gomita. Colocar la gomita en una placa de vidrio 15 x 15 cm, limpias y colocarle encima otra placa del mismo tamaño. Posteriormente colocarle una pesa de 500g. Después de 5min. Retirar la pesa y volver a marcar la circunferencia de la gomita en la hoja de papel, observar si la gomita si es deformada. Repetir la misma operación pero ahora usando una pesa de 1Kg.

pH Procedimiento. En un vaso de precipitados agregar 60mL de agua y calentar a 37ºC. Disolver la gomita manteniendo esta temperatura. Determinar valor de pH con el potenciómetro previamente calibrado. (FEUM, 2008).

Desintegración Procedimiento. Colocar 60mL de agua en un vaso de precipitados, mantener la temperatura del agua a 37ºC, agregar una gomita y registrar el tiempo transcurrido hasta la obtención de la solución por desintegración de la gomita.

Valoración (FEUM, 5ª edición). Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos pequeños. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sódico, transferir a un matraz yodométrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita) y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solución al 6% de ácido acético. Enseguida valorar lentamente con solución 0.1N de yodo utilizando un agitador magnético y agregando casi al punto final la SI de almidón. Cada mL de solución 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa ó 17.57mg de

C13H16O4N3SNa · H2O.


Limites microbianos. (FEUM, 9ª edición). Procedimiento.

Preparación de la muestra. Pesar exactamente 10g de muestra y transferirlo a 90mL de el diluyente seleccionado (Ver Solución de uso, pág. 28).

Dilución de la muestra. Efectuar por lo menos hasta la dilución 10-3 y ampliar y reducir el número de diluciones con base en la experiencia.

Recuento de mesófilos aerobios (Método en Placa). Efectuar las diluciones decimales necesaria para que 1mL contenga entre 30 UFC/mL y 300 UFC/mL. Inocular por duplicado 1 mL de cada dilución del producto en cajas Petri estériles, añadir a cada caja de 15 a 20 mL del medio agar soya tripticaseína o agar soya tripticaseína-lecitina de soya-polisorbato 80 antes de su uso fundir y mantener en baño de agua a una temperatura aproximadamente de 45ºC a 48ºC. Con movimientos rotatorios suaves, mezclar la alícuota de la muestra con el medio de cultivo, evitar derramar el líquido. Permitir que el medio de cultivo solidifique e incubar las placas en posición invertida entre 30ºC y 35ºC durante 48 h a 72 h. Después del periódo de incubación y auxiliándose de una lupa, determinar las UFC de la placa 1 (UFC1) y de la placa 2 (UFC2). Calcular el promedio de las UFC de las dos placas con la ecuación 1:

[√ √

]

Anotar el promedio de las colonias por dilución, informar el número de unidades formadoras de colonia por gramo (UFC/g) o formadoras de colonia por mililitro (UFC/mL) del producto, considerando el factor de dilución de la muestra. Si las placas no presentan colonias informar: menos de 10 UFC por gramo o mililitro de producto.

Recuento de hongos filamentosos y levaduras. Proceder como se indica en el recuento de microorganismos mesófilos aerobios, excepto que se utiliza el medio agar dextrosa Saboraud o agar papa dextrosa en lugar de los medios agar soya tripticaseína y agar soya tripticaseína-lecitina de soya-polisorbato 80, e incubar entre 20ºC y 25ºC de 5 días a 7 días.

5.3.1.8. Implementación y validación de un método analítico

Desarrollar e implementar un método analítico validado para la cuantificación de metamizol sódico en gomitas, de acuerdo a las características físicas y químicas del principio activo.

Linealidad de sistema

Preparar por lo menos por triplicado 3 niveles de concentración de la solución de referencia, a concentración central debe ser igual a la que se prepara en el método, la concentración que represente el 100% en la muestra procesada para su medición. Medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.


Precisión de sistema

Preparar por lo menos un sextuplicado de soluciones a la concentración del analito que represente la concentración de la solución de referencia utilizada o en ciertos casos, la concentración que represente el 100% de la muestra procesada para su medición. Medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.

Especificidad

Preparar por triplicado soluciones de metamizol sódico, una con placebo más metamizol sódico y una tercera solución solo con placebo, medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.

Exactitud y repetibilidad

En un matraz yodométrico se coloco en cada una gomita de placebo y se le adiciono la cantidad correspondiente a 100% del analito. Realizar este parámetro por sextuplicado.

Linealidad de método

Preparar 5 niveles de concentración del analito (120, 160, 200, 240 y 280%) y cada uno agregar un placebo. Realizar por triplicado cada nivel y medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.

Precisión de método

Analizar por triplicado una muestra homogénea del producto que tenga un nivel cercano o igual al 100%, añadir un placebo y analizar en dos días diferentes y por dos analistas.

5.3.1.9. Ciclaje

Acondicionar las gomitas de metamizol sódico en dos diferentes materiales de empaque en este caso en bolsas de celopolial y en bolsas de celofán, sellar. Exponer los materiales de empaque a dos ciclos de dos días a la temperatura de refrigeración (2-8oC) seguidos por dos días bajo una temperatura de 20oC. (Guidance for Industry, stability testing of drug substances and drug products, 1998)

5.3.1.10. Envase secundario

Diseñar un envase secundario de acuerdo a la NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de medicamentos; para las gomitas de metamizol sódico.


6. Resultados y análisis

6.1. Caracterización del principio activo

Tabla 13. Caracterización del metamizol sódico

ANÁLISIS ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Descripción Polvo blanco cristalino,

inodoro CONFORME

Punto de fusión 232-234oC 234-240oC

Solubilidad

Fácilmente soluble en agua; soluble en metanol,

ligeramente soluble en etanol; casi insoluble en éter dietílico, acetona, benceno y

cloroformo

CONFORME

pH Entre 7.0 y 7.7 7.35

Valoración

Contiene no menos del 98.0 por ciento y no más del

101.0 por ciento de metamizol sódico.

X1= 99.60% X2=100.38% X3=100.31%

= 100.09% C.V.= 0.4311

Espectro IR

El espectro IR de la solución de la muestra corresponde

con el obtenido con una preparación similar de la SRef de metamizol sódico.

CONFORME (Ver figuras 13 y 14)

Espectrofotometría UV

El espectro UV de la solución de la muestra corresponde

con el obtenido con una preparación similar de la SRef de metamizol sódico.

CONFORME (Ver figuras 11 y 12)

Análisis: Se realizó el análisis del metamizol sódico, de acuerdo al certificado emitido el metamizol cumple con todas las especificaciones de las pruebas, se observa una pureza del 100.09 por ciento, este entra dentro de la especificación de 98 – 101 por ciento. La fig. 10 muestra el espectro UV de la solución de referencia mientras que la fig. 11 es el espectro UV de la muestra, como puede observar, ambas gráficas constan de una longitud de onda máxima de 257.2nm. Posteriormente se encuentra la fig. 12 del espectro infrarrojo de la solución de referencia y la fig. 13 de la solución problema y de acuerdo a bibliografía presenta picos en la región de 1500-2000 se pueden presentar los grupos C=O y C=C, mientras que la región por debajo de 1500 se puede representar a C – N, mientras tanto de 1660 a 2000 se puede encontrar los anillos aromáticos y de 2960 a 2850 se encuentra C – H.


Fig. 10. Espectro UV del estándar de metamizol sódico, HCL 0.1N.

Fig. 11. Espectro UV de la muestra metamizol sódico, HCL 0.1N.

λmáx=257.2

λmáx=257.2


A continuación se muestra el espectro IR de metamizol sódico de muestra y el de referencia.

Fig. 12 Espectro IR de referencia, KBr (Clarke, 1986)

Fig. 13 Espectro IR de la muestra

1208 1672

1064


Solubilidad La tabla 14 muestra la solubilidad de una parte de metamizol sódico con diferentes disolventes.

Tabla 14. Prueba de solubilidad Disolvente Resultado

Agua Fácilmente soluble Metanol Fácilmente soluble Etanol Ligeramente soluble Cloroformo Ligeramente soluble Acetona Ligeramente soluble Benceno Ligeramente soluble Hexano Insoluble Tolueno Insoluble Acetato de etilo Insoluble Benzaldehído Poco soluble

Análisis: En la tabla 14 de observa que el metamizol es soluble en agua y metanol. Por otro lado se probaron disolventes como benceno, hexano, tolueno, acetato de etilo y benzaldehído de los cuales no existe un reporte sobre la solubilidad con el metamizol sódico y se puede observar que en benceno es poco soluble y en los demás no hay solubilidad del p.a.

6.2. Estabilidad en solución

Tabla 15. Estudio de estabilidad en solución del metamizol sódico

Condición Rf

Criterio Referencia Muestra

Hidrólisis ácida 0.645 0.478 Degradación

Hidrólisis básica 0.648 0.451 Degradación Oxidación 0.709 0.651 Degradación Reducción 0.675 0.534 Degradación

Tabla 16. Estudio de estabilidad a diferentes pH´s

Condición Rf


Solución buffer de acetatos (pH =5) 0.581 0.538 Sin degradación Solución buffer de citratos (pH=7) 0.587 0.518 Sin degradación Solución buffer de fosfatos (pH= 9) 0.634 0.543 Degradación

Análisis: En las tablas 15 y 16 muestran la estabilidad del metamizol sódico en solución. La tabla 8 nos muestra los Rf ´s al ser sometido el p.a. a diversas condiciones y podemos observar que el metamizol sódico es susceptible a las reacciones degradativas de hidrólisis ácida y básica, reducción y oxidación, estos resultados concuerdan con lo reportado en bibliografía (Fabre, 1982). De acuerdo a los datos de la estabilidad del metamizol sódico a diferentes pH´s (tabla 16) nos indican que este p.a. es estable en un rango de pH de 5-7. Cabe mencionar que para eluir las placas cromatograficas se uso un sistema de elución de Metanol-Hexano (80:20); el metanol


evita la degradación rápida del metamizol y es usado para eluirlo al realizar CCF (Fabre, 1982), por ello se probó este disolvente, pero no se obtuvieron buenos resultados; así mismo se añadió el hexano para definir mejor la mancha de la placa.

6.3. Estabilidad en estado sólido

Tabla 17. Estabilidad del Metamizol sódico en estado sólido

Condición Rf


Luz Blanca 0.507 0.478 Degradación 40oC /75% H.R. 0.514 0.491 Degradación

20oC 0.549 0.483 Sin degradación 50oC 0.554 0.540 Degradación

Análisis: Acorde a los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad en estado sólido, se encontró que el metamizol se degrada al estar bajo las condiciones de Luz blanca, 50ºC y 40ºC/75% de humedad relativa.

6.4. Compatibilidad p.a. - excipientes

Tabla 18. Compatibilidad del metamizol sódico con diferentes excipientes a 50oC

Función Excipiente Rf


Edulcorante

Azúcar 0.572 0.557 Compatible

Fructuosa 0.587 0.579 Compatible

Sacarina 0.587 0.495 Incompatible

Acesulfame 0.619 0.515 Incompatible

Acidulante Ac. Cítrico 0.577 0.531 Compatible

Citrato de Sodio 0.582 0.507 Compatible

Antioxidante

Ac. Cítrico 0.577 0.531 Compatible

Ac. Ascórbico 0.615 0.492 Incompatible

Ascorbato de Sodio 0.539 0.395 Incompatible

Conservador

Ac. Benzoico 0.545 0.544 Compatible

Benzoato de Sodio 0.556 0.523 Compatible

Sorbato de Potasio 0.574 0.497 Incompatible

Saborizantes

Fresa 0.528 0.536 Compatible

Mango 0.555 0.546 Compatible

Piña 0.556 0.555 Compatible

Limón 0.625 0.547 Incompatible

Tutifruti 0.532 0.421 Incompatible

Colorantes

Rojo Fresa 0.592 0.550 Compatible

Rojo 22 0.517 0.562 Compatible

Amarillo Limón 0.580 0.523 Compatible

Amarillo Huevo 0.571 0.560 Compatible

Verde limón 0.542 0.497 Incompatible


Análisis: El estudio de compatibilidad del principio activo con los excipientes se realizó al colocar mezclas 1:1 a 50oC durante seis semanas, se analizó por medio de Cromatografía en Capa Fina utilizando un sistema de elusión de Hexano-Metanol (80:20) y se obtuvieron los Rf ´s; se encontró que los excipientes incompatibles son: acesulfame y sacarina (edulcorantes), en cuanto a los antioxidantes ninguno es compatible; sorbato de potasio (conservadores), los saborizantes limón y tutifruti y los colorantes verde limón y rojo no. 22.

En la primera semana de muestreo se observó que el metamizol es incompatible con el sabor limón debido a que presentó un cambio físico de la mezcla. Así mismo en la semana 4 también se presento un cambio físico en la mezcla del p.a. con ácido benzoico y un ligero cambio de color en la mezcla con el saborizante de piña. Estos cambios se observaron en las semanas posteriores.

Respecto a los agentes gelificantes no se logro realizar el análisis mediante C.C.F. debido a que fue muy difícil la aplicación de la muestra, por lo tanto, solo se evaluó la apariencia física y se encontró que los tres agentes solidificantes (grenetina, goma xantana y carboximetilcelusosa) son compatibles con el principio activo. No se reportan en bibliografía incompatibilidades de los excipientes con el metamizol sódico.

A continuación se muestran fotografías de placas cromatografías de los excipientes que son compatibles con el metamizol sódico y los cuales fueron usados en la formulación:

Azúcar p.a. + p.a.

Ácido p.a. cítrico + p.a.

Benzoato p.a. de sodio + p.a.

Saborizante p.a. de mango + p.a.

Colorante p.a. amarillo 5, amarillo 6, y rojo 40 + p.a.

Fig. 14. Se muestran las placas de compatibilidad del metamizol sódico en la última semana del estudio. Del lado izquierda de cada placa se encuentra la muestra estándar

de metamizol sódico mientras que la muestra problema del excipiente y el p.a. fue aplicada a la derecha.


6.5. Formulación

Ta

bla

19

. Fo

rmu

laci

on

es t

enta

tiv

as

Fo

rmu

laci

on

es

(%)

12

3.1

7

10

.31

55

.55

1.1

9

0.0

1

1.1

1

0.0

6

28

.60

10

0

11

3.1

7

9.5

2

55

.55

1.1

9

0.0

1

1.1

1

0.0

6

29

.39

10

0

10

3.1

7

11

.11

55

.55

1.1

9

0.0

1

0.9

5

0.1

1

27

.91

10

0

9

3.1

7

11

.90

63

.49

1.1

9

0.0

1

0.9

5

0.1

1

19

.18

10

0

8

3.1

7

11

.11

63

.49

1.1

9

0.0

1

0.9

5

0.1

1

19

.97

10

0

7

3.1

7

12

.69

63

.49

1.1

9

0.0

1

0.9

5

0.1

1

18

.39

10

0

6

3.1

7

11

.90

55

.55

1.1

9

0.0

1

0.8

7

0.1

1

27

.2

10

0

5

3.1

7

11

.11

47

.61

1.1

9

0.0

1

0.6

3

0.1

1

36

.17

10

0

4

3.1

7

10

.31

39

.68

1.1

9

0.0

1

0.5

5

0.1

2

44

.96

10

0

3

3.1

7

9.2

0

33

.87

1.1

9

0.0

09

0.4

7

0.1

4

52

.02

10

0

2

3.1

7

7.5

3

23

.80

1.1

1

0.0

1

0.1

5

0.1

5

64

.08

10

0

1

3.1

7

7.1

4

24

.73

1.1

9

0.0

1

0.1

5

0.1

5

63

.46

10

0

Ma

teri

a

pri

ma

Met

amiz

ol

sód

ico

Gre

net

ina

Azú

car

Áci

do

cít

rico

Ben

zoat

o d

e so

dio

Sab

ori

zan

te

(Man

go)

Co

lora

nte

(A

mar

illo

#5

, am

aril

lo #

6 y

ro

jo #

40

)

Agu

a c.

b.p

.

To

tal


En seguida se muestra una figura con las fotografías de las diferentes formulaciones de gomitas, realizadas en el laboratorio, se puede apreciar la apariencia de cada una de ellas. se observa la cara superior y posterior de las gomitas.

Fig. 15. En esta figura se muestra las formulaciones desarrolladas.


Análisis: En la tabla 19 se muestra las doce diferentes formulaciones de las cuales las formulaciones 1 y 2 presentaron una mala consistencia debido a la falta de agente solidificante. En cuanto a la formulación 3, 4 y 5, presentaron una buena consistencia pero no lograron enmascarar el sabor. Las formulaciones 6 y 7 lograron enmascarar el sabor, pero su consistencia era un poco dura por ello se elaboraron las formulaciones 8, 9, 10 y como se puede observar se bajo el % de grenetina y se modifico el % de azúcar pero ahora el problema presentado fue su mala apariencia ya que se observaban espuma en las gomitas además el color de las gomitas no estaba muy acorde al sabor elegido. Posteriormente se fabricaron la formulación 11 y 12 de estas se redujo de nueva cuenta el % de grenetina y también el % de colorante para darle una apariencia acorde al sabor elegido, al mismo tiempo se incremento el % de saborizante; pero de nuevo se presento el problema de la espuma en las gomitas. La formulación final seleccionada es la número 11, la cual se desglosa a continuación:

Tabla 20.Formulación final

Excipiente Cantidad Porcentaje (%)

Metamizol sódico 200mg 3.17 Grenetina 650mg 9.52

Azúcar 3.5g 55.55 Ac. cítrico 75mg 1.19

Benzoato de sodio 1mg 0.01 Saborizante 70mg 1.11

Colorante 4mg 0.06 Agua c.b.p. 6g 100

Análisis: Finalmente la formulación elegida fue la número 11 debido a que presentaba un buen aspecto, consistencia y sabor.

6.6. Escalamiento y Optimización

Una vez seleccionada la formulación final, se procedió a realizar el escalamiento a 500 piezas. Se realizaron en total 3 lotes. El primero de ellos, se fabricó usando una batidora de inmersión pero el resultado no fue satisfactorio debido a que se incorporo demasiado aire a la mezcla provocando que se solidificara muy rápido y quedara con apariencia chiclosa y espumante.

El segundo lote fabricado se realizó en un mezclador de supositorios; y se observó que este mezclador tiene una gran ventaja para la fabricación porque se puede mantener la temperatura de la mezcla, además se determinó que una vez mezclados todos los Ingredientes se deben dejar reposar la mezcla durante 10min, con el objetivo de que toda la espuma suba a la superficie y pueda ser retirada sin ningún problema y no


afecte la apariencia de las gomitas. El único problema presentado ahora en este lote fue el ajuste de volumen.

El tercer lote fabricado sirvió para optimizar el proceso de fabricación del lote 2. Por último se estableció una orden de fabricación (Ver Anexo I) para la forma farmacéutica. Se realizo otra orden de fabricación para gomitas de metamizol sódico con un peso de 2g, esto con la finalidad de disminuir el costo de la formulación.

6.7. Control de Calidad

Se implementaron pruebas de control de calidad para la forma farmacéutica, las cuales se describen a continuación: Al lote de producción de gomitas de metamizol sódico se le realizaron los análisis, se le realizó por triplicado los controles de calidad pertinentes, se establecieron las especificaciones y los resultados obtenidos son los siguientes:

Tabla 21. Control de Calidad de la Formulación

ANÁLISIS ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Aspecto

Sólido en forma de mango de color amarillo translúcido, homogéneo, sin grumos y

libre de partículas extrañas.

Sólido en forma de mango de color amarillo translúcido,

homogéneo, sin grumos y libre de partículas extrañas.

Características organolépticas

Olor Sabor

Sabor: Mango Olor: Mango

Sabor: Mango Olor: Mango

Variación de peso 5.9-6.3g

Dosificadora de supositorios: 6.2845 C.V.= 2.790%

Jeringa: = 6.3827 C.V. = 7.060%

Deformación Buena Buena

pH 3 - 4 3.54

Desintegración 15-25 min 20.02 min

Valoración 95-105%

x1=100.85%

x2=100.02% x3=100.85%

= 100.57% C.V. = 0.4812

Limites microbianos

No más de 1000UFC/mL de mesófilos aerobios

Mesófilos aerobios: 400 UFC/mL


Análisis: Se establecieron los posibles análisis y especificaciones de acuerdo a la forma farmacéutica.

Variación de peso

Se dosifico de forma manual con una jeringa de 10mL marca SensiMedical y con la dosificadora de supositorios, a un molde de piezas. Se determino el peso promedio.

Tabla 22. Resultados de variación de peso.

Jeringa Dosificadora de supositorios

= 6.3827 σ= 0.4506

C.V.= 7.060%

= 6.2845 σ= 0.1753

C.V.= 2.790 %

Análisis: Se puede observar que la mejor forma de dosificación es a través de la Jeringa, debido a que no hay mucha variación de los datos; de esto nos damos cuenta al observar el coeficiente de variación; pero en la práctica la mejor forma de dosificación es usar la dosificadora de supositorios debido a que mantiene la mezcla caliente y es muy fácil vaciarla en el molde a diferencia de la jeringa donde se tiene el problema de que la mezcla se enfría y por lo tanto se solidifica muy rápido; teniendo así pérdidas.

6.8. Validación

Se implemento un método analítico para la cuantificación de metamizol sódico en la forma farmacéutica, el cual se describe en seguida:

Fig. 16. Método de valoración de metamizol sódico (FEUM, 5ª ed.)

A un matraz Erlenmeyer

de 250mL transferir

cerca de 200mg de la

muestra (1 gomita).

Disolver

en 50mL

de agua.

Agregar 3mL de

solución al 6%

de ácido acético.

Valorar lentamente

con solución 0.1 N

de yodo.

Utilizar un

agitador

magnético.

Agregar casi al punto

final la solución

indicadora de almidón.


Posteriormente se muestran los resultados de los parámetros de validación para el método analítico implementado.

Linealidad de sistema

Tabla 23. Resultados del parámetro de linealidad del sistema

% Peso (mg) mL Yodo

80 160 8.5

80 160 8.6

80 160 8.8

100 200 10.5

100 200 10.6

100 200 10.5

120 240 11.8

120 240 11.8

120 240 11.7

Fig. 17. Gráfica de los resultados obtenidos de los 5 niveles de concentración para el parámetro de linealidad del método.

y = 0.0392x + 2.4778 R² = 0.9812

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

mL

de

yod

o g

asta

do

Peso (mg)

Linealidad del sistema


Tabla 24. Resultados obtenidos de linealidad del sistema y criterios de aceptación

Parámetro Criterio de aceptación Resultado r2 ≥ 0.98 0.9811

Pendiente (b1) - 0.039166 Ordenada al origen (b0) - 2.477777 Intervalo de confianza

para la pendiente. I.C.(β1) I.C.(β1) no debe incluir el

cero 0.03431, 0.04401

Precisión de sistema

Tabla 26. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de precisión del sistema. Parámetro Criterio de aceptación Resultado

s - 0.03466

- 12.133

C.V. ≤ 1.5% 0.28571%

Especificidad

Tabla 27. Resultados del parámetro de especificidad

Muestra

mL de yodo gastado

Metamizol sódico

Placebo con metamizol

sódico

Placebo sin metamizol

1 12.4 12.2 0.1 2 12.2 12.5 0.1 3 12.0 12.1 0.1

Tabla 25. Resultados del parámetro de linealidad del sistema

% Peso (mg) mL Yodo

100 200.6 12

100 200.9 12.3

100 200.5 11.9

100 200.7 12

100 200.6 12.3

100 200.4 12.3


Exactitud y Repetibilidad

Tabla 28. Resultados de los parámetro de exactitud y repetibilidad

Placebo analítico

adicionado

Cantidad adicionada (mg)

Cantidad recuperada (mg)

% de Recobro

1 200.1 198.37 99.14

2 200.5 200.87 100.19

3 200.2 200.04 99.92

4 200.2 200.04 99.92

5 200.4 201.71 100.65

6 200.6 202.54 100.97

Tabla 29. Criterios de aceptación del parámetro de exactitud y repetibilidad junto con los resultados obtenidos.

Parámetro Criterio de aceptación Resultado

s - 0.641

- 100.13 C.V. No mayor de 2% 0.640 %

I.C.(μ) 98 - 102% 99.46 – 100.80%

Linealidad del método

Tabla 30. Resultados del parámetro de linealidad del método

Placebo analítico adicionado


Cantidad recuperada (mg)

% de Recobro

1 120.7 116.69 96.68

2 120.2 120.02 99.85

3 120.3 118.36 98.38

4 160.7 158.37 98.55

5 160.5 158.37 98.67

6 160.3 156.70 97.75

7 200.1 198.37 99.14

8 200.5 200.87 100.19

9 200.2 200.04 99.92

10 240.2 240.05 99.94

11 240.6 245.05 101.85

12 240.5 234.21 97.39

13 280.6 280.89 100.10

14 280.3 286.72 102.29

15 280.3 280.06 99.91


% de Recobro

Tabla 31. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de linealidad del método


s - 1.536

- 99.37

C.V. No mayor de 2% 1.546 % I.C.(μ) 98 - 102% 98.52 – 100.22 %

Cantidad adicionada-Cantidad recuperada

Tabla 32. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de linealidad del método

Parámetro Criterio de aceptación Resultado r2 ≥ 0.98 0.9979

Pendiente (b1) - 1.0260

Ordenada al origen (b0) - -5.9694 Intervalo de confianza para la

pendiente. I.C.(β1) I.C.(β1) debe incluir la unidad 0.9979 , 1.0542

Intervalo de confianza para la ordenada .I.C.(β0)

I.C.(β0) debe incluir el cero -11.8277 , -0.1100

C.V. no mayor de 2% 1.4288 %

Fig. 18. Gráfica de cantidad adicionada contra cantidad recuperada del parámetro de linealidad del método

y = 1.026x - 5.9693 R² = 0.9979

0.0020.0040.0060.0080.00

100.00120.00140.00160.00180.00200.00220.00240.00260.00280.00300.00320.00

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Can

tid

ad r

ecu

pe

rad

a (

mg)


Cantidad adicionada vs. Cantidad recuperada


Precisión del método

Tabla 33. Resultados obtenidos para precisión del método de analista 1 y 2 en los días 1 y 2 respectivamente

DÍA 1

DÍA 2

Analista 1 Analista 2

Analista 1 Analista 2

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

Cantidad adicionada

(mg)

200.4 199.21 200.4 185.87

200.3 200.87 200.4 195.04

200.7 197.54 200.2 198.37

200.9 204.21 200.3 190.74

200.5 201.71 200.4 187.54

200.6 200.04 200.1 194.21

Tabla 35. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de precisión del método.


s - 1.0412

- 99.80

C.V. ≤ 2% 1.0433%

Tabla 34. Resultados obtenidos de % de Recobro Analista

1 2

Día

1 99.40 101.06 98.42 100.33

100.60 98.98

2 100.29 99.82 101.65 98.20 99.72 99.14


Precisión intermedia

Tabla 37. Tabla de ANDEVA con los resultados obtenidos

Fuente Producto

Desarrollado Simbólico

Suma de cuadrados

grados de libertad

(g.l.)

Media de cuadrados

Fc Ftablas

Analista 2-1=1 53.1301 1 0.5461 0.55139 5.3177

Día 2-1=1 4.9794 1 6.7x10-5 6.7641x10-5 5.3177

Interacción (2-1)(2-

1)=1 0.1344 1 3.456 3.4891 5.3177

ej(kl) (2)(2)(3)- (2)(2)=8

28.6341 8 0.9905 - -

Total (2)(3)(2)-

1=11 86.878 11 - - -

Conclusión:

Se observa que F calculada es menor que F de tablas por lo tanto se concluye que no hay efecto entre analistas, entre día y no existe interacción analista-día. Para ver las fórmulas de dichos cálculos ir a Anexo II.

Tabla 36. Resultados obtenidos para precisión

intermedia

ANALISTA

1 2 y.l.

DÍA 1 298.43 300.37 598.8

2 301.66 297.16 598.82

yk.. 600.09 597.53 1197.62


Tabla 38. Resumen de los resultados de validación


Linealidad del Sistema

r2 ≥ 0.98 I.C. (β1)= no debe incluir el cero

r2 ≥ 0.9811 I.C. (β1)= 0.03431,0.04401

Precisión del Sistema C.V. ≤ 1.5% C.V. = 0.285714%

Especificidad La respuesta del método

únicamente debe ser debida al analito.

La respuesta del método únicamente se debe al analito.

Exactitud y Repetibilidad

C.V. = no mayor de 2% I.C. (μ)= 98 – 102%

C.V.= 0.640% I.C. (μ)= 99.46 – 100.80%

Linealidad del Método

% Recobro C.V. = no mayor de 2%

I.C. (μ)= 98 – 102%

C.V.= 1.546%

I.C. (μ)= 98.52 – 100.22%

Cantidad adicionada vs Cantidad recuperada

r2 ≥ 0.98 C.V. = no mayor de 2%

I.C. (β1)= debe incluir la unidad I.C. (β0)= debe incluir el cero

r2 = 0.9979 C.V. = 1.4288%

I.C. (β1)= 0.9979, 1.0542 I.C. (β0)= -11.8277, -0.1100

Precisión del Método C.V. ≤ 2% C.V.= 1.0433%

Análisis: Se estableció un método yodométrico para la cuantificación de metamizol sódico para la forma farmacéutica, este método fue validado. Dentro del parámetro de linealidad de método se realizó un análisis estadístico utilizando una regresión lineal se encontró que r2 es mayor a 0.98 y un C.V. de 1.428%, así mismo la pendiente y el intervalo de confianza de este no se incluye el cero por lo tanto nos indica que existe una recta. Al cumplir estos criterios podemos decir que el método es lineal.

Después se tiene el parámetro de precisión, el cual no cumple el método debido a que cuenta con un C.V. mayor a la especificación del 2%, por lo que se procedió a realizar un análisis estadístico usando un modelo de análisis de varianza cruzado y a la conclusión que se llegó es que existe una diferencia significativa entre analistas, pero no hay interacción entre los analistas y el día.

En cuanto al parámetro de linealidad del sistema este cumple con todos los criterios; se obtuvo un r2 de 0.9811 además el intervalo de confianza no incluye al cero por lo que se observa una recta.

La tabla 38 muestra el resumen los criterios de aceptación y resultados obtenidos de los parámetros evaluados del método analítico. Posteriormente observamos que el método yodométrico cumple con los parámetros de exactitud y repetibilidad, cumpliendo los criterios establecidos. Finalmente podemos concluir que el método yodométrico propuesto para la cuantificación de metamizol sódico en gomitas está validado ya que cumple satisfactoriamente su objetivo.


6.9. Ciclaje T

ab

la 3

9. E

spec

ific

acio

nes

par

a g

om

itas

de

met

amiz

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ico

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Sóli

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lib

re d

e p

artí

cula

s ex

trañ

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Sab

or:

Man

go

Olo

r: M

ango

=

6.1

83

C

.V. =

2.5

90

9 %

Bu

ena

3.3

4

22

.54

min

.

10

0.0

2%

1

02

.52

%

10

1.6

9%

=

10

1.4

1%

C

.V. =

1.2

55

Mes

ófi

los

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s: 2

00

U

FC

/mL

RE

SU

LT

AD

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Ce

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Sóli

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go d

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lor

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ogé

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mo

s y

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re

de

par

tícu

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.

Sab

or:

Man

go

Olo

r: M

ango

=

6.0

33

C

.V. =

2.9

02

5 %

Bu

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3.4

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min

.

10

0.8

5%

1

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%

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1.6

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1

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3%

C

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1.6

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lib

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Sab

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Man

go

Olo

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5.9

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g

Bu

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3-4

15

– 2

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95

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Mes

ófi

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mes

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Des

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Val

ora

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Lim

ites

mic

rob

ian

os


Análisis: Comparando los resultados de el control de calidad de la forma farmacéutica y el control de calidad de la forma farmacéutica después del ciclaje se puede observar que no hay gran variación en los resultados de ambos materiales de envase por lo tanto, se puede usar cualquiera de los dos envases primarios. Las bolsas de celopolial tienen la ventaja de proteger de la luz a la forma farmacéutica y evitar la descomposición del principio activo.

A continuación se muestran fotografías de los materiales de empaque usados en el ciclaje y del envase secundario.

Fig. 19. Se muestra cada material de envase vacío, usado para el ciclaje del lado

izquierdo una bolsa de celopolial y del otro lado una bolsa de celofán..

Fig. 20. Del lado izquierdo se muestra una bolsa de celopolial abierta con gomitas. La fotografía del lado derecho muestra una bolsa de celofán con gomitas de metamizol

sódico.


Fig. 21. Se muestra cada material de envase con su respectivo envase secundario.

El diseño del marbete para la forma farmacéutica ver Anexo III.


7. Conclusiones Se desarrolló una formulación de gomitas de metamizol sódico con una dosis de

200mg, dirigida a la población pediátrica, a partir de estudios de preformulación.

Dicha formulación esta conformada por 3.17% de metamizol sódico, 9.52% de

grenetina, 55.55% de azúcar, 1.19% de ácido cítrico, 0.01% de benzoato de sodio,

1.11% de saborizante de mango, 0.06% de colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo

#40) y agua c.b.p. Además se establecieron los análisis y especificaciones para la

formulación así mismo se implemento y validó un método para la cuantificación de

metamizol sólido para la forma farmacéutica. Se desarrollo un estudio de ciclaje para

evaluar dos materiales de empaque, los cuales fueron las bolsas de celopolial y bolsas

de celofán, y se llegó a la conclusión de que se pueden usar cualquiera de estos

empaques ya que no afectan a la forma farmacéutica.

Se elaboro una orden de producción para gomitas de peso de 2gr. y 6gr. con la misma

dosis de 200mg.

Por otra parte se diseño un marbete con todos los requisitos que debe llevar de

acuerdo a la NOM-072-SSA1-1993 de Etiquetado de medicamentos.


8. Sugerencias

Realizar un estudio de estabilidad de acuerdo a Norma Oficial Mexicana NOM-

073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.


ANEXO I

ORDEN MAESTRA DE FABRICACIÓN


UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

LABORATORIOS FARMACÉUTICOS ZARAGOZA CARRERA: QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA FABRICACIÓN

DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO

ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO :

PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS

DE METAMIZOL SÓDICO

EN VIGOR: PÁG. 1 de 5

ELABORADO POR: ANAHÍ CECILIA PICAZO ESTRADA M. en F. LETICIA HUERTA FLORES M en F. IDALIA FLORES GÓMEZ

REVISADO POR: M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNÁNDEZ M. en C. JOSÉ LUIS TREJO MIRANDA

APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA

ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO

PRODUCTO: Metamizol Sódico FORMA FARMACÉUTICA: Gomitas

FÓRMULA UNITARIA USO DOCENCIA

FÓRMULA

Cada gomita contiene:

Cantidad %

Metamizol sódico 200mg 3.17

Grenetina 650mg 9.52

Azúcar 3.5g 55.55

Ácido cítrico 75mg 1.19

Benzoato de sodio 1mg 0.01

Saborizante (Mango) 70mg 1.11

Colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo #40) 4mg 0.06

Agua c.b.p. 6g 100

Todas las materias primas deben ser grado farmacéutico

TAMAÑO DE LOTE DE PRODUCCIÓN

El tamaño del lote para uso docencia es de 500 piezas.












MATERIAL Y EQUIPO

Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400 Vaso de acero inoxidable 1L Molde Espátula Banda para dosificadora Probeta de 1000mL Jeringa de 10mL marca SensiMedical

PRECAUCIONES DE OPERACIÓN

Proteger el metamizol sódico de la luz. La velocidad del mezclado y la temperatura se debe cuidar en cada etapa del

proceso.

CONTROLES DEL PROCESO Aspecto Variación de peso

LIMPIEZA Y EQUIPO Y ÁREA DE TRABAJO

REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y

HORA

1. LIBERACION DE ÁREA Para el uso de cada equipo o área se requiere su liberación. A. Lavar con agua y jabón el equipo y/o área de trabajo. B. Enjuagar con agua purificada. C. Sanitizar con solución de etanol al 70% v/v o con alcohol isopropílico al 60% v/v. D. Colocar la etiqueta de Área Limpia. E. Solicitar al asesor la inspección del área para su liberación.












PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN

PROCEDIMIENTO REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y

HORA

A. Surtir ________ g de metamizol sódico, ________ g de grenetina, _______ g de azúcar, _________ g de ácido cítrico, __________ mg de benzoato de sodio __________ g de saborizante y ___________ g de colorante. B. Agregar en el mezclador 300 mL de agua, la temperatura a manejar es de 65 a 70ºC esperar a que el agua se caliente y posteriormente ir adicionando lentamente el azúcar. C. En un vaso de acero inoxidable de 1000mL agregar 300mL de agua y adicionar la grenetina poco a poco para hidratarla. D. Una vez disuelta toda la azúcar, incorporar la grenetina hidratada. E. Adicionar el saborizante, manteniendo la velocidad de mezclado a 20rpm, hasta que se encuentre homogénea la dispersión. F. En seguida adicionar a la mezcla el ácido cítrico y el benzoato de sodio y agitar hasta que se incorpore. G. Una vez homogéneo adicionar el colorante. H. Finalmente agregar el metamizol sódico. Una vez mezclado perfectamente dejar reposar durante 5 min sin bajar la temperatura.





ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO : PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA

FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO







HORA

I. Vaciar con ayuda de la dosificadora de supositorios, el producto obtenido en los moldes previamente engrasados con aceite de cártamo y dejar solidificar a temperatura ambiente. j. Desmoldar las gomitas.

I. Tomar una muestra para realizar los controles de

proceso:

Aspecto


Documentar los resultados en el apartado de control de

proceso. Realizar la carta de control por variables para el

parámetro de variación de peso.

K. Recibir el producto a granel en un tarro de polietileno

opaco con capacidad para 2 kg, identificado con la

etiqueta de “Producto a Granel” y con la etiqueta de “Uso

no Autorizado”.

L. Tomar una muestra representativa del lote y proceder a realizar los análisis establecidos para el producto a granel. M. Mediante el resultado obtenido proceder a aprobar o rechazar el lote. N. Si el resultado es aprobado, acondicionar.











MÉTODO DE VALORACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO Reactivos

Solución de ácido acético 6% Solución de yodo 0.1N Solución Indicadora de Almidón soluble

Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos pequeños. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sódico, transferir a un matraz yodométrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita) y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solución al 6% de ácido acético. Enseguida valorar lentamente con solución 0.1N de yodo utilizando un agitador magnético y agregando casi al punto final la SI de almidón. Cada mL de solución 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa ó 17.57mg de













ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO

PRODUCTO: Metamizol Sódico FORMA FARMACÉUTICA: Gomitas

FÓRMULA UNITARIA USO DOCENCIA

FÓRMULA

Cada gomita contiene:

Cantidad %

Metamizol sódico 200mg 3.17

Grenetina 220mg 9.52

Azúcar 1.5g 55.55

Ácido cítrico 25mg 1.19

Benzoato de sodio 0.5mg 0.01

Saborizante (Mango) 24mg 1.11

Colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo #40) 1.5mg 0.06

Agua c.b.p. 2g 100

Todas las materias primas deben ser grado farmacéutico

TAMAÑO DE LOTE DE PRODUCCIÓN

El tamaño del lote para uso docencia es de 500 piezas.












MATERIAL Y EQUIPO

Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400 Vaso de acero inoxidable 1L Molde Espátula Banda para dosificadora Probeta de 1000mL Jeringa de 10mL marca SensiMedical

PRECAUCIONES DE OPERACIÓN

Proteger el metamizol sódico de la luz. La velocidad del mezclado y la temperatura se debe cuidar en cada etapa del

proceso.

CONTROLES DEL PROCESO Aspecto Variación de peso

LIMPIEZA Y EQUIPO Y ÁREA DE TRABAJO

REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y

HORA

2. LIBERACION DE ÁREA Para el uso de cada equipo o área se requiere su liberación. A. Lavar con agua y jabón el equipo y/o área de trabajo. B. Enjuagar con agua purificada. C. Sanitizar con solución de etanol al 70% v/v o con alcohol isopropílico al 60% v/v. D. Colocar la etiqueta de Área Limpia. E. Solicitar al asesor la inspección del área para su liberación.














HORA

A. Surtir ________ g de metamizol sódico, ________ g de grenetina, _______ g de azúcar, _________ g de ácido cítrico, __________ mg de benzoato de sodio __________ g de saborizante y ___________ g de colorante. B. Agregar en el mezclador 300 mL de agua, la temperatura a manejar es de 65 a 70ºC esperar a que el agua se caliente y posteriormente ir adicionando lentamente el azúcar. C. En un vaso de acero inoxidable de 1000mL agregar 300mL de agua y adicionar la grenetina poco a poco para hidratarla. D. Una vez disuelta toda la azúcar, incorporar la grenetina hidratada. E. Adicionar el saborizante, manteniendo la velocidad de mezclado a 20rpm, hasta que se encuentre homogénea la dispersión. F. En seguida adicionar a la mezcla el ácido cítrico y el benzoato de sodio y agitar hasta que se incorpore. G. Una vez homogéneo adicionar el colorante. H. Finalmente agregar el metamizol sódico. Una vez mezclado perfectamente dejar reposar durante 5 min sin bajar la temperatura.













HORA

I. Vaciar con ayuda de la dosificadora de supositorios, el producto obtenido en los moldes previamente engrasados con aceite de cártamo y dejar solidificar a temperatura ambiente. j. Desmoldar las gomitas.

I. Tomar una muestra para realizar los controles de

proceso:

Aspecto


Documentar los resultados en el apartado de control de

proceso. Realizar la carta de control por variables para el

parámetro de variación de peso.

K. Recibir el producto a granel en un tarro de polietileno

opaco con capacidad para 2 kg, identificado con la

etiqueta de “Producto a Granel” y con la etiqueta de “Uso

no Autorizado”.

L. Tomar una muestra representativa del lote y proceder a realizar los análisis establecidos para el producto a granel. M. Mediante el resultado obtenido proceder a aprobar o rechazar el lote. N. Si el resultado es aprobado, acondicionar.











MÉTODO DE VALORACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO Reactivos

Solución de ácido acético 6% Solución de yodo 0.1N Solución Indicadora de Almidón soluble

Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos pequeños. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sódico, transferir a un matraz yodométrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita) y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solución al 6% de ácido acético. Enseguida valorar lentamente con solución 0.1N de yodo utilizando un agitador magnético y agregando casi al punto final la SI de almidón. Cada mL de solución 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa ó 17.57mg de



ANEXO II

FÓRMULAS PARA PRECISIÓN INTERMEDIA


Modelo cruzado

Donde: αk = Efecto del analista βl = Efecto del día αβkl =Efecto de la interacción del analista con respecto al día ej(kl) = Error experimental

Fuente Producto

Desarrollado Simbólico

Suma de cuadrados Grados de

libertad (g.l.)

Media de cuadrados

F

αk k-1 ∑

(a-1)

βl l-1 ∑

(b-1)

αβkl kl-k-l+1 ∑∑

∑

∑

(a-1)(b-1)

ej(kl) klj-kl ∑∑∑

∑∑

ab(r-1)

-

Total klj-1 ∑∑∑

abr-1 - -

Donde:

l=índice de fila k=índice de columna j=índice de celda o tratamiento a=Número de columnas b=Número de filas r=número de observaciones por celda.

Ykl.=Suma de la celda kl Yk..=Suma de observaciones por columna Y.l.=Suma de observaciones por fila Y...=Suma de todas las observaciones

Criterio de aceptación Fcal > Ftablas

Analista α

1 (k) 2 (k) y.l.

Día

β

1 (l)

Y111 Y121 Y1. Y112 Y122

Y113 Y123

2 (l)

Y211 Y221 Y2. Y212 Y222

Y213 Y223

yk.. Y.1 Y.2 y...

)()(

kljkllkkljY


ANEXO III

PROYECTO DE MARBETE


10. Referencias bibliográficas

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d. Instituto Nacional de Estadística y Geografía. INEGI. Disponible en: <http://www.inegi.org.mx/sistemas/sisept/Default.aspx?t=mdemo86&s=est&c=17498>. .Fecha de consulta: 11 de febrero de 2012.


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h. O Boutique naturista. Disponible en: <http://naturenmexico.com/>. Fecha de consulta: 17 de agosto de 2012.

i. Organización Mundial de la Salud. OMS. Disponible en: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/es/ > Fecha de consulta: 11 de febrero de 2012.

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http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/es/

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