t.06 Granulacio

GRANULACIÓN

Dra. Mireia Oliva i HerreraDra. Mireia Oliva i Herrera

La granulación es el proceso por el cual las partículas primarias de polvo se preparan para adherirse y formar estructuras mayores con múltiples partículas, que se conocen como gránulos.Los gránulos farmacéuticos tienen habitualmente un intervalo de tamaño entre 0,2 y 4 mm, dependiendo de su uso futuro. En la mayoría de los casos, el proceso tiene lugar durante la fabricación de comprimidos o cápsulas, donde los gránulos se elaboran como un producto intermedio y tienen un tamaño normal entre 0,2 y 0,5 mm, aunque se usan gránulos de mayor tamaño como formas posológicas

Partículas primarias de polvo

Gránulos

Formación de estructuras agregadas

GRANULACIÓN

Las razones por las que a menudo es necesario efectuar una granulación son:

Prevenir la segregación de los componentesde la mezcla de polvo

Polvo polidisperso Polvo segregado

Adaptado de ISBN84-8174-728-9

Granulación:

Si los gránulos tienentamaños distintos

volumen iguales pueden contener gránulos de pesos diferentes

distribución irregular del contenido del fármaco

Adaptado de ISBN 84-8174-728-9

También es importante controlar la distribución del tamaño de partículas de los gránulos porque, aunque los componentes no se puedan segregar por separado, si la distribución de tamaño de los gránulos es amplia, se pueden segregar.Si esto sucede en las tolvas de las máquinas de ensobrado, de encapsulado o de las máquinas de comprimir, se obtendrá un producto con grandes variaciones de peso porque estas máquinas se llenan por volumen y no por peso; si las diferentes regiones de la tolva contienen gránulos de distinto tamaño (y, por tanto, de diferente densidad), un volumen dado de cada región contendrá gránulos de pesos diferentes, lo que provocará una distribución inaceptable del contenido del fármaco dentro del lote de producto terminado

Se tamiza para homogeneizar el tamaño:

Las partículas menores vuelven a granularse y las mayores se dividen por molturación


Mejorar las propiedades de deslizamientoDebido a su pequeño tamaño, a su forma irregular o a las características de superficie, muchos polvos son cohesivos y no se deslizan bien. A menudo, un deslizamiento malo dará lugar a una variación amplia de peso dentro del producto final, debido al llenado variable de las matrices, entre otras causas. Los gránulos producidos a partir de un sistema cohesivo de este tipo serán mayores y con un diámetro más homogéneo(ambos factores contribuyen a mejorar las propiedades de deslizamiento).

Isótropos frente a la transmisión de fuerzas

Gránulos regulares poco cohesivos

Partículas irregulares y cohesivas

Anisótropas frente a la transmisión de fuerza

Mal deslizamiento

Buen deslizamiento

Mejorar las características de compactación de la mezclaAlgunos polvos son dificiles de compactar aunque se incluya un aglutinante fácilmente compresible en la mezcla, sin embargo los gránulos de la misma formulación se compactarán también más fácilmente y producirán comprimidos más fuertes. Este efecto se debe a la distribución del aglutinante dentro del gránulo y depende del método utilizado para producir el gránulo. A menudo, la migración de solutos que se produce durante la etapa de secado que tiene lugar después de la granulación da lugar a la formación de una capa externa rica en aglutinante sobre los gránulos. A su vez, esto provoca una unión directa entre el aglutinante de cada gránulo, lo que ayuda a la consolidación de los materiales de unión más débil.

La granulación de los materiales tóxicos reducirá el riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que puede surgir cuando se manipula el polvo. Se deben tomar las precauciones adecuadas para garantizar que este polvo no constituye un peligro durante el proceso de granulación. Por tanto, los gránulos no deben ser friables y tendrán una fuerza mecánica adecuada.Los materiales que son ligeramente higroscópicospueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo. La granulación puede reducir este problema, ya que los gránulos podrán absorber parte de la humedad mientras mantienen su fluidez debido a su tamaño.Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen por unidad de peso. Por tanto, son más cómodos de almacenar y transportar.

La granulación mejora las propiedades de compactación

Los materiales que son ligeramente higroscópicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo

Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen por unidad de peso

La granulación de los materiales tóxicos reducirá el riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que

puede surgir cuando se manipula el polvo

Métodos de granulación

Los métodos de granulación se pueden dividir en dos tipos: los métodos por vía húmeda, que usan un líquido en el proceso, y por vía seca, en los que no se usan líquidos.Para conseguir una formulación adecuada se necesitan varios excipientes diferentes, además del fármaco. Se utilizan aglutinantes, que son los responsables de la formación del gránulo, diluyentes, que producen un peso de dosis unitaria del tamaño adecuado, y disgregantes, que se añaden para facilitar la fragmentación del gránulo cuando alcanza el medio líquido, por ejemplo, cuando el paciente lo ingiere.

Métodos de granulación

Granulación por compactación

Granulación con líquidos

Agregación de partículas por compresión

Agregación de partículas por adhesión

Granulación por compactaciónEn los métodos de granulación que se desarrollan en seco, las partículas primarias de polvo se agregan a alta presión. Hay dos procesos principales, en los que se produce un fragmento grande (conocido como preforma) en una máquina de comprimir de alta presión, (proceso que se conoce como doble compresión), o bien el prensado entre dos rodillos para producir una lámina de material (compactación por rodillos).Estos productos intermedios se fragmentan usando una técnica de molienda adecuada para producir el material granular que después se tamiza para separar la fracción del tamaño deseado. El material fino no utilizado puede reelaborarse para evitar los desperdicios.

Granulación por vía húmeda La granulación por vía húmeda implica el amasado de una mezcla de las partículas primarias de polvousando un líquido de granulación. El líquido contiene un disolvente que debe ser volátil para que pueda eliminarse durante el secado, y no debe ser tóxico. Los líquidos que se usan habitualmente son agua, etanol e isopropanol, solos o en combinación. El líquido de granulación puede usarse solo o, más habitualmente, como un disolvente que contiene un aglutinante que se usa para garantizar la adhesión de partículas una vez que el granulado está seco.

El agua se usa habitualmente por razones económicas y ecológicas. Como disolvente, tiene algunas desventajas como la de que puede afectar negativamente a la estabilidad del fármaco, provocando la hidrólisis de los productos sensibles, y que necesita un tiempo de secado más prolongado que los disolventes orgánicos, con lo que aumenta la duración del proceso y, de nuevo, afecta la estabilidad por la exposición prolongada al calor. La principal ventaja del agua es que no es inflamable, lo que significa que no se deben tomar precauciones de seguridad caras, como son el uso de equipos a prueba de incendio. Los disolventes orgánicos se usan cuando se procesan fármacos sensibles al agua, como alternativa a la granulación seca, o cuando se requiere un tiempo de secado rápido.

En el método tradicional de granulación por vía húmeda, se obliga a la masa húmeda a atravesar un tamiz para producir gránulos húmedos que se secan a continuación.El paso posterior de tamizado rompe los aglomerados de gránulos y elimina el material demasiado fino, que se puede reciclar. Las variaciones de este método tradicional dependen del equipo utilizado, pero el principio general de agregación inicial de partículas con un líquido se mantiene durante todo el proceso.

Mecanismos de unión entre partículas

Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido inmovil entre partículas

Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil dentro de los gránulos

Formación de puentes sólidos

Fuerzas de atracción entre partículas sólidas

Entrelazamiento mecánico

Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido inmovil entre partículas

Interacciones moleculares entre substancias polaresa) superficie secab) superficie seca despues de deformación plásticac) superficie con una capa de adsorción de agua

Fuerzas capilares entredos partículas con líquido en fase separada

Adaptado de ISBN 0-8247-9376-5 y de ISBN 0.8247-2647-2

Fuerzas de adhesión y cohesión en películas inmóvilesSi hay líquido suficiente en un polvo como para formar una capa inmóvil muy fina, habrá un descenso eficaz de la distancia entre las partículas y un aumento de la superficie de contacto entre las partículas. En consecuencia, aumentará la fuerza del enlace entre las partículas, ya que las fuerzas de atracción de van der Waals son proporcionales al diámetro de la partícula e inversa y exponencialmente proporcionales a la distancia de separación entre ellas.

Fuerzas de Van der Waaals

Ión-Dipolo Fuerte 1/r2

Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte 1/r3

Ión-Dipolo inducido Débil 1/r4

Dipolo-Dipolo Inducido Muy débil 1/r6

Dispersión de London Muy débil 1/r6

Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil dentro de los gránulos

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Fuerzas interpartícula y deformabilidad de gránulos: las fuerzas interpartícula incluyen fuerzas capilares, fuerzas de resistencia

viscosa y fuerzas friccionales.

Fuerzas interfaciales en películas de líquidos móvilesDurante la granulación por vía húmeda se añade un líquido a la mezcla de polvos y se distribuye como películas que rodean y se introducen entre las partículas. Habitualmente, se añade líquido en exceso con respecto al que sería necesario para una capa inmóvil y para producir una película móvil.Hay tres estados de distribución del agua entre las partículas.

Con niveles de humedad bajos, conocidos como estado pendular, las partículas se mantienen unidas con anillos de líquido que tienen forma de lente y provocan la adhesión como consecuencia de las fuerzas de tensión superficial de la superficie de contacto líquido-aire y de la presión hidrostática de aspirado que se produce en el puente líquido.

Cuando se ha desplazado todo el aire que había entre las partículas se alcanza un estado capilar y las partículas se mantienen por aspiración capilar en la superficie de contacto líquido-aire, aunque ahora se encuentra sólo en la superficie de los gránulos.

El estado funicular representa un estado intermedio entre los estados pendular y capilar. La fuerza tensil de la humedad de los gránulos aumenta unas tres veces entre el estado pendular y el funicular.

Durante el proceso de amasado que tiene lugar en una granulación húmeda, el amasado o mezclado constante del material que se encuentra originalmente en un estado pendular aumentará la densidad de la masa húmeda, disminuyendo el tamaño del poro ocupado por aire y llevará, finalmente, hasta un estado funicular o capilar sin que haya que añadir más líquido.Además de estos tres estados hay uno más, la gota. Este estado es importante en el proceso de granulación cuando se seca una suspensión por pulverización. En este estado, la fuerza de la gota dependerá de la tensión superficial del líquido utilizado

Estos puentes húmedos son sólo estructuras temporales en el proceso de granulación por vía húmeda, porque los gránulos húmedos acabarán secándose. Sin embargo, son un requisito previo para la formación de puentes sólidos formados por los adhesivos presentes en el líquido o por los materiales que se disuelven en el líquido de granulación.Puentes sólidosPueden formarse por:Fusión parcial.Endurecimiento de los aglutinantes.Cristalización de las sustancias disueltas.

Formación de puentes sólidos

Fusión parcial

Endurecimiento de aglutinantes

Cristalización de sustancias disueltas

Fusión parcial.Aunque no se considera un mecanismo

predominante dentro de los materiales farmacéuticos, es posible que las presiones usadas en los métodos de granulación por vía seca puedan provocar la fusión de los materiales que tengan un punto de fusión bajo en los que se desarrolla el contacto entre las partículas y altas presiones. Cuando se disminuye la presión, se produce la cristalización y unión de las partículas.

Endurecimiento de los aglutinantes. Este es el mecanismo más frecuente en las granulaciones farmacéuticas por vía húmeda cuando se incluye un aglutinante en el disolvente de granulación. El líquido forma puentes líquidos y el aglutinante se endurecerá o cristalizarácuando se seque para formar puentes sólidos que unirán las partículas. Los aglutinantes, como polivinilpirrolidona, los derivados de celulosa (como carboximetilcelulosa) y el almidón pregelatinizado, actúan de este modo.

Cristalización de sustancias disueltas. El disolvente usado para amasar el polvo durante la granulación húmeda puede disolver parte de alguno de los componentesen polvo. Cuando se secan los gránulos se producirála cristalización de este material y la sustancia disuelta actuará como un aglutinante que se endurece. Cualquier material soluble que se encuentre en el líquido de granulación actuará de esta forma como, por ejemplo, la lactosa incorporada en los polvos secos granulados con agua.

El tamaño de los cristales producidos en el puente dependerá de la velocidad de secadode los gránulos: cuanto más lento sea el tiempo de secado, mayor será el tamaño de las partículas.Por tanto, es importante que el fármaco no se disuelva en el líquido de granulación y se recristalice, porque puede afectarnegativamente a la velocidad de disolución del fármaco si se producen cristales mayores que los que aparecen en la materia prima.

Fuerzas de atracción entre partículas sólidas

Fuerzas electrostáticas

Fuerzas de Van der Waals

Enlaces por puente de hidrógeno

La compresión sitúa las moléculas a distancias de enlacea) Por deformaciónb) Por Fragmentación


Fuerzas de atracción entre partículas sólidasEn ausencia de líquidos y puentes sólidos formados por los agentes aglutinantes, hay dos tipos de fuerzas de atracción que pueden actuar entre las partículas de los sistemas farmacéuticos.Las fuerzas electrostáticas pueden ser importantes para provocar la cohesión del polvo y la formación inicial de los aglomerados, por ejemplo, durante el mezclado. En general, no contribuyen significativamente a la fuerza final del gránulo.Las fuerzas de van der Waals son aproximadamente cuatro órdenes de magnitud mayores que las fuerzas electrostáticas ycontribuyen significativamente a la fuerza de los gránulos producidos por granulación por vía seca. La magnitud de estas fuerzas aumentará a medida que disminuya la distancia entre las superficies adyacentes y la granulación por vía seca se consigue aplicando una presión que fuerce la unión entre las partículas.

Fuerzas de Van der Waaals

Ión-Dipolo Fuerte 1/r2

Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte 1/r3

Ión-Dipolo inducido Débil 1/r4

Dipolo-Dipolo Inducido Muy débil 1/r6

Dispersión de London Muy débil 1/r6

Mecanismos de granulaciónGranulación por compactación

Formación de un compactopor la presión aplicada

Obtención del granuladopor división


Formación de puenteslíquidos entre partículas

Formación de los gránulos por etapas

Etapas de la granulación con líquidos

Nucleación

Transición

Crecimiento del gránulo

Coalescencia

Rotura Transferencia

Laminación

Mecanismos de granulaciónEn los métodos de granulación por via seca tiene lugar la adhesión de partículas por efecto de la presión aplicada. Se genera un producto compacto o laminado que tiene un tamaño mayor que el tamaño requerido del gránulo y, por tanto, el tamaño necesario puede alcanzarse mediante triturado y tamizado.En los métodos de granulación por vía húmeda, el líquido que se añade a los polvos secos debe distribuirse por todo el polvo mediante la agitación mecánica que crea el granulador. Las partículas se adhieren unas a otras por las películas de líquido y una nueva agitación o adición de líquido hace que se adhieran más partículas.

NucleaciónLa granulación comienza con el contacto y adhesión entre partículas debido a los puentes de líquido. Varias partículas se unirán para formar un estado pendular. Al continuar la agitación, aumenta la densidad de los cuerpos pendulares hasta formar el estado capilar y estos cuerpos actúan como núcleos para el crecimiento posterior de los gránulos.

TransiciónLos núcleos pueden crecer de dos formas: se pueden añadir partículas aisladas a los núcleos con formación de puentes pendulares o se pueden combinar dos o más núcleos. Los núcleos combinados volverán a cambiar de forma por la agitación del lecho.Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran número de gránulos pequeños con una distribución de tamaño relativamente amplia. Dado que esta distribución no es excesivamente grande, se trata de un objetivo adecuado para los gránulos que se usan en la fabricación de cápsulas y comprimidos.

Adaptado de ISBN84-8174-728-9

Distribución del líquido entre las partículasde un gránulos durante su formación y secado


Puente pendular


Etapas de mojado para polvos irregulares comparadas con el tamaño de gota


Caracterización del mojado mediante goniometría dinámica del ángulo de contacto

Tomado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Crecimiento del gránuloSi el gránulo sigue creciendo se producen gránulos esféricos grandes y el tamaño medio de partículas del sistema de granulación irá aumentando con el tiempo. Si continúa la agitación, continuará también la coalescencia de gránulos y se producirá un sistema sobreamasado que será inutilizable, aunque este resultado depende de la cantidad de líquido añadido y de las propiedades del material que se va a granular.Aunque el crecimiento de la bola produce gránulos que pueden ser demasiado grandes para su uso farmacéutico, se producirá un cierto grado de crecimiento de bola en los mezcladores planetarios y es una característica esencial de algunos equipos de esferonización.

Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de gránulo son:Coalescencia. Dos o más gránulos se unen para for-mar un gránulo mayor.Rotura. Los gránulos se rompen en fragmentos que se adhieren a los demás gránulos, formando una capa de material sobre el gránulo superviviente.Transferencia por erosión. La agitación del lecho de gránulos provoca el desgaste de los materiales de los gránulos. Este material erosionado se adhiere a los demás gránulos, aumentando su tamaño.Laminación. Cuando se añade un segundo lote de mezcla de polvo al lecho de gránulos, el polvo se adherirá a los gránulos formando una capa sobre su superficie y aumentando el tamaño de los mismos. Este mecanismo sólo es relevante para la producción de gránulos laminados en un equipo de esferonización.

Wet granulate

Dust free Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Highly suitable for making into tablets Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Wide grain size distribution

Product characteristics

Aglomeración/Granulación

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_03_02_01.htm


Built-up agglomerate

Dust free Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Excellent solubility Highly suitable for making into tablets Low bulk density Controllable grain size distribution

Granulación mediante aerosol


Dust free Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense surface Narrow grain size distribution Low abrasion

Spray granulate from build-up granulation

Pelletitazión directa

Product characteristics of the pellets

Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Compact structure High bulk density Dense surface Wide grain diameter spectrum Low

Perfect pellet

Pelletización por recubrimiento

Principle of the powder layering process

Principle of the suspension and solution layering process


Dust free Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense, uniform surface Narrow grain size distribution Low abrasion High active ingredientcontent possible

Optimum starting shape fosubsequent coating

Layered pellet

TÈCNOLOGÍA DE GRANULACIÓN

Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif

Granulación por compactación

Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif


Elaboración industrial de granulados con líquidos convencional.La elaboración convencional de granulados con líquidos a escala industrial, precisa de varias etapas realizadas sucesivamente y con instrumentación diferenciada. Su característica esencial se encuentra en la operación de granulación, que se efectúa en una granuladora de húmedos.Las operaciones que se consideran son:1ª

Mezclado

2ª

Amasado3ª

Granulación

4ª

Desecación5ª

Granulación-Tamizado

1. Operación: MezcladoSe procede a mezclar el fármaco

con las sustancias que lo

acompañarán que, como mínimo, será

un diluyente.Este proceso se puede debe efectuar con el equipo de mezclado más adecuado, por ejemplo:-Mezclador de cuerpo móvil: si la cantidad de diluyente es mucho mayor que la de fármaco.-Mezclador orbital: si las cantidades son parecidas.Después de mezclar. se puede tamizar. Con ello. se asegura la homogeneidad de tamaño.Después de realizar cada operación, debe pesarse el producto obtenido

con el fin de controlar posibles errores (control en

proceso).En este caso, el peso a obtener será

igual al peso inicial de

fármaco (a) más el peso inicial de diluyente (b), contando que siempre hay algo que se pierde (a+b=P1

).

Mezclador de cuerpo móvil

Tomado de ISBN 84-458-0294-1

Mezcladora orbital

http://www.inouemfg.com/products/mixer/details/pla.html

2ª Operación: AmasadoA la mezcla activa se le añade un aglutinante

para unir entre sí

las partículas que la componen. Este aglutinante

debe vehiculizarse adecuadamente, con el fin

de facilitar la unión, por lo que se dispersa en un liquido

que se irá

vertiendo lentamente sobre la mezcla, con el fin de

conseguir formar una masa más o menos compacta. Esta operación se lleva a cabo en una amasadora. Una vez amasada la mezcla, ya se encuentra apta para ser granulada. Debe seguirse controlando el proceso, por lo que se comprueba el peso final del producto obtenido, que será

igual al peso de

la mezcla inicie (P1

) más el peso de aglutinante añadido (c) más el peso de líquido añadido (d), que dará

lugar a un peso P2

(P2

=P1

+c+d).

Malaxadora en sigma

3ª

Operación: GranulaciónLa mezcla amasada debe granularse pasándola por tamices. El utensilio que suele utilizarse es la denominada granuladora rotativa

(también denominada granuladora de

húmedos), provista de tamices intercambiables, si bien suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz

con el fin de que

no se obture (la masa que debe tamizar es bastante consistente). Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que giran empujando la masa contra el tamiz, haciéndola pasar a través de él por presión, con lo que se obtienen unas ti-

ras largas de masa o magdaleones

de diámetro uniforme. La masa granulada debe seguir pesando P2. ya que no se ha añadido ni quitado nada (aunque siempre hay pérdidas debidas a la propia tecnología de elaboración ).

.

Granuladora rotativa o granuladora de húmedos

Magdaleones

Tomado de ISBN 84-7989-010-X

4ª Operación: DesecaciónDebe eliminarse el líquido añadido durante el amasado. Esta operación debe efectuarse con cuidado para eliminar sólo ese líquido,

pues existe el peligro de eliminar

el agua propia de las

sustancias de la mezclaa (agua de constitución o agua ligada).Por este motivo debe controlarse frecuentemente el peso de la mezcla, ya que deberá

finalizar el proceso cuando se obtenga

un peso igual a la suma de los pesos del fármaco, diluyente y aglutinante (P2

-d = Ps

).Este

control

puede hacerse también mediante determinación

de humedad residual. Esta operación debe realizarse utilizando la tecnología de

secado más adecuada al producto intermedio elaborado.

http://www.okawara.co.jp/eng/p_inner-m.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_inner-m.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_slurry-m.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_slurry-m.html

Secador de vacío para materiales húmedos

5ª Operación: Granulación final-tamizaciónEl granulado, una vez seco, debe granularse-tamizarse

con el

fin de obtener el tamaño de gránulo deseado.Debe tenerse en cuenta que se parte de un granulado de 4 mm de diámetro, por lo que, si se ha de pasar a 0.4 mm, no puede hacerse directamente, pues se produciría gran cantidad de polvo

que provocaría dificultades en el momento

de dosificar el producto o de comprimirlo. Por ello debe existir una graduación de tamaños, por lo que se utilizaran distintos tamices, progresivamente de mayor a menor diámetro de luz,

hasta llegar al tamaño adecuado.

Se suelen emplear granuladoras oscilantes,

en donde unas barras metálicas a las que se da un movimiento oscilante a derecha e izquierda y situadas muy cerca del tamiz presionan el producto contra la malla.

Granuladora oscilante


Granuladores por cizalladura


Granuladores por cizalladuraLos polvos mezclados se introducen en el recipiente del mezclador planetario y se añade el líquido de granulación, mientras la pala del mezclador agita los polvos. La masa húmeda se transfiere a continuación a un granulador, por ejemplo, a uno oscilante

Las barras del rotor oscilan y

obligan a la humedad a atravesar el tamiz, cuyo tamaño determina el tamaño del gránulo. La masa debe estar suficientemente húmeda como para formar gránulos separados cuando se tamiza. Si se añade demasiado líquido, se formarán hebras de material y si la mezcla está

demasiado seca se tamizará

hasta polvo y los gránulos no se formarán.Los gránulos se recogen en bandejas y se transfieren a un horno de secado.

Adaptado de documentación técnica de Frewitt


D

Mezcladores-granuladores de alta velocidadConstan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable que contiene un impulsor principal con tres hojas que se mueve en el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas

(la

hoja cortadora) que se mueve en el plano vertical u horizontal.Los polvos secos sin mezclar

se introducen en el recipiente y se

mezclan con el impulsor rotatorio

durante unos minutos. A continuación se añade el líquido de granulación

a través de un

acceso de la tapa del granulador, mientras el impulsor sigue girando. El líquido de granulación se mezcla con los polvos por acción del impulsor

mientras que la cuchilla se activa cuando ya

se ha formado la masa húmeda,

ya que su función consiste en romperla para producir un lecho de material granulado. Una vez que se ha producido un granulado satisfactorio, el producto granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido

a través de una malla de alambre que fragmenta los agregados grandes que pudieran existir.

Diagrama de mezclador-granulador de alta velocidad

Mezcladores-granuladores de alta velocidad


Elementos de un mezclador-granulador de alta velocidad


http://ww.glatt.com/e/04_maschinen/04_04_02.htm

Tomado de información técnica de Glatt®

Tomado de información técnica de Zanchetta & C.s.r.l

Granuladores de lecho fluidoLos granuladores de lecho fluido tienen un diseño y funcionamiento similares a los secadores de lecho fluido, es decir, las partículas de polvo se fluidizan en un chorro de aire, pero la adición del líquido de granulación se vaporiza desde un inyector sobre el lecho de polvos.Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a través del lecho de los polvos sin mezclar para fluidificar las partículas y mezclar los polvos. El líquido de granulación se incorpora a través de un inyector de vaporización situado sobre el lecho de partículas.El líquido hace que las partículas primarias de polvo se adhieran cuando chocan las gotas y los polvos.El escape de material desde la cámara de granulación se impide con los filtros de ventilación, que se agitan periódicamente para reintroducir el material recogido dentro del lecho de fluidificación.

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude-m.html



http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

Principle: Batch fluid bed granulation, Top Spray

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm

Principle: Batch fluid bed granulation, Top Spray

Principle: Batch fluid bed granulation, Bottom Spray


Principle: Batch fluid bed granulation, Bottom Spray

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Top Spray


Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Top Spray

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Bottom Spray


Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Bottom Spray

Principle: continuous spray granulation in the Glatt fluid bed (AGT)


Pellets from the fluid bed rotor.


Granulación en lecho impulsado(para materiales de dificil fluidificación)

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm

EXTRUSIÓN ESFERONIZACIÓN

5 segundos 15 segundos 120 segundos

Amasado Extrusión Esferonización

Extrusión / Esferonización

Extrusión y EsferonizaciónLos principales pasos del proceso son:.Mezclado en seco de los ingredientes

para conseguir una

dispersión homogénea de polvo..Amasado húmedo

para producir una masa húmeda

suficientemente plástica..Extrusión para formar magdaleones

de un diámetro uniforme.

.Esferonización

para redondear esas partículas

y formar partículas esféricas..Secado para conseguir el contenido final de humedad deseado..Tamizado

(opcional) para conseguir la distribución del tamaño

que se desea.

Granuladores por extrusión


Predicción de la distribución de presiones para un extrusionador de tornillo sin fin. La distribución es función de la geometría del dispositivo de salida

ESFERONIZACIÓN

Principle of the granulate spheronizing process

Principle of the extruded product spheronizing process

Product characteristics of the granulates and pellets

Dust free Round, uniform shape Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense surface Narrow grain size distribution Low abrasion Visual attractiveness Optimum starting shape forsubsequent coating

Top: spheronized extruded product Bottom: spheronized wet granulate

Granuladores por esferonización



Spheronizing

Esferonización

View of the spheronizer disc

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_06.htm

In the Spheronizer/Pelletizer moist granules or pre-formed extrusion products are fed onto the rotating pelletizer plate.

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_06.htm

Granulación en rotorEste proceso permite la fabricación directa de esferas a partir de polvo seco. En el granulador se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y se humedece con el líquido de granulación desde un vaporizadorLa placa gira con una velocidad elevada

y la fuerza centrífuga

mantiene la masa húmeda en los bordes del rotor. Aquí, la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes estáticas, combinada con el flujo ascendente del aire

que rodea la

placa del rotor, hace que la masa se desplace en un movimiento tórico, dando lugar a la formación de microesferas esféricas separadas.Estas esferas, que son gránulos húmedos, se secan por el aire

que

entra caliente procedente de la cámara de aire, que también actúa como un sello de presión positiva durante la granulación.

Granulador de rotor: permite la fabricación directa de esferas a partir de polvo seco


Secado

Descarga

1. a temperature controlled jacket to assist in both granulation and drying techniques

2. a chopper 3. an array of magnetrons

around the circumference ensuring an even energy distribution

4. solutions addition and control system

5. a product temperature probe 6. a side wall discharge 7. product sizing mill 8. a variable speed bottom drive

impeller 9. integral clean-in-place

through the cover, filter, impeller and granulation seals

Sistema de granulación y secado a vacío con microondas

Granulación por doble compresiónLos polvos secos se pueden comprimir

usando una máquina de

comprimir

convencional o, más habitualmente, se puede usar una gran prensa rotatoria reforzada. Este proceso se conoce como “doble compresión”

y el producto

compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un diámetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se conoce como lingotes o preformas.Estas preformas se molturan y tamizan

al tamaño adecuado.

Compactadores de rodilloLa compactación por rodillo es un método alternativo más suave en el que la mezcla de polvo se extruye entre dos rodillos

para formar

una lámina comprimida

que suele ser débil y quebradiza y se fragmenta inmediatamente en escamas. El tratamiento

que necesitan estas escamas para romperse en

gránulos es más suave y puede hacerse usando sólo el tamiz.

Granulador en seco de dos rodillos compactadores

Granulador en seco de tornillo sin fin y rodillos compactadores

Comparación entre diferentes técnicas de granulación Harald StalPharmaceutical Technologie Europe (November 2004)

TIPUS DE GRANULATS

GRANULADOS (Granulata)

DEFINICIÓNLos granulados son preparaciones constituidas por agregados sólidos y secos de partículas de polvo, suficientemente resistentes para permitir su manipulación. Los granulados están destinados a la administración por vía oral. Algunos granulados se ingieren como tales, otros se mastican y otros se disuelven o dispersan en agua o en otros líquidos apropiados antes de ser administrados.

Los granulados contienen uno o más principios activos, a los que se ha añadido o no excipientes y, si es necesario, colorantes autorizados por la autoridad competente y aromatizantes.

Los granulados se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis. Cada dosis de una preparación multidosis se administra mediante un dispositivo de medida capaz de dosificar la cantidad prescrita. En los granulados en unidosis, cada dosis se presenta en un envase individual, por ejemplo, un sobre o un vial.

Se pueden distinguir varios tipos de granulados:– granulados efervescentes.– granulados recubiertos.– granulados gastrorresistentes.– granulados de liberación modificada.

Granulados efervescentes

DEFINICIÓNLos granulados efervescentes son granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias ácidas y carbonatos o hidrogeno-carbonatos, los cuales reaccionan rápidamente en presencia de agua con liberación de dióxido de carbono.Están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración.

Granulados recubiertos

DEFINICIÓNLos granulados recubiertos son, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por gránulos recubiertos de una o más capas de mezclas de diversos excipientes.

PRODUCCIÓNLas sustancias utilizadas para el recubrimiento se aplican, generalmente, en forma de disolución o suspensión y en condiciones que favorezcan la evaporación del vehículo.

Granulados de liberación modificada

DEFINICIÓNLos granulados de liberación modificada son granulados recubiertos o no recubiertos, que contienen excipientes especiales o se preparan mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberación del principio o principios activos.Los granulados de liberación modificada incluyen los granulados de liberación prolongada y los granulados de liberación retardada.PRODUCCIÓNSe lleva a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberación apropiada del principio o principios activos.

Granulados gastrorresistentesDEFINICIÓNLos granulados gastrorresistentes son granulados de liberación retardada que están destinados a resistir la acción del jugo gástrico y a liberar su principio o principios activos en el líquido intestinal. Para obtener estos resultados los gránulos se recubren con un material gastrorresistente(granulados entéricos) o por otro medio adecuado.PRODUCCIÓNSe lleva a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberación apropiada del principio o principios activos.

t.06 Granulacio

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