Población

Grupo 1

Grupo 2

Resultado

Resultado

Tto experimental

Tto control “Patrón oro” para medir el efecto de una intervención

Requisito regulatorio para registrar un nuevo fármaco

ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO

Cómo interpretar estudios sobre intervenciones:

La pregunta que plantea el estudio ¿es La pregunta que plantea el estudio ¿es importante para nuestros pacientes?importante para nuestros pacientes?

¿Está el estudio bien realizado?¿Está el estudio bien realizado?

¿Qué nos dicen los números? ¿Los ¿Qué nos dicen los números? ¿Los beneficios compensan los riesgos e beneficios compensan los riesgos e inconvenientes del tratamiento?inconvenientes del tratamiento?

Grupo MBE-SemfycGrupo MBE-SemfycII-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico

en la toma de decisiones en Atención Primaria

Paciente

- Edad, comorbilidad, gravedad

- Criterios inclusión y exclusión

- ¿Son similares a los nuestros?

Intervención

Comparación-Placebo, comparaciones ventajosas a priori

- Dosis

Outcome/ resultado

-¿Relevante? ¿incluye riesgos? ¿tiempo?

-Variables de resultados:

-Intermedia o final

-Compuestas

¿La pregunta que plantea el estudio podría modificar mi práctica clínica?

¿Es el ensayo relevante para nuestros pacientes?

¿Merece la pena leérselo?

II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico en la toma de decisiones en Atención Primaria

Medidas de resultadoMedidas de resultado

•¿Son importantes desde el punto de vista clínico?

Resultados intermedios vs. resultados finalesVariable principal vs. secundariaVariables compuestas vs. variables simples

•¿Se consideraron todos los resultados clínicos de interés?

Efectos adversos

•¿Cuál es la magnitud y la precisión de cada uno de los resultados de interés?

II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico en la toma de decisiones en Atención Primaria

Doxazosina en HTA

VOE: Reduce la presión arterial en pacientes hipertensos

VOP: Aumenta los eventos cardiovasculares en comparación con clortalidona

THS para la prevención de eventos cardiovasculares

VOE: Reduce el LDL-colesterol y aumenta el HDL-colesterol

VOP: No disminuye la mortalidad cardiovascular ni por cualquier causa; aumenta los eventos cardiovasculares en mujeres de más de 60 años

Medidas de resultadosMedidas de resultadosVariable final Variable final vs.vs. intermedia intermedia

II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico en la toma de decisiones en Atención Primaria

Variable final Variable final vs.vs. intermedia intermediaIntervenciones en diabetes: Intervenciones en diabetes:

Autoanálisis vs. no autoanálisisAutoanálisis vs. no autoanálisisHbA1cHbA1c

Puntuación en cuestionario de calidad de vidaPuntuación en cuestionario de calidad de vida

Extracción de cataratasExtracción de cataratas

Conocimientos acerca de la diabetesConocimientos acerca de la diabetes

Cumplimiento con el tratamiento farmacológicoCumplimiento con el tratamiento farmacológico

Cardiopatía isquémicaCardiopatía isquémica

Ansiedad por la enfermedadAnsiedad por la enfermedad

Variables de resultado

Importantes: muerte, calidad de vida (morbilidad importante como ictus, IAM, amputación, pérdida de vision, enfermedad renal terminal; morbilidad menor como hipoglucemias, retraso de cicatrizaciones, infección; dolor y estado funcional)

Subrogadas: variables intermedias que indican progresión de la enfermedad y un mayor riesgo de eventos importantes para los pacientes (niveles de hemoglobina glicada o colesterol, empeoramiento de función renal, y necesidad de fotocoagulación)

Fisiología y laboratorio: respuesta fisiológica o a maniobras en el laboratorio sin efectos tangibles en los pacientes (niveles de insulina o de péptido C).

II-Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico en la toma de decisiones en Atención Primaria

18 %

61 %

16 %

La variable principal nos indica el objetivo principal La variable principal nos indica el objetivo principal del estudio y el tamaño de muestra se calcula en del estudio y el tamaño de muestra se calcula en función de ésta. función de ésta.

ELITE I

722 ancianos con ICC, captopril vs losartan. Variable principal: función renal.

Sin diferencias en la variable principal.Losartan superior a captopril en disminución de mortalidad (4,5% vs 8,7%, RRR=46%, p=0,035)

ELITE II

3152 ancianos con ICC, captopril vs losartan. Variable principal: mortalidad

Sin diferencias en la variable principal (mortalidad).

MEDIDAS DE RESULTADOSMEDIDAS DE RESULTADOSVariable principal o secundariaVariable principal o secundaria

Aspectos a tener en cuenta con las variables Aspectos a tener en cuenta con las variables secundarias: secundarias: Contempladas en el diseño y adecuadamente Contempladas en el diseño y adecuadamente

justificadas.justificadas. Si son eventos raros, es probable que el ECA no Si son eventos raros, es probable que el ECA no

tenga potencia suficientetenga potencia suficiente.. Cautela ante resultados inesperados o discordantes Cautela ante resultados inesperados o discordantes

procedentes de variables secundarias, particularmente procedentes de variables secundarias, particularmente en análisis en análisis post hoc post hoc o cuando no hay diferencias en la o cuando no hay diferencias en la variable principal.variable principal.

MEDIDAS DE RESULTADOSMEDIDAS DE RESULTADOSVariable principal o secundariaVariable principal o secundaria

CirugíaCirugía

N=153N=153

Tto MédicoTto Médico

N=148N=148

RRRR

IC 95 %IC 95 %

Total eventos Total eventos cardiovascularescardiovasculares

4040 9696 0,400,40

(0,30-0,54)(0,30-0,54)

Estudio Time Lancet 2001;358:951-7

MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADOVariables compuestas Variables compuestas (“composite (“composite

endpoint”) Estudio TIMEendpoint”) Estudio TIME

CirugíaCirugía

N=153N=153

Tto MédicoTto Médico

N=148N=148

RRRR

IC 95 %IC 95 %

Total eventos Total eventos cardiovascularescardiovasculares

4040 9696 0,400,40

(0,30-0,54)(0,30-0,54)

MuerteMuerte 1313 66 2,102,10

(0,82-5,37)(0,82-5,37)

IAM no fatalIAM no fatal 1212 1717 0,680,68

(0,34-1,38)(0,34-1,38)

Hospitalizaión Hospitalizaión por SCApor SCA

1515 7676 0,190,19

(0,12-0,32)(0,12-0,32)

Estudio Time Lancet 2001;358:951-7

MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADOVariables compuestas Variables compuestas (“composite (“composite

endpoint”) Estudio TIMEendpoint”) Estudio TIME

CirugíaCirugía

N=153N=153

Tto MédicoTto Médico

N=148N=148

RRRR

IC 95 %IC 95 %

Total eventos Total eventos cardiovascularescardiovasculares

4040 9696 0,400,40

(0,30-0,54)(0,30-0,54)

MuerteMuerte 1313 66 2,102,10

(0,82-5,37)(0,82-5,37)

IAM no fatalIAM no fatal 1212 1717 0,680,68

(0,34-1,38)(0,34-1,38)

Hospitalizaión Hospitalizaión por SCApor SCA

1515 7676 0,190,19

(0,12-0,32)(0,12-0,32)

Estudio Time Lancet 2001;358:951-7

MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADOVariables compuestas Variables compuestas (“composite (“composite

endpoint”) Estudio TIMEendpoint”) Estudio TIME

Guía de Montori para variables agregadasGuía de Montori para variables agregadas

1. ¿Los distintos componentes tienen la misma importancia clínica?

2. ¿Ocurren los resultados con similar frecuencia?

3. ¿El efecto del tratamiento sobre los distintos componentes es similar? (valorar la reducción del riesgo y los intervalos de confianza, la “plausibilidad biológica” y el razonamiento clínico)

MEDIDAS DE RESULTADOMEDIDAS DE RESULTADOVariables compuestas Variables compuestas (“composite (“composite

endpoint”)endpoint”)

Las variables de seguridad raramente constituyen el objetivo Las variables de seguridad raramente constituyen el objetivo principal en un ECA fase III. principal en un ECA fase III.

Los pacientes con mayor riesgo de sufrir efectos adversos Los pacientes con mayor riesgo de sufrir efectos adversos tienden a excluirse de los ensayos.tienden a excluirse de los ensayos.

Los efectos adversos poco frecuentes o que ocurren a largo Los efectos adversos poco frecuentes o que ocurren a largo plazo generalmente no se detectan en los ECA previos a la plazo generalmente no se detectan en los ECA previos a la comercialización (rofecoxib, cerivastatina)comercialización (rofecoxib, cerivastatina)

Considerar otros diseños / toda la evidencia para efectos Considerar otros diseños / toda la evidencia para efectos adversos adversos

¡En medicina es mejor estar a la penúltima!¡En medicina es mejor estar a la penúltima!

MEDIDAS DE RESULTADOSMEDIDAS DE RESULTADOS¿Se valora la seguridad de las intervenciones ¿Se valora la seguridad de las intervenciones de forma adecuada y durante un tiempo de forma adecuada y durante un tiempo suficiente?suficiente?

Práctica con el estudio DREAMPráctica con el estudio DREAM ESCENARIO

Anselmo es un paciente de 54 años con prediabetes, diagnosticado hace 5 meses. Tiene sobrepeso, es sedentario un colesterol total de 220 mg/dL. No es hipertenso ni fumador. En el momento del diagnóstico, se le recomendó una dieta hipocalórica y fomentar la actividad física. A los 5 meses, sospechas que no cumple con las recomendaciones sobre dieta y el ejercicio. La glucemia sigue sin bajar.

Anselmo no es un caso aislado y, comentándolo en tu centro de salud, tus compañeros médicos admiten que tienen muchos “Anselmos” también en sus cupos. El representante de un laboratorio farmacéutico insiste en que rosiglitazona es el único fármaco que, en pacientes con prediabetes, ha demostrado reducir el riesgo de muerte y de diabetes, a diferencia de metformina, que solo ha demostrado reducir la incidencia de diabetes en prediabetes. Para demostrártelo te da una separata del ensayo DREAM, acerca de la eficacia de rosiglitazona en la prediabetes. Decides leerlo detenidamente, para discutirlo en grupo en tu centro.

1.1. ¿Cuál es la variable principal?¿Cuál es la variable principal?

2. ¿Y las variables secundarias?2. ¿Y las variables secundarias?

3. ¿Qué variables compuestas hay y cuáles 3. ¿Qué variables compuestas hay y cuáles son sus componentes?son sus componentes?

4. ¿Qué te parece la variable “muerte o 4. ¿Qué te parece la variable “muerte o diabetes”? diabetes”?

Práctica con el estudio DREAMEjercicio 1: variables de resultado

Asignación aleatoria Tabla Nº 1

CAPPP.Lancet 1999;353:611-16

En muestras grandes tiende a igualar las características

basales de los grupos

¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?Distribución aleatoria o aleatorización

Tendencia consciente o inconsciente a incluir ciertos pacientes,(habitualmente de mejor pronóstico) en el tratamiento experimental

Aconsejable comunicación indirecta o a distancia entre central de aleatorización e investigador

Ausencia de OSA: Sobreestima el efecto (40%)

¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?Ocultación de la secuencia de aleatorización

Ocultación de la secuencia de aleatorización Ocultación de la secuencia de aleatorización (O.S.A.)(O.S.A.)

Después de obtener el consentimiento informado los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con amoxicilina o a suspensión de placebo del mismo aspecto y sabor.

Los jarabes fueron suministrados al personal del estudio mediante técnica del doble ciegomediante técnica del doble ciego mediante una mediante una secuencia secuencia aleatoria de dos bloques generada por ordenador; médicos, padres e investigadores permanecieron ciegos a lo largo del estudio.

Durante el ensayo los códigos de la secuencia de aleatorización permanecieron en el servicio de farmacia de la Universidad

BMJ 2000;320:350-4

Evita cointervención diferencial y observación de resultados subjetiva

Si no en la intervención (ej. cirugía), al menos en la observación de los resultados (“evaluación ciega por terceros”)

¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?Enmascaramiento

EnmascaramientoResultados de la acupuntura en la lumbalgia crónica

% pacientes que mejoran en 4 ensayos abiertos y en 5 enmascarados

Archives of Internal Medicine 1998 158: 2235-2241.

OCULTACIÓN DE LA OCULTACIÓN DE LA ASIGNACIÓNASIGNACIÓN

No se conoce el grupo No se conoce el grupo antesantes de que el sujeto de que el sujeto haya sido incluido en el haya sido incluido en el ensayoensayoFinalidad: evitar Finalidad: evitar manipulaciones que den manipulaciones que den lugar a un sesgo de lugar a un sesgo de selecciónselecciónSiempre es posibleSiempre es posibleEl control del sesgo de El control del sesgo de selección es importante selección es importante para cualquier efecto a para cualquier efecto a compararcomparar

ENMASCARAMIENTOENMASCARAMIENTO

No se conoce el grupo No se conoce el grupo despuésdespués de que el sujeto de que el sujeto haya sido incluido en el haya sido incluido en el ensayo y se le haya ensayo y se le haya asignado el tratamientoasignado el tratamientoFinalidad: prevenir los Finalidad: prevenir los sesgos de realización y sesgos de realización y deteccióndetecciónA veces no es posibleA veces no es posibleLa importancia del La importancia del enmascaramiento depende enmascaramiento depende del tipo de resultados a del tipo de resultados a compararcomparar

Diferencias entre ocultación y enmascaramiento

¿ES VALIDO ESTE ESTUDIO?Seguimiento

El resultado de los pacientes perdidos podría haber cambiado el resultado global del estudio

Análisis por intención de tratar (ITT). Mantiene equilibrio en características basales, disminuye la influencia de los abandonos del tto y de los pacientes no cumplidores, más conservadorExcepción al ITT: estudios de equivalencia y no inferioridad

Para una p=0,05, una de cada 20 comparaciones probablemente será estadísticamente significativa.

- Tiene como objetivo identificar grupos de pacientes en los cuales la eficacia de la terapia experimental es mayor o menor que la del promedio de todos los pacientes del ensayo.

- Los subgrupos pueden definirse según edad, sexo, gravedad, comorbilidad, intervenciones concomitantes…

ANÁLISIS DE SUBGRUPOSLa tentación de los análisis a posteriori o de las comparaciones múltiples

N=100 N=100

A B

Nº de defunciones

Medidas de efecto relativas y absolutas

2 1

50 25

RR=0,5

RRR=50%

RAR=1%

NNT=100

RR=0,5

RRR=50%

RAR=25%

NNT=4

NNT a partir de RRANNT a partir de RRA

100100 2525

XX 11

NNT=100 x 1/25=4NNT=100 x 1/25=4 44

____________________________________________________________

Incidencia en el grupo Control 40% 20% 10% 1%

Incidencia en el grupo Tratado 26% 13% 7% 0,7%Reducción absoluta del riesgo 14% 7% 3% 0,3%

Reducción relativa del Riesgo 33% 33% 33% 33%

NNT 7 15 30 303____________________________________________________________

MEDIDAS DE EFECTO EN FUNCION DEL RIESGO BASAL

II Jornadas sobre Aplicación clínica del conocimiento científico en la toma de decisiones en Atención

Primaria

Imposible Certeza absoluta

0 1

¿Cuál es la magnitud del efecto?SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA vs. IMPORTANCIA

CLÍNICA

Cómo es de probable que el azar explique las diferencias encontradas

1. Aleatorización: -¿Describe adecuadamente la aleatorización? -Tiene OSA (ocultamiento de la secuencia de

aleatorización )?

2. Seguimiento: -¿Fue el seguimiento completo?

-¿Describe las pérdidas? -¿Hace análisis por intención de tratar?

Práctica con el estudio DREAMEjercicio 2: validez interna

¿Crees que los resultados del ensayo son, en general, aplicables a los pacientes de tu medio?

Práctica con el estudio DREAMEjercicio 3: validez externa

Calcula el NNT para la diabetes y el Calcula el NNT para la diabetes y el NNH para la insuficiencia cardiaca. NNH para la insuficiencia cardiaca.

Práctica con el estudio DREAM

Rosiglitazona N= 2635

Placebo N=2634

NNT

Diabetes 280 (10,6%) 658 (25,0%)

Insuficiencia cardiaca 14 (0,5%) 2 (0,1%)

Ejercicio 4. Cálculo e interpretación de los resultados

¿Qué ¿Qué recomendación recomendación realizarías sobre el realizarías sobre el uso de rosiglitazona para el tratamiento uso de rosiglitazona para el tratamiento de la prediabetes? ¿Por qué?de la prediabetes? ¿Por qué?

¿Te parece que el ¿Te parece que el apartado de apartado de “conclusiones”“conclusiones” del abstract refleja del abstract refleja adecuadamente los resultados del adecuadamente los resultados del estudio? estudio?

Práctica con el estudio DREAM

Leer únicamente las secciones de “método” y “resultados”, obviando la sección de discusión

Antes de nada, plantearse la relevancia y aplicabilidad de la pregunta de investigación (Paciente Intervención Comparador Outcome): ¿hasta qué punto modificaría mi práctica clínica?

Fijarse en la elección de las variables de resultado: ¿agregadas? ¿subrogadas? ¿secundarias? ¿se mide la seguridad?

Cuidado cuando el efecto del tratamiento (la magnitud) es pequeño (ej. estudios con gran número de pacientes con diferencias significativas próximas al efecto nulo). Valorar los resultados en términos absolutos (NNT, reducción absoluta del riesgo), más que en medidas relativas como el riesgo relativo o la reducción relativa del riesgo. Fijarse en los límites de los intervalos de confianza

Leer los resúmenes evaluados críticamente en revistas secundarias (como ACP Journal Club, DARE…, realizados por un equipo de clínicos y metodólogos sin conflictos de interés

Resumiendo: ALGUNOS CONSEJOS…