TB, Malaria, VIH (¡y en 20 minutos!)VIH Vacunas de subunidades de la envoltura del VIH → (Estudio...
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TB, Malaria, VIH(¡y en 20 minutos!)
Vaccinology 2015Dr. Jan Wilhelm
Objetivos específicos de la presentación
1- Generalidades VIH, TBC y Malaria
2- Introducción a Biología de Sistemas
3- Estado actual de vacunas contra VIH, TBC y Malaria
Introducción
¡¿Qué tienen en común un virus, un parásito y una bacteria?!
Introducción
¿Qué tienen en común un virus, un parásito y una bacteria?
¡Las 3 son un desafío para la humanidad!
Introducción: SIDA
• > 25 millones de †
• 33 millones viviendo con VIH
• 2.6 millones de casos nuevos / año
• 1.8 millones de † /año
Introducción: Malaria
• 225 millones de casos nuevos /año
• 1 millón de † /año
Introducción: Tuberculosis
• 1/3 población mundial infectada con MTB
• 9.6 millones de casos nuevos/año
• 1.7 millones de † /año
• Emergencia de MDR TB
Introducción
• ¡Vacunas no estaban incluidas en objetivos ONU para el 2015!(TB si para el 2035…)
• Nuevos avances tecnológicos aportan esperanza:• Nuevos esquemas inmunización• Nuevos adyuvantes• Nuevos métodos de presentación de antígenos
• Nuevas formas de enfrentar el problema• Biología de sistemas• Identificación de marcadores de protección adecuados• Innovación clínica y regulatoria
Introducción
• ¡Vacunas no estaban incluidas en objetivos ONU para el 2015!
• Nuevos avances tecnológicos aportan esperanza:• Nuevos esquemas inmunización• Nuevos adyuvantes• Nuevos métodos de presentación de antígenos
• Nuevas formas de enfrentar el problema• Biología de sistemas• Identificación de marcadores de protección• Innovación clínica y regulatoria
Biología de Sistemas
Recoger e integrar datos biológicos a diferentes niveles →Visualizar propiedades no demostrables o predecibles
Ejemplo: ¿Respuesta a vacuna?
Factores Genéticos Factores MolecularesFactores Ambientales+Interacción de ellos
Biología de Sistemas
Análisis computacional →Representaciones gráficas → Modelos
Vacuna nueva → Respuesta protectora
Ej: Vacuna YF-17D
Introducción
• ¡Vacunas no estaban incluidas en objetivos ONU para el 2015!
• Nuevos avances tecnológicos aportan esperanza:• Nuevos esquemas inmunización• Nuevos adyuvantes• Nuevos métodos de presentación de antígenos
• Nuevas formas de enfrentar el problema• Biología de sistemas• Identificación de marcadores de protección• Innovación clínica y regulatoria
Introducción
• ¡Vacunas no estaban incluidas en objetivos ONU para el 2015!
• Nuevos avances tecnológicos aportan esperanza:• Nuevos esquemas inmunización• Nuevos adyuvantes• Nuevos métodos de presentación de antígenos
• Nuevas formas de enfrentar el problema• Biología de sistemas• Identificación de marcadores de protección• Innovación clínica y regulatoria
Vaccinología Estructural
Diseño de antigenos (en base a una estructura) →
Nuevos antígenos →
Inducen respuesta immune protectora óptima
Estabilización de antígenos
Exposición de epítopes conservados
Diseño de moleculas con múltiples epitopes inmunodominantes
VIH
Vacunas de subunidades de la envoltura del VIH →(Estudio clínicos fase I y II, 1990s)
Nabs in vitro solo neutralizan cepas vaccinales →
Vacunas de mezclas de subunidades recombinantes →
Resultados negativos (Diversidad antigénica e inhabilidad para neutralizar cepas salvajes)
VIH
Inmunidad mediada por células T
Estudio Step:Adenovirus 5 (MRKAd5 HIV-1) Gag/Pol/Nef o placebo.
VIH
Estudio RV144:Canary pox B HIVGag + Pro + E gp120 (ALVAC-HIV), luego booster con gp120 AIDS VAX B/E.
≤ 31% prevención
VIH
No Ac solos
No LT solos
Combinación → Protección marginal
¿Biología de Sistemas? →¡Identificar marcadores de inmunogenicidad!
CD41 específicosCD81 específicosCarga viral
VIH
Perfiles de expresión de ARN en sangre de monos rhesus pre y post vacuna adenovirus 5
Análisis de la expresión de ARN en PBMCs y ganglios linfáticos →
Marcadores de la magnitud de la respuesta específica en CD41, CD81 y CV
3
Rappuoli, Rino; Aderem, Alan
Nature. 473(7348):463-469, May 26, 2011.DOI: 10.1038/nature10124
Figure 1 | Signatures that predict T-helper-cell responses after vaccination and viral load after infection. We propose that networks have stronger predictive power than do individual molecules. The network represents innate immune signatures, measured days after primary vaccination, which predict enhanced SIV Gag-specific CD4+ T-cell responses, and reduced SIV load after challenge, measured months later. In this network, the circles or 'nodes' represent genes expressed in the PBMCs of macaques 6 days after vaccination. The lines between the nodes ('edges') represent associations between them. The edges indicate which combination of genes is predictive of Gag-specific CD4+ T cells (blue edges) or SIV load (red edges).
Genes asociados a respuesta CD4 y a CV
VIH
Subgrupo ensayo STEP → 2 años:
< CV si HLA B27, B57 o B58 (> respuesta protectora CD81)
> Títulos de Ac → < transcripción de vías antivirales e “inflamasoma”
VIH
¿Controladores versus Progresores?
Variantes genéticas protectoras de HLA
Diferencias funcionales en CD8 específicos para VIH
4
Nature. 473(7348):463-469, May 26, 2011.DOI: 10.1038/nature10124
Figure 2 | Identifying novel regulatory networks associated with protection against HIV using large-scale clinical trials. Two large-scale HIV vaccine trials have shown only modest, if any, efficacy overall. Follow-up analyses are being performed to determine whether specific subgroups of participants acquire protective responses from vaccination. In principle, appropriate data mining of these trials can inform future trials by suggesting correlates of immunity and target networks that will enable rational vaccine design. For example, identification of a subpopulation of those vaccinated that became infected but controlled viral loads (red) can be compared to the population who became infected but did not control viral loads (blue). In this case, one can do systems analysis on both the innate and adaptive response to the vaccine, as well as the genetics of the individuals. Blood is collected from all of the trial participants at various times after vaccination and stored until it is known who became infected and who controlled the virus after infection. Innate cells that were collected early after vaccination and adaptive immune cells that were collected later are analysed at the molecular level using a variety of high-throughput measurements including transcriptional state, transcription-factor binding, signalling pathways, genetic variation, and metabolite and protein levels. These measurements are computationally integrated into dynamic network models that can be interpreted using visualization programs. These networks can be used as correlates of protection in subsequent vaccine trials and be used as specific molecular targets to be activated by
Diseño de antígenos basado en estructura
Moléculas gp120 más estables, epítopes conservados → Nabs de amplio espectro
Identificación de epítopes neutralizantes inmunodominantes de≠ variantes de VIH sería la base para el desarrollo de nuevasproteinas de membrana que generen protección más amplia
Tuberculosis
Bacilo de Calmette–Guerin (BCG), ˜ 100 años (1921), cepa de Mycobacterium bovis atenuada
Eficacia controversial
Previene enfermedad diseminada y muerte en niños
No previene infección crónica o TBC pulmonar en adultos
M. Tuberculosis
Establece infección crónica latente y reactiva frente a bajas en la vigilancia inmunológica
2 mil millones de personas con infección latente
10% progresarán a enfermedad
Estrategias
a. Prevención de Infección (prime)
b. Prevención de enfermedad (booster)
c. Prevención de recurrencias (terapéutica)
16 vacunas actualmente en ensayos clínicos(proof-of concept o fase fase IIb)
1- Antígenos recombinantes (Mtb72F, Ag85B-ESAT-6 + AS02, Ag85-TB10.4 + IC31, Ag85B-ESAT-6-Rv2660c)
2- ADN o Vectores Virales
3- Vacunas de subunidades como refuerzo BCG (para prevenir infección crónica o evitar reactivación)
¡Reingeniería de BCG! (BCG “enchulada”)
Cepa rBCG30 sobreexpresa antígeno 85B > respuesta CD41
Otra (con citolisina de Listeria monocytogenes ) dirigida a activar vía presentadora de antígenos clase I (> respuesta T CD81 )
rBCGDUreC:Hly ( gen de ureasa, acidificación de la vacuola y escape) > protección, < reacción Estudios clínicos fase I
http://www.who.int/malaria
Vacuna contra enfermedad
Figure 1. Study sites and malaria endemicity.
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/ info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Figure 2. CONSORT diagram of children aged 5–17 mo at enrollment and followed until 18 mo post-vaccination.
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Figure 3. CONSORT diagram of infants aged 6–12 wk at enrollment followed until 18 mo post-vaccination.
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Figure 4. Vaccine efficacy against all episodes of clinical malaria (primary case definition) during an 18-mo follow-up period after dose 3 in children 5–17 mo of age at enrollment, ordered by increasing malaria incidence at each study site (per-protocol population).
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Figure 5. Vaccine efficacy against all episodes of clinical malaria (primary case definition) during an 18-mo follow-up period after dose 3 in children 5–17 mo of age at enrollment,ordered by increasing malaria incidence at each study site (intention-to-treat population).
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Figure 6. Number of cases of clinical malaria (secondary case definition) averted per 1,000 participants vaccinated during an 18-mo follow-up period (per-protocol population).
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Figure 7. Number of cases of severe malaria (secondary case definition) averted per 1,000 participants vaccinated during an 18-mo follow-up period (per-protocol population).
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Table 1. Vaccine efficacy against all episodes of clinical and severe malaria in children aged 5–17 mo at enrollment.
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
Table 2. Vaccine efficacy against all episodes of clinical and severe malaria in infants aged 6–12 wk at enrollment.
The RTS,S Clinical Trials Partnership (2014) (2014) Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18 Months after
Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11(7): e1001685.
doi:10.1371/journal.pmed.1001685
http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1001685
…Mosquirix…
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Rappuoli, Rino; Aderem, Alan
Nature. 473(7348):463-469, May 26, 2011.DOI: 10.1038/nature10124
Gracias