tbc fisiopatologia

FISIOPATOLOGIA DE LA FISIOPATOLOGIA DE LA TUBERCULOSISTUBERCULOSIS

JULIO TORRES CHANGJULIO TORRES CHANGMEDICO NEUMOLOGOMEDICO NEUMOLOGO

DOCENTE DE LA FMH “DAC”DOCENTE DE LA FMH “DAC”

�La TB es el paradigma de la interacción entreun agente exógeno y la respuesta inmunitariadel huésped.

TUBERCULOSIS

del huésped.

�La mayoría de veces los mecanismosdefensivos del cuerpo humano son altamenteeficaces, ya que vencen esta batalla.

CADENA EPIDEMIOLÓGICA

Mecanismo de Transmisión

BK (+)

Aerógena

ENFERMO SANO

BK (+)

Fuente de Infección

Huésped susceptible

Factores que intervienen en la Factores que intervienen en la transmisión de la tuberculosistransmisión de la tuberculosis

�� Factores dependientes del caso Factores dependientes del caso índice o fuente de infeccióníndice o fuente de infección

–– Grado de extensión de la lesiónGrado de extensión de la lesión

–– Presencia y frecuencia de tosPresencia y frecuencia de tos

–– Carácter y número de las secrecionesCarácter y número de las secreciones

–– Virulencia de la cepa infectanteVirulencia de la cepa infectante

–– Número de bacilos presentes en el esputoNúmero de bacilos presentes en el esputo

–– Tratamiento antituberculosoTratamiento antituberculoso

Grado de extensión de la lesiónGrado de extensión de la lesión

�� UnUn pacientepaciente concon TBCTBC eliminaelimina porpor díadía ununpromediopromedio dede 77,,22 millonesmillones dede bacilosbacilos dede KochKochenen lala expectoraciónexpectoración..

�� UnaUna cavidadcavidad pulmonarpulmonar dede unosunos 22 cmcm.. dedediámetrodiámetro tienetiene 100100 millonesmillones dede MM..tuberculosistuberculosis enen sussus paredesparedes

�� SiSi lala reproducciónreproducción deldel bacilobacilo eses cadacada 1313 aa 1818horashoras yy nono habiendohabiendo factoresfactores queque seseoponganopongan aa susu multiplicación,multiplicación, enen trestressemanassemanas éstaésta poblaciónpoblación seriaseria superiorsuperior aa 44billonesbillones..

Presencia y frecuencia de tosPresencia y frecuencia de tos

�� UnUn ataqueataque dede tostos produceproduce hastahasta 33..500500partículaspartículas concon capacidadcapacidad infectante,infectante, lolo quequeequivaleequivale aa 55 minmin.. dede conversación,conversación, mientrasmientrasqueque unun estornudoestornudo dispersadispersa hastahasta 11..000000..000000 dedepartículaspartículas ..partículaspartículas ..

�� UnUn golpegolpe dede tostos eses equivalenteequivalente aa 55 minutosminutos dedeconversaciónconversación enen vozvoz alta,alta, enen términotérmino dedenúmeronúmero dede «droplet«droplet nuclei»nuclei» presentespresentes enen elelaire,aire, yy concon unauna presenciapresencia dede laslas mismasmismas dede 3030minutosminutos despuésdespués dede tosertoser..

�� CantarCantar eses equivalenteequivalente aa tosertoser..

Carácter y numero de las Carácter y numero de las secrecionessecreciones

�� LasLas partículaspartículas mayoresmayores aa 1010 µmµm.. quedanquedanretenidasretenidas enen lala barrerabarrera mucosamucosa dede laslas VRSVRS yysonson eliminadaseliminadas porpor loslos mecanismosmecanismos dededefensadefensa locallocal (tos,(tos, sistemasistema mucociliar)mucociliar)..

�� LasLas partículaspartículas enteente 11--55 umum.. puedenpuedenpotencialmentepotencialmente llegarllegar hastahasta loslos alvéolosalvéolos yydesencadenardesencadenar lala primoinfecciónprimoinfección..

�� SeSe consideraconsidera queque debendeben llegarllegar alal menosmenos 1010--200200 partículaspartículas parapara queque tengatenga lugarlugar lalainfeccióninfección

Virulencia de la cepaVirulencia de la cepa

�� LaLa virulenciavirulencia deldel MM.. tuberculosis,tuberculosis, oo seasea susucapacidadcapacidad parapara multiplicarsemultiplicarse yy causarcausarenfermedad,enfermedad, yy elel númeronúmero dede MM.. tuberculosistuberculosis ..

�� UnUn aumentoaumento deldel númeronúmero dede MM.. tuberculosistuberculosis porporrazonesrazones dede virulenciavirulencia ee hipersensibilidadhipersensibilidadimportaimporta pocopoco lala resistencia,resistencia, yaya queque elel númeronúmerodede gérmenesgérmenes puedepuede alcanzaralcanzar cifrascifraselevadísimaselevadísimas queque hacenhacen débildébil cualquiercualquierresistenciaresistencia queque tengatenga elel individuoindividuo..

Numero de bacilos presentes en Numero de bacilos presentes en el esputoel esputo

�� El número total de gérmenes correlaciona bien El número total de gérmenes correlaciona bien con el potencial de infecciosidad. Se requieren con el potencial de infecciosidad. Se requieren entre 5 mil y 10 mil bacilos de Koch por ml de entre 5 mil y 10 mil bacilos de Koch por ml de esputos para obtener un examen directo esputos para obtener un examen directo positivo.positivo.positivo.positivo.

�� Hay una correlación entre los pacientes directo Hay una correlación entre los pacientes directo (+), directo ((+), directo (--) con cultivo (+) y directo y ) con cultivo (+) y directo y cultivo (cultivo (--) en el grado de desarrollo no sólo de ) en el grado de desarrollo no sólo de la infección tuberculosa, sino en el desarrollo la infección tuberculosa, sino en el desarrollo de enfermedad tuberculosa. de enfermedad tuberculosa.

Resistencia naturalResistencia natural

�� LaLa resistenciaresistencia naturalnatural puedepuede variarvariar concon lalaraza,raza, sexosexo yy edadedad..

�� LaLa razaraza negranegra eses lala másmás procliveproclive aadesarrollardesarrollar enfermedadenfermedad grave,grave, mientrasmientras quequelolo eses menormenor lala indiaindia yy lala mestiza,mestiza, teniendoteniendomayormayor resistenciaresistencia naturalnatural lala blanca,blanca, yy dentrodentrodede éstaésta lala judíajudía

Resistencia naturalResistencia natural

�� Con respecto al sexo hay cierta resistencia Con respecto al sexo hay cierta resistencia mayor en la mujer, probablemente por mayor en la mujer, probablemente por diferencias biológicas, aunque también se diferencias biológicas, aunque también se señala que pueden se atribuidas a distinta señala que pueden se atribuidas a distinta señala que pueden se atribuidas a distinta señala que pueden se atribuidas a distinta exposición a consecuencia de la diversidad exposición a consecuencia de la diversidad de roles sociales entre los sexos femenino y de roles sociales entre los sexos femenino y masculino.masculino.

InfecciónInfección

� Para que se produzca una infección es necesario tenerpresente la relación existente entre el número degérmenes, la virulencia, la manifestación dehipersensibilidad y la resistencia natural y adquirida,cuya relación se conoce como ley de Rich.

� La ley sería esquematizada así:N.V.H.

L = ---------------------Rn+a

Donde L: lesión; N: número de gérmenes; V: virulencia; H: hipersensibilidad; R: resistencia;n: natural y a: adquirida.


�� Factores dependientes del ambienteFactores dependientes del ambiente

–– Concentración de Concentración de M. TuberculosisM. Tuberculosis en el en el ambienteambienteambienteambiente

–– Ventilación. Humedad. Luz ultravioleta.Ventilación. Humedad. Luz ultravioleta.

Concentración de M. Concentración de M. Tuberculosis en el ambienteTuberculosis en el ambiente

�� LaLa velocidadvelocidad dede caídacaída alal piso,piso, eses proporcionalproporcionalaa lala superficiesuperficie dede lala gotitagotita («droplet»)(«droplet») oo alalcuadradocuadrado dede susu diámetrodiámetro..

�� LaLa tendenciatendencia aa evaporarseevaporarse dede laslas gotitasgotitasdisminuyedisminuye susu tamaño,tamaño, yy elel tiempotiempo queque pasanpasanenen suspensiónsuspensión («droplet(«droplet nuclei»)nuclei») eses muchomuchomayormayor..

�� UnaUna «droplet«droplet nucleus»nucleus» dede 55 micronesmicrones dedediámetrodiámetro sólosólo puedepuede contenercontener dede 11 aa 1010 MM..tuberculosistuberculosis..

Concentración de M. Concentración de M. Tuberculosis en el ambienteTuberculosis en el ambiente

�� LaLa dosisdosis infectanteinfectante enen tuberculosistuberculosis eses muymuybaja,baja, entreentre 11,, lala mayoríamayoría yy 33 lala minoríaminoría..


�� Factores dependientes de huésped Factores dependientes de huésped susceptiblesusceptible

–– Tiempo de exposiciónTiempo de exposición–– Tiempo de exposiciónTiempo de exposición

–– SusceptibilidadSusceptibilidad�� EdadEdad�� Comorbilidad o inmunosupresiónComorbilidad o inmunosupresión�� Factores raciales y genéticos?Factores raciales y genéticos?

Fisiopatología de la TBCFisiopatología de la TBC

�� ElEl MM.. tuberculosistuberculosis penetrapenetra enen elel hombrehombre aatravéstravés dede susu víavía aéreaaérea enen lala mayoríamayoría dede losloscasoscasos..

�� LosLos bacilosbacilos provienenprovienen dede otrootro enfermoenfermo quequeaall tosertoser generagenera aerosolesaerosoles dede pequeñaspequeñaspartículaspartículas líquidaslíquidas (gotas(gotas dede Flügge),Flügge), quequeencierranencierran unouno oo dosdos bacilosbacilos enen loslos llamadosllamadosnúcleosnúcleos dede Wells,Wells, loslos queque puedenpuedenpermanecerpermanecer flotandoflotando enen elel mediomedio ambienteambiente..

PATOGENIA DE LA TBC YPOBLACIONES BACILARES

�� EnEn lala mayoríamayoría dede laslas ocasiones,ocasiones, loslos escasosescasosbacilosbacilos queque lleganllegan hastahasta loslos alvéolosalvéolos sonsonfagocitadosfagocitados yy destruidosdestruidos porpor loslos macrófagosmacrófagos


�� LaLa aspiraciónaspiración dede MM.. tuberculosistuberculosis hastahasta loslosalvéolosalvéolos desencadenadesencadena unauna serieserie dederespuestasrespuestas tisularestisulares ee inmunológicasinmunológicasconocidasconocidas comocomo primoinfecciónprimoinfección tuberculosatuberculosa

Primoinfección tuberculosaPrimoinfección tuberculosa

�� ConjuntoConjunto dede fenómenosfenómenos biológicosbiológicos quequetienentienen lugarlugar cuandocuando unun individuoindividuo entraentra enencontactocontacto porpor primeraprimera vezvez concon elel bacilobacilotuberculosotuberculoso..tuberculosotuberculoso..

�� DuranteDurante lala primoinfección,primoinfección, elel 9595%% dede loslospacientespacientes permanecenpermanecen asintomáticoasintomático (o(o conconsíntomassíntomas mínimosmínimos queque recuerdanrecuerdan ununepisodioepisodio gripal)gripal) yy solamentesolamente unun 55%%desarrollandesarrollan enfermedadenfermedad aparenteaparente

�� Los bacilos tuberculosos se encuentran en la Los bacilos tuberculosos se encuentran en la región alveolar con tres tipos de células que región alveolar con tres tipos de células que potencialmente se oponen a la infección: potencialmente se oponen a la infección:


oo Macrófagos alveolares (MA) en la luzMacrófagos alveolares (MA) en la luz

oo Células “natural killer” (NK) Células “natural killer” (NK)

oo Linfocitos T gamma/delta (γ/δ) en el Linfocitos T gamma/delta (γ/δ) en el parénquima pulmonarparénquima pulmonar

�� LaLa interaccióninteracción inicialinicial entreentre MM..tuberculosistuberculosis yy loslos MAMA sese produceproduce porporfagocitosisfagocitosis inespecíficainespecífica dede laslas partículaspartículas..

Fisiopatología de la TBCFisiopatología de la TBC1ra Fase1ra Fase

�� TodosTodos loslos mecanismosmecanismos bactericidasbactericidasmacrofagicosmacrofagicos sonson anuladosanulados porpor productosproductosderivadosderivados dede laslas micobacteriasmicobacterias..


�� EstaEsta fasefase terminatermina concon lala destruccióndestrucción dede loslosMAMA yy elel crecimientocrecimiento intracelularintracelular dede loslos bacilosbacilos

Estimulo de la respuesta inmune celular y de las reacciones dehipersensibilidad retardada

Son capaces de inducir una respuesta humoral, y poseen propiedades inmunosupresoras

Sulfolıpidos: inhiben la fusión fagosoma-lisosoma

Modifican las funciones macrofagicas, potente quimio -atractante e induce la formación de granulomas

Sulfolıpidos: inhiben la fusión fagosoma-lisosoma

�� LosLos productosproductos bacterianosbacterianos “cord“cord factor”yfactor”y lalaactivaciónactivación dede otrosotros factoresfactores quimiotacticosquimiotacticos(complemento)(complemento) poseenposeen unauna potentepotente acciónacciónquímicaquímica atrayenteatrayente dede monocitosmonocitos sanguíneos,sanguíneos,

Fisiopatología de la TBCFisiopatología de la TBC2da Fase2da Fase

químicaquímica atrayenteatrayente dede monocitosmonocitos sanguíneos,sanguíneos,queque ingiereningieren loslos bacilosbacilos liberadosliberados

�� SeSe estableceestablece unauna relaciónrelación simbióticasimbiótica enen lalaqueque nini loslos bacilosbacilos nini loslos macrófagosmacrófagos jóvenesjóvenessese destruyendestruyen unouno alal otrootro

�� SeSe produceproduce unun crecimientocrecimiento exponencialexponencial deldelnumeronumero dede bacilosbacilos similarsimilar enen laslas razasrazassusceptiblessusceptibles yy enen laslas resistentesresistentes..

Fisiopatología de la TBCFisiopatología de la TBC2da Fase2da Fase

�� EnEn elel pulmónpulmón tienetiene lugarlugar unauna intensaintensaalveolitisalveolitis aa expensasexpensas dede célulascélulas jóvenesjóvenes deldelsistemasistema mononuclearmononuclear fagocíticofagocítico..

�� ElEl tercertercer fenómenofenómeno esencialesencial dede estaesta fasefase eseselel escapeescape dede micobacterias,micobacterias, porpor víavía linfática,linfática,haciahacia loslos gangliosganglios regionalesregionales

�� EnEn algunosalgunos casos,casos, lala respuestarespuesta inmunológicainmunológicaqueque sese produceproduce enen loslos gangliosganglios eses suficientesuficienteparapara frenarfrenar lala progresiónprogresión dede lala infeccióninfección


�� LaLa mayoríamayoría dede vecesveces loslos bacilosbacilos escapanescapanhastahasta elel conductoconducto linfáticolinfático yy entranentran enen lalacirculacióncirculación pulmonar,pulmonar, accediendoaccediendo alalintersticiointersticio y,y, atravesandoatravesando elel filtrofiltro pulmonar,pulmonar,pudiendopudiendo llegarllegar aa todostodos loslos órganosórganos dede lalaeconomíaeconomía..

�� AlAl diseminarsediseminarse enen elel organismoorganismo hayhay lugareslugaresdondedonde susu permanenciapermanencia eses muchomucho mayor,mayor,favorecidofavorecido porpor condicionescondiciones localeslocales dedevascularizaciónvascularización yy dede presiónpresión parcialparcial dede


vascularizaciónvascularización yy dede presiónpresión parcialparcial dedeoxígenooxígeno relativamenterelativamente masmas elevadaelevada..

�� Así,Así, figurafigura enen primerprimer lugarlugar elel pulmónpulmón yy lelesiguensiguen elel hígado,hígado, bazo,bazo, riñónriñón yy médulamédula óseaósea..

�� EnEn elel pulmónpulmón lala permanenciapermanencia dede loslos bacilosbacilosdede KochKoch sese hacehace preferentementepreferentemente enen laslaszonaszonas apicalesapicales yy posterioresposteriores dede loslos lóbulos,lóbulos, yayaqueque aa estaesta altura,altura, enen lala posiciónposición dede piepie deldel


queque aa estaesta altura,altura, enen lala posiciónposición dede piepie deldelserser humanohumano lala presiónpresión parcialparcial dede oxígenooxígeno esesmasmas altaalta..

�� EnEn cadacada órganoórgano loslos bacilosbacilos sonson fagocitadosfagocitadosporpor laslas célulascélulas localeslocales deldel sistemasistemamononuclearmononuclear fagocíticofagocítico..


�� ElEl controlcontrol dede loslos focosfocos dede siembrasiembrahematógenahematógena porpor elel sistemasistema inmuneinmune dependedependedede factoresfactores localeslocales yy generalesgenerales..

�� SeSe produceproduce unun controlcontrol inmunológicoinmunológico dede lalainfeccióninfección debidodebido aa dosdos mecanismos,mecanismos, lalainmunidadinmunidad mediadamediada porpor célulascélulas yy lala reacciónreaccióndede hipersensibilidadhipersensibilidad retardadaretardada..


dede hipersensibilidadhipersensibilidad retardadaretardada..

�� LaLa consecuenciaconsecuencia desdedesde elel puntopunto dede vistavistabacteriológicobacteriológico eses queque cesacesa abruptamenteabruptamente lalacurvacurva dede crecimientocrecimiento micobacteriano,micobacteriano, tantotantoenen sujetossujetos susceptiblessusceptibles comocomo enen resistentesresistentes..

�� LaLa hipersensibilidadhipersensibilidad retardadaretardada eses lala quequeproduceproduce unauna destruccióndestrucción dede loslos macrófagosmacrófagosqueque contienencontienen bacilos,bacilos, formandoformando unun focofoco dedenecrosisnecrosis caseosacaseosa..


necrosisnecrosis caseosacaseosa..

�� EnEn elel senoseno deldel focofoco caseosocaseoso puedenpueden persistirpersistirloslos bacilosbacilos tuberculosostuberculosos durantedurante años,años, nonopudiendopudiendo reproducirsereproducirse debidodebido aa lala acidosis,acidosis,lala faltafalta dede oxigenooxigeno yy lala presenciapresencia dede ácidosácidosgrasosgrasos inhibitoriosinhibitorios..

�� LosLos principalesprincipales factoresfactores queque influyeninfluyen enen lalareacciónreacción dede hipersensibilidadhipersensibilidad retardadaretardada sonsonloslos linfocitoslinfocitos TT citotóxicos,citotóxicos, aunqueaunque otrosotrosfactoresfactores comocomo citocinascitocinas (TNF(TNF--α),α), especiesespecies


factoresfactores comocomo citocinascitocinas (TNF(TNF--α),α), especiesespeciesreactivasreactivas dede oxigenooxigeno yy oxidooxido nitrosonitroso puedenpuedenjugarjugar unun papelpapel esencialesencial..


�� DespuésDespués dede 22--1010 semanassemanas posterioresposteriores aa lalainfeccióninfección sese ponepone enen marchamarcha unauna respuestarespuestainmunológicainmunológica celularcelular desencadenadadesencadenada porpor loslosantígenosantígenos dede lala membranamembrana yy deldel citoplasmacitoplasmadede laslas micobacteriasmicobacterias..dede laslas micobacteriasmicobacterias..

�� LaLa respuestarespuesta inmuneinmune celularcelular aa expensasexpensas dedelinfocitoslinfocitos TT helperhelper activaactiva aa loslos macrófagos,macrófagos, yyevitaevita lala salidasalida dede loslos bacilosbacilos deldel focofocotuberculosotuberculoso..

�� LosLos macrófagosmacrófagos reconocenreconocen yy procesanprocesandichosdichos antígenosantígenos yy loslos muestranmuestran aa losloslinfocitoslinfocitos TT parapara queque estimulen,estimulen, mediantemedianteliberaciónliberación dede linfocinas,linfocinas, lala transformacióntransformación dede


liberaciónliberación dede linfocinas,linfocinas, lala transformacióntransformación dedeunun grangran númeronúmero dede macrófagosmacrófagos enen célulascélulasqueque estánestán altamentealtamente especializadasespecializadas enen lalaluchalucha contracontra laslas micobacteriasmicobacterias (células(célulasepitelialesepiteliales yy gigantesgigantes dede Langhans)Langhans)..

�� LosLos linfocitoslinfocitos activadoresactivadores dede loslos macrófagos,macrófagos,laslas célulascélulas epiteloidesepiteloides yy laslas gigantesgigantes sesesitúansitúan concéntricamenteconcéntricamente parapara rodearrodear eeintentarintentar destruirdestruir aa loslos bacilosbacilos intrusosintrusos dandodando


intentarintentar destruirdestruir aa loslos bacilosbacilos intrusosintrusos dandodandolugarlugar alal característicocaracterístico granulomagranulomatuberculosotuberculoso

�� AlAl cabocabo dede unun tiempotiempo elel granulomagranuloma sesereblandecereblandece enen susu centrocentro yy dejadeja unun núcleonúcleo dedenecrosisnecrosis caseosacaseosa..

�� EsteEste sistemasistema defensivodefensivo controlacontrola totalmentetotalmentelala infeccióninfección yy unauna vezvez cumplidocumplido susu cometidocometidosese reabsorbereabsorbe dejandodejando tantan sólosólo unauna pequeñapequeñacicatrizcicatriz fibrosafibrosa que,que, sese calcificacalcifica..


cicatrizcicatriz fibrosafibrosa que,que, sese calcificacalcifica..

�� EnEn estasestas circunstanciascircunstancias eses posibleposible queque lalaprimoinfecciónprimoinfección hayahaya sidosido asintomáticaasintomática yy quequeinclusoincluso nono dejedeje secuelassecuelas detectablesdetectables enen lalaradiografíaradiografía dede tóraxtórax;; lolo queque sísí quedaqueda eses lalamemoriamemoria inmunológicainmunológica..


�� SiSi sucedesucede unauna depresióndepresión temporariatemporaria dede lalainmunidadinmunidad mediadamediada porpor célulascélulas («stress»,(«stress»,tratamientotratamiento esteroideo,esteroideo, diabetes,diabetes, etc),etc), laslaslesioneslesiones comienzancomienzan aa multiplicarmultiplicar sussus bacilosbacilos yyanteante elel altoalto númeronúmero dede MM.. tuberculosis,tuberculosis, nivelesnivelesanteante elel altoalto númeronúmero dede MM.. tuberculosis,tuberculosis, nivelesnivelesmasivosmasivos dede antígenos,antígenos, producciónproducción dede altosaltosnivelesniveles dede citoquinas,citoquinas, necrosisnecrosis caseosacaseosaextensa,extensa, licuefacciónlicuefacción yy formaciónformación dede cavidadescavidadesporpor evacuaciónevacuación deldel «caseum»«caseum» alal exteriorexterior..

�� EstoEsto constituyeconstituye lala basebase dede lala reactivaciónreactivaciónendógenaendógena..

�� LaLa lesiónlesión aumentaaumenta yy lala eliminacióneliminación dede«caseum»«caseum» aa travéstravés dede loslos bronquiosbronquios porpor lala tostoslolo transformatransforma enen unun casocaso infeccioso,infeccioso, fuentefuente dedeinfeccióninfección yy puedepuede transmitirtransmitir lala infeccióninfección aa


infeccióninfección yy puedepuede transmitirtransmitir lala infeccióninfección aanuevosnuevos contactoscontactos..

�� Para la reinfección exógena, los pasos iniciales Para la reinfección exógena, los pasos iniciales son similares. son similares.

Los gérmenes, en vez de ser los mismos que Los gérmenes, en vez de ser los mismos que


�� Los gérmenes, en vez de ser los mismos que Los gérmenes, en vez de ser los mismos que estaban en el organismo en focos residuales, estaban en el organismo en focos residuales, provienen de una nueva fuente de infección y provienen de una nueva fuente de infección y vuelven a entrar por la vía aérea. vuelven a entrar por la vía aérea.

�� Luego el proceso resulta seguir similar camino.Luego el proceso resulta seguir similar camino.


�� ExposiciónExposición sinsin infeccióninfección.. NoNo sese objetivaobjetivarespuestarespuesta inmunitariainmunitaria (reacción(reacción dede lalatuberculinatuberculina negativa),negativa), nono evidenciaevidencia dedeenfermedadenfermedad..enfermedadenfermedad..

�� InfecciónInfección sinsin enfermedadenfermedad.. ReacciónReacción positivapositiva aalala tuberculinatuberculina sinsin evidenciaevidencia dede enfermedadenfermedad..

�� EnfermedadEnfermedad activaactiva.. SíntomasSíntomas yy signossignos clínicoclínico--radiográficosradiográficos concon oo sinsin confirmaciónconfirmaciónbacteriológicabacteriológica..

GraciasGraciasGraciasGracias

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