TÉCNICA DE LA TRANSFERENCIA EMBRIONARIA Sesión SCGO: … · Es de tos conocido como la...

TÉCNICA DE LA TRANSFERENCIA EMBRIONARIA Sesión SCGO: Mitos y realidades en reproducción

M.Alvarez, B. Coroleu, F. Martínez y PN. Barri

Hospital Universitari Dexeus, Barcelona

Servicio Medicina de la ReproducciónDpto. Obstetricia, Ginecología y Reproducción

INTRODUCCIÓN

Moderador

Notas de la presentación

Es de tos conocido como la tecnología ha invadido las TRA: no sólo en los tratamientos de estimulación con una imparable evolución farmacológica sino desde el punto de vista del laboratorio. Resulta por tanto sorprendente que último y crucial momento de la transferencia nos encontramos con … la única ayuda de un catéter de plástico y nuestras posibles habilidades. Ni un softaware, ni una mísera APP, nada de nada salvo la ya inestimable ayuda de la ecografía.

GUIÓN

1- CONTRACCIONES UTERINAS

2- PROGESTERONA Y TRANSFERENCIA

3- “EL RETORNO DE LOS CLÁSICOS”

CONTRACCIONES UTERINAS/EMBARAZO ESPONTÁNEO/TRANSFERENCIA EMBRIONARIA

UC UC

1 minute

~ 30% de las TE presentan contracciones pronunciadas (>5.0 UC/m)

< 3.0 UC/m n=533.1-4.0 UC/m n=50

4.1-5.0 UC/m n=43

> 5.0 UC/m n=74

a. Never pregnantb. Ever pregnantc. Pregnant

UC/min

P<0.001

P<0.001

Injman et al., Fertil Steril 1997; Fanchin et al., Hum Reprod 1998

Moderador


Aunque ya han pasado 20 años desde las publicaciones de Injam y Fanchin en FS y HR respectivamente al respecto perjudicial del exceso de las contracciones sobre el embazo, tanto en los embarazos espontáneos como en las transferencias embrionarias…

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL PERISTALTISMO UTERINO

EFECTOS MECÁNICOS• DIU (Behrman et al. 1969; Kido et al. 2008)• DURANTE LA TRANSFERENCIA EMBRIONARIA

• DIFICULTAD DE LA TRANSFERENCIA• TOCAR FUNDUS (Lesny et al. 1998)• USO TENACULUM (Lesny et al. 1999; Dorn et al. 1999)

ALTERACIONES UTERINAS• ENDOMETRIOSIS (de Ziegler et al. 2010)• ADENOMIOSIS (Campo et al. 2012)• MIOMATOSIS (Nishimo et al. 2005; Orisaka et al. 2007)• MARFORMACIONES UTERINAS (Taylor and Gomel, 2008)• HIDROSALPINX (Eytan et al. 2001)

EFECTOS ENDOCRINOS• HIPERESTROGENISMO (Kunz et al, 1998)• NIVELES ALTOS DE OCCITOCINA (Blaicher et al. 1999) y

PROTAGLANDINAS (Maslow and Lyons, 2004)• NIVELES INADECUADOS DE PROGESTERONA (Fanchin et al. 2001)

Kuijsters NPM et al., Reprod Biomed Online 2017

Moderador


Con el paso del tiempo parece que sólo hemos mejorado la calidad gráfica de las publicaciones así como el enorme listado de los motivos que alteran la peristalsis uterina….

CONTRACCIONES UTERINAS/TRANSFERENCIA EMBRIONARIA

Kuijsters NPM et al., Reprod Biomed Online 2017

Moderador


… pero poco en cuanto al nº de estudios clínicos. En este último metaanálisis de 2017 podemos apreciar cómo sólo se añade un estudio en 20 años al anteriormente citado y con la misma conclusión: a menor nº de contracciones en la transferencia… mejores posibilidades de embarazo.

CASO CLINICO

POSITIVE TEST NEGATIVE TEST p

Uterine Contraction (per minute) 1.22 (0.49) 1.55 (0.67) 0.023

Moliner B et al., ESHRE 2017

Moderador


Evidentemente al día de hoy diferentes grupos persisten el empeño de evidenciar el trasfondo negativo de las contracciones uterinas en el momento de la transfer sobre las posibilidades de embarazo. En este trabajo reciente de grupo Bernabéu demuestran como de todos los marcadores ecográficos posibles en el momento de la transferencia en diferido el único que se correlaciona de un modo significativo con embarazo es un menor número de contracciones.

CORRELACIÓN DE CONTRACCIONES CON LIVE BIRTH

Chung et al., Reprod Biomed Online 2017

Estudio prospectivo de cohortes,n=286

Aportaciones respecto estudio previos1- Determinación en diferentes momentos2- Ecografía transabdominal3- Nacido vivo

P<0.001

P<0.05

n.s

Moderador


Peor además en el 2017 hemos contado con esta interesante aportación…


CORRELACIÓN DE CONTRACCIONES CON LIVE BIRTH

Regresión Logística Binaria de variables independientes que pueden afectar la

FRECUENCIA DE CONTRACCIONES UTERINAS:• Duración Transferencia• Dificultad de la Transferencia• Urgencia de micción• Día de la Transferencia• Operador

Urgencia de Micción:Única variable que tiene afectación significativa:

P=0.029 (-5 min.)P=0.004 (+5 min.)P=0.010 (+60 min)


VARIABLES QUE AFECTAN FRECUENCIA DE CONTRACCIONES: REGRESIÓN LOGÍSTICA

010203040506070

5 min (PRE) 5 min (POST) 60 min (POST)

CU Frecuencia baja CU Frecuencia AltaCervix-Fundus Fundus-CervixIndeterminadas Ausentes


VARIABLES QUE AFECTAN FRECUENCIA DE NACIDO VIVO: REGRESIÓN LOGÍSTICA

Tasa de Nacido vivo

010203040506070

5 min (PRE) 5 min (POST) 60 min (POST)

CU Frecuencia baja CU Frecuencia AltaCervix-Fundus Fundus-CervixIndeterminadas Ausentes

POSIBILIDAD DE NIÑO NACIDO, REGRESIÓN LOGISTICA (Variables: edad, IMC, tiempo esterilidad, FSH, estradiol, progesterona,

grosor endometrial día transferencia, nº embriones, dificultad transferencia, frecuencia contracciones, dirección contracciones y

urgencia de micción)

1. FRECUENCIA DE CONTRACCIONES UTERINAS 5 MIN POST (P=0.006)2. EDAD (P=0.035)


VARIABLES QUE AFECTAN FRECUENCIA DE NACIDO VIVO: REGRESIÓN LOGÍSTICA

Tasa de Nacido vivo

Moderador


El factor que más ser correlaciona con la posibilidad de nacido vivo es la presencia de contracciones a los 5 minutos. En segundo lugar la edad. La actividad contráctil a los 5 minutos sería un mejor reflejo de la situación basal pre transfer y un mejor marcador de la respuesta a la transferencia. Por otro lado parece que la dirección de las contracciones tiene menor valor predictivo a los mantener la significación estadística tras la regresión logística incluyendo todas las otras variables.

¿ANTAGONISTAS DE LA OXITOCINA?

Ng EHY et al., Hum Reprod 2014

Moderador


Por eso la comunidad científica puso una enorme ilusión en que un antagonista de la oxitocina fuese el remedio para toda esta situación. Por eso supuso un enorme impacto esta publicación de Ng en población general de fiv donde NO se encontraron diferencias entre el grupo pretraatado con atosibán y placebo. Pero quizá el problema no sea el atosibán sino la identificación de aquella población que pueda beneficiarse de su uso por presentar unos niveles de contracciones más elevado. Por lo tanto la ilusión renace con esta nueva publicación…

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

UC (waves/min) LogOT (ng/L) LogPGF2alf. (ng/L)

Endometriosis Tubal Factor

Regresión Logística Binaria para la predicción de embarazo clínico

• Contracciones uterinas• Tratamiento con Atosiban• Causa de Infertilidad• Niveles de OT y PGF2α

Tratamiento con Atosiban (+):[Exp(B) 1.864, 95% CI 1.067-3.291; P= 0.029]

Contracciones Uterinas (-):[Exp(B) 0.584, 95% CI 0.429-0.795; P= 0.001]

P= <0.01

He Y et al., Fertil Steril 2016

1º Estudio prospectivo de cohortes,n=240

2º RCT, n=120

¿ANTAGONISTAS OXITOCINA Y ENDOMETRIOSIS?

Moderador


Probablemente no todas las pacientes se beneficien de estas intervenciones. De este modo He en estudio prospectivo evidencia como las pacientes con endometriosis puede ser uno de los grupos diana para este tipo de tratamientos, BASÁNDOSE EL PAPEL DE LA OXITOCINA Y SUS RECEPTORES EVIDENCIADOS EN EL EPITELIO COMO CÉLULAS MUSCULARES LISAS DE LESIONES PERITONEALES ENDOMETRIÓSICAS Quizás pacientes con fallo de implantación.

Nolasiban: Antagonista oral del receptor de la Oxitocina (OC), desarrollado para el parto pre-término y para incrementar la tasa de embarazo en mujeres sometidas a transferencia embrionaria en el contexto de TRA.

NOLASIBAN: ORAL OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONIST

0

10

20

30

40

50

OBE001 Nolasiban Placebo

Clinical Pregnancy Rate

NOLASIBAN: ORAL OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONIST

P4 < 9.2 ng/ml vs ≥9.2 ng/ml (32.7 % vs 52.8 %) P=0-016Regresión logística (edad, IMC, grosor y volumen endometrial, E2 y nº embriones)

(OR: 0.297; 95%CI: 0.113-0.779); P = 0.013

0

10

20

30

40

50

60

70

Q1 Q2 Q3 Q4

Ongoing Pregnancy Rate (>12 w.)P= 0.016

PAPEL DE LA PROGESTERONA EN LA TRANSFERENCIA

Ongoingpregnancy rate(>12 semanas)

(%)

32.7 % 49.1 % 58.5% 50.9 %

Labarta E. et al., Hum reprod 2017

Q1 <9.2 ng/mlQ2 9.2-11.7 ng/ml

Q3 11.8-15.7 ng/mlQ4 ≥ 15.8 ng/ml

Moderador


¿Y cual sería el papel de la progesterona en todo esto? Estudios recientes (PROSPECTIVO) refieren resultados de ongoing pregnancy en CTS-THS de receptoras inferiores cuando el nivel de progesterona se encuentra por debajo de 9.2 ng/ml, diferencia que se mantiene estadísticamente significativa tras la regresión logística realizada en función de la edad, IMC, espesor endometrial y volumen endometrial, E2 y nº de embriones transferidos. La pregunta que todavía no se ha respondido es si la necesidad de un nivel mínimo de progesterona corresponde al papel de la P de maduración sobre el endometrio o debido a su actividad tocolítica… Evidence from fertile women suggests that only a very small amount of P is necessary to enable the endometrium to be receptive to the implanting embryo (Young, 2013). A classical study demonstrated an optimal range for fertility in natural cycles, with a lower threshold of 9.4 ng/ml (Hull et al., 1982). However, the value of a single P estimation in the assessment of luteal phase function in natural cycles has always been questioned given its rapid fluctuating levels in the mid-late luteal phase of normal subjects (Filicori et al., 1984). On the contrary in artificial cycles, P rapidly reaches the systemic circulation, and the steady state is achieved within 24 h (Nahoul et al., 1993; Paulson et al., 2014), so its measurement seems more reliable. Current data suggest that P levels of >5 ng/ml that act on an adequately primed endometrium result in endometrial luteinization and receptivity, which does not differ from that achieved by much higher levels (Usadi et al., 2008; de Ziegler et al., 2013). Yet the remaining question is whether this is functionally enough to favour implantation and to maintain pregnancy in artificial cycles, in which optimal luteal phase support (LPS) with exogenous P is vital, especially when GnRH analogues for down-regulation are used. Diminishing endometrial receptivity could be due to either an insufficient P exposure time or an insufficient serum P level, or due to both.

IMPORTANCIA DE LA PROGESTERONA EN LAS CONTRACCIONES UTERINAS

0

2

4

6

Nivel Bajo deProgesterona

Nivel Alto deProgesterona

Contracciones Uterinas

p< 0.001 CORRELACION NEGATIVA ENTRE NIVELES DE PROGESTERONA Y

FRECUENCIA DE CONTRACCIONES UTERINAS (r=-0.56; P<0.001)

NO SE PUDO CORRELACIONAR LOS

NIVELES DE PROGESTERONA CON LA

FRECUENCIA DE CONTRACCIONES

UTERINAS

Fanchin R.. et al., Reprod Biomed Online 2009; Chung KHS. et al., Reprod Biomed Online 2017

“EL RETORNO DE LOS CLÁSICOS”

Kava-Braverman et al., Fertil Steril 2017



1- Retrospectivo observacional2- FIV y CTS (Enero 2009-Marzo 20153- No Receptoras/no PGT

Fácil/Difícil (arbitraria):

- Fácil (directo, vaina, estilete)- Difícil (pinza Pozzi)

Moderador


Se calificaron en fácil o difícil en base a criterios subjetivos : se consideraron difíciles a partir de la utilización de la pinza de Pozzi



OR ajustados por:1- FIV/CTS2- Nº embriones3- D3/D54- Calidad embrionaria5- Clínico6- Edad

05

1015202530354045

Valorable No valorable

Tasa de Embarazo

P< 0.001



PAPEL DE LA ECOGRAFÍA

MODEL FOR THE OBJECTIVE CLASSIFICATION OF ET DIFFICULTY

Smooth or ET without additional

Afterloading with an outer catheter sheath

Afterloading with Wallace Stylet

Use of the tenaculum and/orpoor ultrasound visualization

Type 1

Type 2

Type 3

Type 4


IMPACT OF DIFFICULT TRANSFER ON PGT CYCLES

A retrospective, observational study of all PGT-FET performed in the Reproductive Medicine Service of the Hospital Universitario Dexeus

between April 2014 and December 2016.

370 frozen-thawed euploid embryo transfers performed after IVF cycle involving preimplantational genetic diagnosis/screening (PGT-

FET) on blastocyst stage in the described period were included.

Alvarez M et al., “in press” 2018

Moderador


Y por tanto realizamos un último esfuerzo. Un último esfuerzo en el que utilizamos el que creemos el mejor modelo para estudiar la posible repercusión de las maniobras en nuestros resultados: la transferencia de embriones euploides

Table 1. Easy vs difficult PGT-FET

Characteristic Easy ET Difficult ET PvalueNumber of ET 286 84 -

Mean age 38.45±3.64 39.93±3.52 0.001*

Embryos transferred 1.18±0.38 1.14±0.35 0.448

Clinical pregnancy (n) 195 46 -

CPR (%) 68.2% 54.8% 0.023*Note: Values are mean ± SD, unless otherwise noted. ET = Embryo transfer; CPR = Clinical pregnancy rate. * P<0.05

IMPACT OF DIFFICULT TRANSFER ON PGT CYCLES


68.2 %

54.8 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Easy Transfer Difficult Transfer

Easy Transfer

Difficult Transfer

CPR (%) OR (95 CI) Adjusted OR (95 CI) (95 CI)

Easy PGT-FET (Direct/Outer sheath)

68.2 1 - 1 -

Difficult PGT-FET (Wallace Stylet/Tenaculum)

54.8 0.56* 0.34-0.92 0.69 0.40-1.17

FIGURE 2. Clinical pregnancy rate and OR of CPR according to easy/difficult PGT-FET. Adjusted OR for patient´s age, number of transferred embryos, number of PGT-FET and physicians who performed the ET. PGT-FET: Preimplantation

genetic testing frozen embryo transfer. * p<0.05

CLI

NIC

AL

PREG

NA

NC

Y

RAT

E (%

)


OR ajustados por:1- Edad2- Nº embriones3- Ciclos PGT4- Clínico

68.1 % 68.3 %

55.6 %

33.3 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Direct (n=226) Outer cathetersheath (n=60)

Wallace Stylet(n=81)

Tenaculum (n=3)

Direct (n=226)

Outer catheter sheath (n=60)

Wallace Stylet (n=81)

Tenaculum (n=3)

CPR (%) OR (95 CI) Adjusted OR (95 CI) (95 CI)

Direct 68.1 1 - 1 -

Outer catheter sheath 68.3 0.82 0.61-1.11 0.77 0.37-1.57

Wallace Stylet/Tenaculum 54.8 0.56* 0.33-0.94 0.67 0.38-1.16

FIGURE 1. Clinical pregnancy rate and OR of CPR according to additional maneuvers for embryo transfer. Adjusted OR for patient´s age, number of transferred embryos, number of PGT-FET and physicians who performed the ET.

PGT-FET: Preimplantation genetic testing frozen embryo transfer . * p<0.05

CLI

NIC

AL

PREG

NA

NC

Y R

ATE

(%)


OR ajustados por:1- Edad2- Nº embriones3- Ciclos PGT4- Clínico

RECOMENDACIONES

Moderador


Of 14 studies included from this systematic literature review, none of them demonstrated a benefit of bed rest of any duration. In contrast to the studies that have shown no benefit, one well-designed recent RCT demonstrated possible harm (149). Two hundred-forty patients undergoing their first IVF cycle were randomized to either 10 minutes of bed rest or immediate ambulation. This study demonstrated that the live-birth rates were significantly (P¼.02) higher in the no bed rest group (56.7%) when compared to 10 minutes of rest (41.6%). Given that this study was performed in recent years benefiting from more current success rates, used a more homogeneous patient population of first-time IVF cycles with similar demographic and cycle data between the two groups, and demonstrated a statistically significant lower success rate for the relatively short duration of bed rest of 10 minutes, the suggestion of harm for bed rest is noteworthy.

CONCLUSIONES

•La Transferencia Embrionaria es el último proceso técnico de la Fecundación

“In Vitro” pero no por ello menos importante

•Cuando la frecuencia de las contracciones uterinas aumentan se reducen la

tasa de niño nacido (Chung et al., 2017)

•El uso de relajantes uterinos pueden ser beneficiosos para el éxito de la

transferencia embrionaria en población seleccionada

•Prestar atención a los niveles de progesterona en la transferencia

•Nuestra manipulación SI tiene trascendencia

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¡¡¡Muchas gracias por su atención!!!

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