2. Técnicas de reducción de tamaño de las partículas convencionales

Reducción de tamaño de partícula es una de las estrategias más antiguas para mejorar la solubilidad de fármacos desde solubilidad de fármacos es intrínsecamente relacionada con el tamaño de partícula del fármaco. Cuando la partícula

el tamaño disminuye, el área de superficie más grande del fármaco permite que el aumento en el área superficial a volumen aumentando así el área superficial disponible para la solvatación. Por lo tanto, las tecnologías de reducción del tamaño de partícula se utilizan habitualmente para aumentar la biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles en [2]. Muchas estrategias como polimorfismo, la formación de sal, la formación coecrystal y la adición de excipientes también aumentan marginalmente él solubilidad de los fármacos insolubles pero su uso se limita principalmente debido a las bajas tasas de éxito para aumentar la biodisponibilidad y, en algunos casos, es indeseable debido a la producción de lado tóxico efectos [18]. Debido a esta razón, la reducción de tamaño de partícula sigue siendo un método seguro para aumentar la solubilidad de las sustancias de drogas sin alterar la naturaleza química del fármaco. Es bien sabido que la disminución en el tamaño de las partículas y el correspondiente aumento en la superficie de las partículas, aumenta la velocidad de disolución de la sustancia según lo descrito por la famosa ecuación NoyeseWhitney volver a finales del siglo XIX [19]. Sin embargo, en comparación con el efecto sobre las propiedades de disolución, disminución del tamaño de partícula tiene comparativamente poco efecto sobre la solubilidad de las sustancias medicamentosas él, ya que no altera las propiedades de estado sólido de las partículas. Williams et al. (2013) y Sun et al. (2012) han informado por separado que la reducción del tamaño de partícula de hecho tiene efectos sobre la solubilidad cinética de la sustancia y de acuerdo con Ostwald-Freundlich La ecuación (ecuación (1)), la solubilidad aumenta significativamente en la reducción de tamaño de partícula por debajo de 1 mm (0,5 mm de radio ) [2,20]. Esto se debe a la reducción de tamaño por debajo de 1 mm aumenta la presión solvatación, dando lugar a un aumento en la solubilidad y también causa la interrupción de la interacción soluteesolute que facilita el proceso de solubilización [21].

donde, Cs está saturado solubilidad, es C∞ solubilidad del sólido constituido por partículas grandes, V es el volumen molar de las partículas, R es constante de los gases, T es la temperatura absoluta, R es la densidad de combustibles sólidos, y r es el radio de partícula.

Aunque la reducción del tamaño de partícula por debajo de 1 mm es adecuada para mejorar la solubilidad, las tecnologías de partículas ahora se han desarrollado para reducir el tamaño de partícula a la gama nanometersize. La reducción del tamaño de partícula convencional sigue siendo una básicas técnicas de procedimiento de reducción de tamaño, sino de reducción de tamaño de partícula ahora involucran nanotecnología y nanosization, que están siendo ampliamente estudiado para la formulación se acerca a las drogas con escasa solubilidad en agua

Según Williams et al., Reducción de tamaño de partícula de rango nanosize implica dos procesos a saber, "técnicas de arriba hacia abajo '' abajo hacia arriba 'y. Las tecnologías de abajo hacia arriba como "cristalización controlada 'y start' precipitación después de la evaporación del disolvente 'de las moléculas que se disuelven y luego precipitaron mediante la adición de un disolvente para un no disolvente. Del mismo modo, las tecnologías topedown

como 'fresado perla "y" homogeneización a alta presión' son métodos de desintegración que implican molienda en húmedo que proporcionan reducción de tamaño más eficiente que las técnicas de reducción de tamaño convencionales [2,23]. Las técnicas de reducción de tamaño de partícula que implican en polvo y tecnología de partículas se discuten en esta revisión.

2.1. micronización mecánica

La micronización es una técnica convencional para la reducción de tamaño de partícula y es un método comúnmente utilizado para aumentar la solubilidad de clase II BCS drogas [18]. Es una técnica sencilla que se refiere a la transferencia de polvo de fármaco grueso a un polvo ultrafino con el tamaño medio de partícula en el rango de 2-5 mm y sólo una fracción muy poco de las partículas están por debajo de 1 mm rango de tamaño [23]. La micronización no aumenta la solubilidad en equilibrio de la droga en sí sino que aumenta la velocidad de disolución mediante el aumento de la relación de superficie a drogas por el cual el ingrediente activo se puede disolver o difunda desde las partículas de fármaco.

Reducción de tamaño convencional de productos farmacéuticos se realiza mediante trituración mecánica tales como trituración, molienda y molienda de las partículas más grandes previamente formados. La reducción de tamaño en estos procesos tiene lugar por la presión, la fricción, el desgaste, impacto o cizallamiento. Molinos de chorro, molinos de bolas y homogeneización a alta presión se utilizan comúnmente para la micronización mecánica de las drogas y molienda en seco en un fluido

molino de energía (molino de chorro) es la técnica de micronización más preferido [24]. Todos estos métodos de reducción de tamaño se han reportado en varios estudios para han aumentado la disolución y biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles acuosas por la disminución de su tamaño y aumentar el área de superficie de las drogas.

2.1.1. fresado Jet

Un molino de chorro de fluido utiliza la energía del fluido (aire a alta presión) para lograr de ultra molienda fina de polvos farmacéuticos (Fig. 2). Tiene varias ventajas de ser un proceso en seco, la reducción del tamaño de partículas de tamaño micrométrico con distribuciones de tamaño estrechas, ausencia de contaminación y es adecuado para fármacos sensibles al calor [25]. En un estudio realizado por Jinno et al., La velocidad de disolución in vitro de un fármaco poco soluble cilostazol se mejoró mediante molienda y se observó una mejora moderada de la biodisponibilidad en la absorción de la suspensión cilostazol producido por molienda de chorro [26]. Sin embargo, en el mismo estudio, se observaron mejoras en la biodisponibilidad notablemente más altos para una suspensión de nanocristales de cilostazol, lo que sugiere que la reducción del tamaño de partícula del fármaco para el rango de tamaño nanometer- es más eficaz en la mejora de la biodisponibilidad de fármacos con mala solubilidad acuosa. En otro estudio,

un fármaco clase BCS II, ibuprofeno también se sometió a la micronización simultánea a través de la molienda de energía fluida continua, resultando en la mejora de la velocidad de disolución evitando al mismo tiempo las desventajas de la micronización convencionales, tales como la aglomeración, la mala capacidad de flujo, la pérdida de área de gran superficie se esperaba, baja densidad aparente y mejora la disolución insignificantes o no [27]. En este

proceso, los polvos de ibuprofeno fueron micronizados a la gama de tamaño de partícula de 5E10 mmthrough el proceso de micronización simultánea. El aumento en el comportamiento de disolución se atribuye a la zona de aumento de la superficie de la partícula, según la ecuación NoyeseWhitney.

2.1.2. fresado de bola

Un molino de bolas farmacéutica es por lo general un dispositivo cilíndrico de trituración que se utiliza para la molienda de polvos farmacéuticos por la rotación alrededor de un eje horizontal. El dispositivo se llena parcialmente con el material a ser molido más el medio de molienda por lo general bolas de cerámica, piedras de sílex o bolas de acero inoxidable (Fig. 3). Ya en 1995, Liversidge y Cundy informaron que el molino de bolas se podría utilizar para la preparación de la formulación de nanopartículas de un fármaco poco soluble en agua, danazol, que mostraron una mayor biodisponibilidad en perros beagle en comparación con la de suspensión acuosa de partículas danazol convencionales [28].

Técnica de fresado de bola para la reducción de tamaño es también esencial en la preparación de polvos amorfos de drogas si molido junto con compuestos poliméricos según lo sugerido por Patterson et al. en 2006.

Preparación forma amorfa es un enfoque esencial para mejorar la disolución de fármacos desde el estado amorfo son más fácilmente solubles que la forma cristalina debido a la mayor energía libre de Gibbs en la forma amorfa [29]. En su trabajo, Patterson et al. tres fármacos utilizados poco soluble en agua (carbamazepina, el dipiridamol y la indometacina) con una polivinilpirrolidona K30 polímero (PVP K30) en una proporción de 1: polímero 2 de drogas para preparar soluciones de cristal de los fármacos. La solución de vidrio fue remitido a un sólido amorfo en el que el soluto (fármaco) se dispersó en el disolvente sólido (polímero) a un nivel molecular [30]. El uso de un molino de bolas para preparar las soluciones de vidrio se encontró que era eficaz en la producción de una única fase amorfa homogénea, y también se encontró que las velocidades de disolución a ser mayor cuando se compara con las soluciones de vidrio de los mismos medicamentos preparados por secado por pulverización. Esto sugiere la aplicabilidad de la técnica de molienda de bolas para producir preparaciones amorfos homogéneos de fármacos poco solubles, y puede ser un enfoque importante para mejorar la solubilidad de tales fármacos.

2.1.3. La homogeneización a alta presión

La homogeneización a alta presión (HPH), una tecnología de arriba hacia abajo, es una técnica ampliamente utilizada para la preparación de nanosuspensiones de fármacos con baja solubilidad en agua. Su uso ha sido reportado para mejorar la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de varios fármacos poco solubles en agua tales como espironolactona, budesonida y omeprazol por la reducción del tamaño eficaz de la gama nanosize [17]. HPH también se ha conocido para superar la

inconvenientes de los métodos de reducción de tamaño convencionales como amorfización, transformación polimorfo y contaminación por metales debido a la alta energía mecánica asociada con procesos de molienda convencionales [31]. Debido a esta razón, HPH es particularmente ventajoso para la trituración de partículas de fármaco.

En HPH, el sólido a triturarse se dispersa primero en un fluido adecuado y luego forzada bajo presión a través de una válvula de apertura nanosized de un homogeneizador de alta presión, que es esencialmente un cuello de botella a través del cual la suspensión pasa con una velocidad alta, y luego de repente experiencias una caída de presión repentina, condiciones de flujo turbulento y los fenómenos de cavitación (Fig. 4). Por lo tanto trituración de partículas se logra mediante la colisión de las partículas entre sí, de colisión con el homogeneizador y por la cavitación y los dos factores que influyen en la homogeneización en este proceso son la caída de presión y el número de pasadas a través del homogeneizador [17,31,32] . HPH es compatible para su uso en tanto acuosa, así como no acuoso se han hecho medios fluidos y los intentos de utilizar diferentes fluidos presurizados, como el dióxido de carbono y 1,1,1,2-tetrafluoroetano de forma que estos fluidos pueden someterse a evaporación residuefree tras la liberación de presión y los productos micronizados se pueden recuperar directamente en forma de un polvo seco según lo sugerido por Kluge et al. en su estudio [31].

Junto con su aplicabilidad en formas de dosificación oral, HPH también ha sido ampliamente utilizado en la formulación de formulaciones parenterales de fármacos poco solubles en agua. Este proceso se considera adecuado para formulaciones parenterales ya que no hay riesgo de contaminación del medio de molienda y el medio ambiente de alta presión es capaz de proteger de la contaminación microbiana mediante la eliminación de los contaminantes potenciales [2]. Fue con éxito

demostrada por Muller y Peters en 1998 que HPH se puede utilizar para formular nanosuspensiones de fármacos poco solubles como prednisolona y la carbamazepina que podría considerarse aceptable para la administración parenteral [33].

Hecq et al. han informado de que HPH tuvo éxito en la formulación de nifedipina como nanopartículas, que mostraron una mayor disolución así como mejorar la solubilidad de saturación, y han sugerido HPH como una técnica simple, adecuada y fácilmente ampliado que puede tener aplicabilidad general a muchos fármacos poco solubles en agua [34] . Esta técnica es por lo tanto útil en la oral, así como formulaciones de fármacos parenterales y es notablemente eficaz en la mejora de la solubilidad de saturación, la disolución, así como la biodisponibilidad de fármacos poco solubles.

2.2. Control de tamaño de partícula Diseñado

Aunque las técnicas de reducción de tamaño convencionales son conveniente y simple, a veces son no deseado y desfavorable dependiendo de los tipos de sustancias de drogas y las partículas a micronizada. Los métodos convencionales de reducción de tamaño se conocen por lo general para tener ciertas desventajas típicas de ser menos eficiente debido a los requisitos de alta energía, que presentan amenazas de la degradación térmica y química de los medicamentos y los productos finales son no uniformes en la distribución del tamaño de partícula [35,36].

Técnicas de molienda convencional, en particular, se consideran los procesos incontrolados que tienen limitaciones en el tamaño de control, forma, morfología, propiedades de superficie y carga electrostática y conducir a formas de partículas heterogéneas o partículas aglomeradas incluso como el producto final [24]. Para superar estas limitaciones y para controlar específicamente las propiedades de las partículas, varias técnicas de ingeniería de partículas se han desarrollado como una alternativa y se utilizan para producir el tamaño de partícula requerido y controlar cuidadosamente las propiedades de las partículas. Estas tecnologías de ingeniería de partículas novedosos tales como los procesos de pulverización criogénicos y procesos de ingeniería de cristal son nuevos métodos de producción de partículas de fármaco de tamaño nanométrico como un intento de reducir el tamaño de partícula y mejorar la solubilidad, disolución y por lo tanto la biodisponibilidad de fármacos con mala solubilidad acuosa.

2.2.1. Procesos de pulverización criogénicos

Procesos de pulverización criogénicos son técnicas de reducción de tamaño novedosos que se pueden utilizar para mejorar la velocidad de disolución de fármacos poco solubles mediante la creación de partículas de fármaco amorfas nanoestructurados con alto grado de porosidad a temperaturas muy bajas. Estos procesos criogénicos también pueden ser seguidos por varios procesos de secado como secado por congelación por pulverización, secado por congelación atmosférica, vacío secado por congelación y liofilización para producir polvos secos [17,37]. Hay varios tipos de técnicas de pulverización criogénicos como: Spray congelación en fluidos criogénicos, aerosol de congelación en líquidos criogénicos (SFL), aerosol de congelación en vapor sobre la congelación de líquido y ultra-rápida para producir partículas de fármaco más pequeños con una mejor humectabilidad [17].

En pulverización convencional de congelación en el proceso de vapor, halocarbonos, clorofluorocarbonos y nitrógeno líquido pueden ser medios de comunicación como criogénicos y la solución de alimentación se atomiza a través de una boquilla situada a una distancia por encima de la de ebullición del refrigerante y las gotitas atomizadas caer en el refrigerante y se congelan inmediatamente al contacto con el criógeno. El polvo congelado se recogieron y se liofilizaron para eliminar el disolvente a continuación. Sin embargo, con este proceso, las limitaciones se encuentran con el uso de clorofluorocarbonos a medida que agotan la capa de ozono, e incluso algunas alternativas a los clorofluorocarbonos (como hidrofluoroalcano) puede solubilizar el ingrediente farmacéutico activo (API) y disminuyen la potencia de la formulación en polvo [38 ]. Con el aerosol de congelación en el proceso de vapor, una aglomeración gradual y la solidificación de las gotitas se ha informado porque la atomización se produce en el vapor de nitrógeno líquido por encima del gas que a veces puede dar lugar a distribuciones de tamaño de partículas grandes y polvos secos no micronizado [4].

SFL es un nuevo proceso de pulverización criogénica que se desarrolló para superar los problemas asociados con los procesos criogénicos de pulverización convencionales en 2001 en la Universidad de Texas [23]. En SFL, una solución acuosa u orgánica solución, emulsión, o suspensión que contiene un fármaco y excipientes puede ser atomizado directamente en un líquido comprimido (tal como comprimido de fluido CO2, helio, propano, etano) o los líquidos criogénicos (tales como nitrógeno, argón, o hidrofluoroéteres) [4]. La atomización de la solución de alimentación en un líquido criogénico produce partículas nanoestructuradas congelados que, después de la liofilización, dan, polvos micronizados de flujo libre seco. SFL es

un método eficiente para producir partículas nanoestructuradas con estructura amorfa, alta área superficial y una mayor humectabilidad que se considera ventajosa para mejorar la velocidad de disolución de un fármaco poco soluble [37].

En un estudio realizado por Rogers et al. en 2002, SFL se encontró que era superior en la mejora de la disolución acuosa de danazol, un fármaco con baja solubilidad en agua, en comparación con los métodos de reducción de tamaño convencionales como co-trituración y congelación lenta [39]. SFL se informó a ser una tecnología de partículas novedoso para polvos de ingeniería farmacéuticas para diversas vías de administración de fármacos mediante la mejora de las propiedades de disolución de fármacos poco solubles en agua. También se ha informado de que después de la SFL de fármacos poco solubles como danazol, proceso de secado atmosférica es más favorable que el secado por congelación al vacío como un método comercial para la mejora de la disolución acuosa en la industria farmacéutica [40]. En un estudio realizado en SFL comparativo de carbamazepina con dos sistemas diferentes líquidos: Sistema de disolvente orgánico (acetonitrilo) y orgánica (tetrahidrofurano) / sistema de co-disolvente acuoso, SFL con acetonitrilo fue encontrado para tener varias ventajas sobre el orgánica / acuosa co-disolvente sistema [41]. Se sugiere que SFL con disolvente orgánico (tal como acetonitrilo)

sistema puede ser un proceso de ingeniería de partículas eficaz para mejorar las tasas de disolución de fármacos poco solubles en agua para la administración oral. SFL También se ha demostrado tener éxito en la preparación de formulaciones orales y pulmonares de fármacos como danazol y el itraconazol mediante la mejora de las velocidades de disolución y el aumento de la biodisponibilidad de estos fármacos en experimentos con animales [42] por lo tanto. Por lo tanto, SFL es también uno entre los prometedora

tecnologías de partículas para mejorar las propiedades de disolución acuosas de fármacos que son insolubles en agua y causar dificultades en el diseño de formulación farmacéutica.

2.2.2. Ingeniería cristalina Farmacéutica

Crystal ingeniería es una nueva y emergente método de cristalización controlada que puede ser descrito como la "explotación de interacciones no covalentes entre molecular

o componentes iónicos para el diseño racional de las estructuras solidestate que podrían exhibir interesante eléctrica, magnética y propiedades ópticas "[43]. Tecnologías de ingeniería de cristal se pueden aplicar a las sustancias farmacéuticas para mejorar la solubilidad del fármaco a través de procesos de cristalización controladas tales como mediante la formación de co-cristales polimorfos metaestables, formas amorfas, de alta energía y partículas ultrafinas [44].

Cocristales farmacéuticas son una clase adicional de sólidos cristalinos, que cuando se incorporan en formas de dosificación, pueden proporcionar opciones para la mejora de las propiedades. Formación de co-cristales pueden ser una alternativa a la formación de sal en el caso de compuestos neutros o los que tienen grupos ionizables débilmente [43]. En uno de tales casos, se identificó un complejo cristalino molecular (ácido glutárico) y un API y se utilizan

para demostrar una mejora en la biodisponibilidad oral de la API en perros. El uso del coecrystal aumentó la velocidad de disolución acuosa por hasta 18 veces en comparación con la forma cristalina homomeric de la misma droga [45].

Otra aplicación de la ingeniería de cristal en la tecnología farmacéutica es la preparación de nanocristales farmacéuticas. Nanocristales farmacéuticas son nanopartículas con un carácter cristalino que están ganando popularidad debido

de su capacidad para aumentar la solubilidad de saturación y la velocidad de disolución en virtud de la ampliación de la zona de superficie. Tecnología Nanocristal tiene ventajas de la mejora de la solubilidad y disolución que ayuda en la absorción rápida y rápido inicio de acción del fármaco y, además, permite la formulación a ser desarrollado sin el uso de agentes tensioactivos, que a veces es ventajoso para reducir los efectos no deseados de algunos excipientes [ 21]. Nanocristales de medicamentos también se pueden estabilizar mediante el uso de un lípido para preparar nanocristales de lípidos al tiempo que mejora la solubilidad y la entrega de drogas. En un trabajo reciente realizado por Kumar, nuevos nanocristales de lípidos se desarrollaron et al. Para la glibenclamida, que mostró lo suficientemente prometedores para nanocristales de lípidos como un enfoque para mejorar la disolución y mantener la estabilidad del fármaco modelo [46].

Varios métodos de ingeniería de cristal de drogas libres de disolvente se sugieren a saber como la molienda en húmedo, sonicación indirecta y ultrasónica precipitación fusión [47]. En presencia de un autoemulsionante excipiente gelucire 44/14, todos estos tres métodos fueron capaces de reducir el tamaño del cristal de drogas y mejorar la disolución de febantel modelo de drogas. Pero en el caso de otro itraconazol fármaco modelo, solamente precipitación fusión ultrasónica fue capaz de reducir el tamaño pero este método también produjo una fracción de las sustancias en el estado amorfo, que era deseable.