Tel.: 93 228 40 00. NIF: B-08193013 Avalado por BAYER ... · del vial con la jeringa para...

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MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLEM

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Avalado por

Sociedad Española de Neurología

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS ATÍPICAS, DETERIORO

COGNITIVO Y SUPERVIVENCIA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Ríos Rosas, 50, 2.º izda. 28003 MadridTelf.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07 • Correo electrónico: [email protected], 21-25, bajos, oficina 1. 08024 BarcelonaSV: 61/05 - R – CM • ISSN: 1885-5520 • Depósito legal: M-1256-2013

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de producción, sin la autorización por escrito de los titulares del copyright.

© Copyright 2013 de los autores. Monografía XV

Las manifestaciones aquí recogidas no reflejan necesariamente la opinión sustentada por Bayer.

observadas todavía. 4.9. Sobredosis: El interferón beta-1b ha sido administrado sin efectos adver-sos graves que comprometieran funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta 5.500 microgramos (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces/semana. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5.1. Lista de excipientes: Vial (con polvo para solución inyectable): albúmina humana, manitol. Disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): cloruro sódico, agua para inyectables. 5.2. Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros. 5.3. Periodo de validez: 2 años. Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución. No obstante, se ha demostrado su estabilidad durante 3 horas, a 2-8 ºC. 5.4. Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. No congelar. 5.5. Naturaleza y contenido del envase: Vial (con polvo para solución inyectable): Vial transparente (vidrio tipo I) de 3 ml con un tapón de caucho butílico (tipo I) y cierre de cápsula de aluminio. Disol-vente (con solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Jeringa precargada de 2,25 ml (vidrio tipo I) con 1,2 ml de disolvente. Tamaños de envase: Envase con 15 envases individuales, cada uno de los cuales contiene 1 vial con polvo, 1 jeringa precargada con disolvente, 1 adaptador para el vial con aguja y 2 toallitas con alcohol. Envase para escalado de dosis con 4 envases triples numerados y de distintos colores: amarillo, con el número “1” (días de tratamiento 1, 3 y 5; marca en la jeringa de 0,25 ml); rojo, con el número “2” (días de tratamiento 7, 9 y 11; marca en la jeringa de 0,5 ml); verde, con el número “3” (días de tratamiento 13, 15 y 17; marca en la jeringa de 0,75 ml); azul, con el número “4” (días de tratamiento 19, 21 y 23; marcas en la jeringa de 0,25, 0,5, 0,75 y 1 ml). Cada envase triple contiene 3 viales con polvo, 3 jeringas precargadas con disolvente, 3 adaptadores para el vial con aguja incorporada y 6 toallitas con alcohol para la limpieza de la piel y del vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 5.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Reconstitución: Para reconstituir la solución a partir de interferón beta-1b liofilizado, conectar el adaptador para el vial con la aguja incorporada al vial. Conectar la jeringa precargada con disolvente al adaptador para el vial e inyectar los 1,2 ml de disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) en el vial con Beta-feron. Disolver completamente el producto sin agitar. Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml del vial con la jeringa para administrar 250 microgramos de Betaferon. Para el escalado de dosis al inicio del tratamiento, extraer el volumen correspondiente como se indica en la Ficha Técnica com-pleta, sección 4.2, “Posología y forma de administración”. Separe el vial con el adaptador para el vial de la jeringa precargada antes de la inyección. Betaferon también se puede administrar con un autoinyector adecuado. Inspección antes de su empleo: Inspeccionar la solución reconstituida, antes de su empleo. El producto reconstituido oscila entre incoloro y amarillo claro, y entre ligeramen-te opalescente y opalescente. Desechar el producto si contiene partículas o está coloreado. Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado, y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Bayer Pharma AG. D-13342 Berlín, Alemania. 7. PRESENTACIONES Y PRECIOS: Betaferon 15+15 PVL 865,00 €; PVP (IVA): 947,35 €. 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/95/003/005; EU/1/95/003/008. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 30 de noviembre de 1995; Fecha de la última renovación: 31 de enero de 2006. 10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso Hospitalario. 11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Mayo 2012.La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Tabla 1: Acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio con índices de incidencia ≥ 10% y sus porcentajes correspondientes con placebo; reacciones adversas asociadas significativamente < 10% según informes de ensayos clínicosClasificación por órganos y sistemas Acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio

Acontecimiento único sugestivo de esclerosis múltiple

(BENEFIT) #Betaferon 250 mcg

(placebo) n = 292 (n = 176)

Esclerosis múltiple secundaria

progresiva (Estudio europeo)Betaferon 250 mcg

(placebo) n = 360 (n = 358)

Esclerosis múltiple secundaria progresiva (Estudio

norteamericano)Betaferon 250 mcg

(placebo) n = 317 (n = 308)

Esclerosis múltiple recidivanteremitente

Betaferon 250 mcg

(placebo)n = 124 (n = 123)

Infecciones e infestaciones Infección 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%)Absceso 0% (1%) 4% (2%) 4% (5%) 1% (6%)Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoDescenso del recuento de linfocitos (< 1500/mm³) x L °

79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82% (67%)

Descenso del recuento absoluto de neutrófilos (< 1500/mm³) x L * °

11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18% (5%)

Descenso del recuento de leucocitos (< 3000/mm³) x L * °

11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16% (4%)

Linfoadenopatía 1% (1%) 3% (1%) 11% (5%) 14% (11%)Trastornos del metabolismo y de la nutriciónDescenso de la glucemia (< 55 mg/dl) x

3% (5%) 27% (27%) 5% (3%) 15% (13%)

Trastornos psiquiátricosDepresión 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%)Ansiedad 3% (5%) 6% (5%) 10% (11%) 15% (13%)Trastornos del sistema nerviosoCefalea L 27% (17%) 47% (41%) 55% (46%) 84% (77%)Mareo 3% (4%) 14% (14%) 28% (26%) 35% (28%)Insomnio 8% (4%) 12% (8%) 26% (25%) 31% (33%)Migraña 2% (2%) 4% (3%) 5% (4%) 12% (7%)Parestesias 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%)Trastornos ocularesConjuntivitis 1% (1%) 2% (3%) 6% (6%) 12% (10%)Visión anormal L 3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%)Trastornos del oído y del laberintoDolor de oído 0% (1%) < 1% (1%) 6% (8%) 16% (15%)Trastornos cardíacosPalpitación * 1% (1%) 2% (3%) 5% (2%) 8% (2%)Trastornos vascularesVasodilatación 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%)Hipertensión ° 2% (0%) 4% (2%) 9% (8%) 7% (2%)Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosInfección del tracto respiratorio superior

18% (19%) 3% (2%)

Sinusitis 4% (6%) 6% (6%) 16% (18%) 36% (26%)Aumento de la tos 2% (2%) 5% (10%) 11% (15%) 31% (23%)Disnea * 0% (0%) 3% (2%) 8% (6%) 8% (2%)Trastornos gastrointestinales Diarrea 4% (2%) 7% (10%) 21% (19%) 35% (29%)Estreñimiento 1% (1%) 12% (12%) 22% (24%) 24% (18%)Náuseas 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%)Vómitos L 5% (1%) 4% (6%) 10% (12%) 21% (19%)Dolor abdominal ° 5% (3%) 11% (6%) 18% (16%) 32% (24%)Trastornos hepatobiliaresAumento de alanina aminotransferasa (SGPT > 5 veces el valor basal) x L * °

18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19% (6%)

Aumento de aspartato aminotransferasa (SGOT > 5 veces el valor basal) x L * °

6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4% (0%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoTrastorno de la piel 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%)Erupción cutánea L ° 11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32%)Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoHipertonía ° 2% (1%) 41% (31%) 57% (57%) 26% (24%)Mialgia * ° 8% (8%) 23% (9%) 19% (29%) 44% (28%)Miastenia 2% (2%) 39% (40%) 57% (60%) 13% (10%)Dolor de espalda 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%)Dolor en las extremidades 6% (3%) 14% (12%) 0% (0%)Trastornos renales y urinariosRetención urinaria 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%)Proteinuria positiva (> 1+) x 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%)Frecuencia urinaria 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%)Incontinencia urinaria 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%)Urgencia urinaria 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%)Trastornos del aparato reproductor y de la mamaDismenorrea 2% (0%) < 1% (< 1%) 6% (5%) 18% (11%)Trastornos menstruales * 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%)Metrorragia 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%)Impotencia 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%)Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Reacción en el lugar de inyección (varios tipos) L * ° §

52% (11%) 78% (20%) 89% (37%) 85% (37%)

Necrosis en el lugar de inyección * °

1% (0%) 5% (0%) 6% (0%) 5% (0%)

Complejo sintomático de tipo gripal & L * °

44% (18%) 61% (40%) 43% (33%) 52% (48%)

Fiebre L * ° 13% (5%) 40% (13%) 29% (24%) 59% (41%)Dolor 4% (4%) 31% (25%) 59% (59%) 52% (48%)Dolor torácico ° 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%)Edema periférico 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%)Astenia * 22% (17%) 63% (58%) 64% (58%) 49% (35%)Escalofríos L * ° 5% (1%) 23% (7%) 22% (12%) 46% (19%)Sudoración * 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%)Malestar * 0% (1%) 8% (5%) 6% (2%) 15% (3%)

x Alteración en una prueba de laboratorio. L Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en pacientes con un primer episodio sugestivo de EM, p < 0,05. * Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMRR, p < 0,05. ° Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMSP, p < 0,05. § Reacción en el lugar de inyección (varios tipos): Comprende todos los acontecimientos adversos que se producen en el lugar de inyección, es decir, los siguientes términos: hemorragia en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, necrosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, reacción en el lugar de in-yección, edema en el lugar de inyección y atrofia en el lugar de inyección. & “Complejo sintomático de tipo gripal”: Se refiere a un síndrome y/o combinación donde se producen, al menos, dos acontecimientos adversos de entre los siguientes: fiebre, escalofríos, mialgia, malestar y sudoración. # Durante el estudio de seguimiento BENEFIT, no se observó ningún cambio del perfil de riesgo conocido de Betaferon. El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el seguimiento post-comercialización (cuando se conocieron las frecuencias, éstas se calcularon a partir de los datos agrupados de ensayos clínicos combinados, N = 1.093)Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes (≥ 1/10) 1

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) 1

Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) 1

Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) 1

Frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia Trombocitopenia

Trastornos cardiacos

Taquicardia Cardiomiopatía2

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo Hipertiroidismo, trastornos del tiroides

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Aumento de bilirrubina sanguínea

Aumento de gamma-glutamil-transferasa, Hepatitis

Lesión hepática (incluida hepati-tis), Insuficien-cia hepática2

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones anafilácticas

Síndrome de fuga capilar en gammapatía monoclonal preexistente2

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Aumento de peso, Pérdida de peso

Aumento de triglicéridos en sangre

Anorexia2

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

Trastornos del sistema nervioso

Convulsiones

Trastornos psiquiátricos

Confusión Intento de suicidio (ver también sección 4.4), Labilidad emocional

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Menorragia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Broncoespasmo2

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Urticaria, prurito, alopecia

Pigmentación de la piel

1 frecuencias basadas en los ensayos clínicos combinados (muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras < 1/10.000). 2 RAM identificadas únicamente durante la post-comercialización. El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

3

Dr. José Carlos Álvarez CermeñoHospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Dr. Txomin Arbizu UrdiainHospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

Dr. Rafael Arroyo GonzálezHospital Clínico San Carlos. Madrid

Dr. Bonaventura Casanova EstruchHospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

Dr. Óscar Fernández y FernándezHospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

Dr. Guillermo Izquierdo AyusoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Dr. J. Antonio García MerinoHospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)

Dr. Xavier Montalbán GairinHospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat)

Dr. José M.ª Prieto GonzálezComplejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)

Dr. Alfredo Rodríguez-AntigüedadHospital de Basurto. Bilbao

[ Consejo Editorial ]

5

Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la esclerosis múltipleAutor: P.E. Bermejo VelascoEditores: J.A. García Merino, J.C. Álvarez Cermeño ....................... 7

Deterioro cognitivo en la esclerosis múltipleAutor: C. López de Silanes de MiguelEditores: Ó. Fernández y Fernández, R. Arroyo González ................ 27

La mortalidad en la esclerosis múltipleAutor: A. Rodríguez AntigüedadEditores: T. Arbizu Urdiain, B. Casanova Estruch .......................... 53

[ Sumario ]

Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad

en la esclerosis múltiple

7

[ Índice ]{ Manifestaciones clínicas

atípicas y poco comunes de la esclerosis múltiple }

1/Introducción

2/Manifestaciones psiquiátricas

3/Dolor

4/Deterioro cognitivo

5/Fatiga como forma de inicio

6/Epilepsia

7/Trastornos del movimiento

8/Manifestaciones otológicas de la enfermedad

9/Formas pseudotumorales de esclerosis múltiple

10/Esclerosis múltiple opticoespinal

11/Otras manifestaciones atípicas de la enfermedad

Bibliografía

Autor: Pedro Emilio Bermejo Velasco1

Editores: J. Antonio García Merino1, J. Carlos Álvarez Cermeño2

1 Unidad de Neuroinmunología. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)

2 Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y Mortalidad en la eM ]

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Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central que se carac-

teriza por afectar a múltiples regiones del mismo, por lo que se puede acompañar de una gran

diversidad de signos y síntomas. Además, existe una importante variabilidad de la enferme-

dad en cuanto a su modo de presentación que afecta tanto a la edad de inicio como a las ma-

nifestaciones clínicas, la existencia o no de progresión de los síntomas, el modo de acumulación

de la discapacidad, o la respuesta al tratamiento. Aunque algunas manifestaciones de la en-

fermedad son muy comunes, como la neuritis óptica, la inestabilidad, los brotes motores o los

sensitivos, otras son muy poco frecuentes y suponen todo un reto diagnóstico. Entre estas mani-

festaciones atípicas se incluyen aquellas que aparecen únicamente en un porcentaje muy escaso

de los sujetos afectos de la enfermedad, como algunos síntomas psiquiátricos, diversos cuadros

de dolor, epilepsia, formas pseudotumorales o algunos trastornos paroxísticos como el vértigo.

Por otro lado, también podemos considerar como manifestaciones atípicas de la EM aquellas

manifestaciones que, aunque pueden afectar a estos pacientes en un número no desdeñable de

casos, aparecen en algunas etapas de la enfermedad en las que es muy poco frecuente que lo

hagan, como la fatiga o el deterioro cognitivo de inicio. De hecho, algunos síntomas, como el

dolor, el signo de Lhermitte o la pérdida de control de los esfínteres, son muy comunes en las

fases avanzadas de la enfermedad, aunque sí se pueden considerar manifestaciones atípicas

si son la forma de presentación. En muchas ocasiones, la prevalencia y la incidencia de estos

síntomas no son conocidas, debido a la escasez de casos descritos y de estudios en la bibliografía.

En otras ocasiones, se han descrito simples asociaciones, con lo que se desconoce si la relación

entre determinadas manifestaciones o complicaciones y la EM es causal o simplemente casual.

Por el mismo motivo, la experiencia en el tratamiento de estas complicaciones es muy limitada

y nos basamos en fármacos utilizados para tratar estas manifestaciones cuando no se presentan

asociadas a la EM, como sucede con determinadas manifestaciones psiquiátricas, el temblor

o las crisis comiciales.

Esta revisión se centrará en los síntomas menos frecuentes de la EM, sus manifestaciones

atípicas, las cuales en muchas ocasiones hacen pensar en otras enfermedades y retrasan el diag-

nóstico y el inicio del tratamiento.

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[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]

1/Introducción

Aunque el cuadro clínico de la esclerosis múltiple (EM) se describe clásicamente como un trastorno remitente-recurrente de inicio en adultos jóvenes que afecta a múltiples regiones de la sustancia blanca cerebral, en realidad se trata de una enfermedad con gran heterogeneidad clínica que puede afectar a un gran número de estructuras del sistema nervioso central (SNC). Esta enorme variabilidad clínica afecta a la edad de comienzo, la forma de presentación, las manifestaciones clínicas, la frecuencia, gravedad y las secuelas de los brotes, la presencia o no de progresión de los síntomas neurológicos entre los bro-tes y la acumulación de la discapacidad a lo largo del tiempo.

La variabilidad clínica de la EM refleja la presencia de las múltiples áreas del SNC donde se puede producir un episodio de desmielinización y la existencia o no de défi-cits neurológicos progresivos asociados fundamentalmente a la degeneración axonal. No existe ningún síntoma que sea patognomónico de esta enfermedad, aunque algunos de ellos serán muy característicos y nos deberán hacer pensar en ella (Tabla 1). El paciente típico es un adulto joven con dos o más episodios de disfunción del SNC con resolución parcial de los síntomas(1). Esta revisión se centrará en las formas de presentación menos frecuentes, las manifestaciones atípicas de la enfermedad, las cuales suponen todo un reto diagnóstico y se recogen en la Tabla 2. Entre estas manifestaciones atípicas incluimos algunos síntomas psiquiátricos, diversos cuadros de dolor, deterioro cognitivo de inicio, fatiga al inicio de la enfermedad, epilepsia, formas pseudotumorales, y síntomas paroxís-ticos como el vértigo o los trastornos del sueño, entre otros.

Esta variabilidad de síntomas clínicos y los diferentes patrones de evolución de la discapacidad han suscitado la realización de estudios para determinar los factores pro-nósticos de la EM. Entre otros, se han objetivado los factores demográficos y raciales, el número de lesiones en la resonancia magnética (RM) o la forma de presentación inicial. Las diferentes manifestaciones atípicas de la enfermedad se exponen a continuación:

2/Manifestaciones psiquiátricas

Las manifestaciones psiquiátricas consisten en alteraciones de conducta asociadas a los pacientes con EM. Aunque se consideran como síntomas atípicos en la EM, es cierto que algunos de estos síntomas sí pueden ser muy frecuentes. De hecho, existen series que sugieren que hasta el 95% de los pacientes diagnosticados presentan en alguna medida estos síntomas en algún momento de la enfermedad(2). Las manifestaciones psiquiátricas más frecuentes (Tabla 3) son los síndromes depresivos (79%) y de ansiedad (37%), así como la irritabilidad (35%). Otras formas menos frecuentes son la apatía (20%), la eu-foria (13%), las conductas de desinhibición (13%), las alucinaciones (10%), las ilusiones (7%) o las psicosis (2%). También se han asociado a la EM el trastorno bipolar, el deseo de suicidio y el síndrome pseudobulbar, aunque son mucho menos frecuentes que el


10

resto de los síntomas psiquiátricos. La mayoría de estos trastornos psiquiátricos aparecen con la evolución de la enfermedad y a veces pueden caracterizar un brote. Únicamente el 1% de los pacientes con EM tienen alteraciones psiquiátricas como su primera mani-festación neurológica(2).

Dado que la depresión y la ansiedad no son manifestaciones poco frecuentes de la EM, no serán objeto de este capítulo.

La manía, trastorno mental consistente en una elevación anómala del estado anímico, puede ser debida a lesiones orgánicas o secundaria a tratamientos farmacológicos. Algu-nos de los fármacos frecuentemente utilizados en los pacientes con EM, como el baclo-feno o la tizanidina, pueden inducir estados hipomaníacos, mientras que los corticoides pueden llegar a producir diversos grados de manía hasta en un tercio de los pacientes. Tanto la EM como la manía se han relacionado con lesiones en la sustancia blanca en la RM, aunque la patogenia de ambas es muy diferente; de hecho, la manía se ha relacio-nado fundamentalmente con lesiones en ambas astas temporales, mientras que en la EM las lesiones son fundamentalmente periventriculares(3,4).

La euforia, un estado aumentado de optimismo y de bienestar físico en presencia de una significativa discapacidad neurológica, también parece estar aumentada en la EM. Por su parte, la desinhibición aumenta en las fases avanzadas de la enfermedad y se co-rrelaciona con los niveles más altos de discapacidad según la escala EDSS (expanded di-sability status scale de Kurtzke), el deterioro cognitivo y el grado de atrofia cerebral según la RM. Anatómicamente parece estar relacionada con una reducción de la sustancia gris.

Tabla 1. Características clínicas sugestivas y no sugestivas

de esclerosis múltiple

Sugestivas

• Brotes y remisiones de los síntomas neurológicos• Edad de inicio entre los 15 y los 50 años de edad• Neuritis óptica• Signo de Lhermitte• Oftalmoplejía internuclear• Fatiga• Fenómeno de Uhthoff

No sugestivas

• Progresión mantenida de los síntomas (a excepción de la esclerosis múltiple primariamente progresiva)

• Edad de inicio antes de los 10 o después de los 60 años de edad

• Síntomas corticales como afasia, apraxia, alexia o negligencia

• Rigidez• Distonías• Crisis comiciales• Demencia precoz• Síntomas de corta duración

Tabla 2. Formas de presentación menos frecuentes

en la esclerosis múltiple

Síntoma de presentación en la esclerosis múltiple Porcentaje

Diplopía 6,8

Alteraciones de la marcha 4,8

Inestabilidad 2,9

Alteraciones sensitivas en la cara

2,8

Signo de Lhermitte 1,8

Vértigo 1,7

Pérdida del control de esfínteres 1,0

Ataxia de las extremidades 1,0

Mielitis aguda 0,7

Dolor 0,5

Otras 2,5

Inicio multifocal 13,7

11


El trastorno bipolar, caracterizado por alterar los estados de ánimo, también se ha descrito en la EM y su prevalencia parece doblar al de la población sana.

La psicosis en la EM difiere de la de la esquizofrenia, en que comienza a una edad más tardía, con mejor resolución, menor número de episodios, mejor respuesta al tratamiento y mejor pronóstico. La escasa literatura existente al respecto sugiere que la psicosis en la EM está relacionada con la existencia de lesiones en el lóbulo temporal(5). Concretamente se ha enfatizado un papel central del hipocampo en los síndromes orgánicos que cursan con ilusiones. De acuerdo a esta idea, los pacientes que presentan lesiones epileptógenas en el lóbulo temporal izquierdo son más proclives a presentar episodios de psicosis si-milares a los de la esquizofrenia. Por su parte, las lesiones en el lóbulo temporal derecho parecen estar más relacionadas con síntomas depresivos. El tratamiento de la psicosis en la EM es fundamentalmente sintomático, con antipsicóticos atípicos preferentemente a los típicos por una mejor tolerabilidad. Los esteroides también se han utilizado para dis-minuir el proceso inflamatorio cuando los brotes psicóticos parecen ser debidos a lesiones agudas; sin embargo, hay que tener en cuenta que estos fármacos pueden llegar a inducir psicosis por sí mismos. Por su parte, no deben ser suspendidos los fármacos utilizados para disminuir la progresión de la EM y para disminuir la actividad de la enfermedad.

La confabulación se ha descrito como forma de inicio en los pacientes con EM, aun-que también es muy poco frecuente. Se define como un síndrome con trastornos de me-moria en el que los pacientes suplen las lagunas de su memoria con hechos imaginarios o falsos recuerdos. Se ha descrito en algunos pacientes con lesiones en el lóbulo frontal y se ha atribuido a un defecto primario que se relaciona con la codificación, la consolidación o el almacenamiento de la memoria(6).

3/Dolor

El dolor es una de las manifestaciones que en muchas ocasiones pasa desapercibida en la EM, aunque se reconoce como un factor que puede afectar gravemente a la calidad de vida de los pacientes que la sufren. Su prevalencia varía ampliamente según las series publicadas aunque, si sumamos los distintos tipos de dolor, puede llegar a afectar a más de la mitad de los pacientes. Los afectados lo definen como moderado, con una media en la escala numérica visual de entre 2,8 y 5,8, aunque hasta un tercio de los pacientes que sufre dolor lo describe como uno de sus peores síntomas(7). Además, afecta a las relaciones sociales, la vitalidad, la salud general, el aspecto emocional y la salud mental, e interfiere con la acti-vidad laboral. Se han sugerido determinados factores de riesgo para desarrollar dolor en la enfermedad. Entre ellos destacan la edad avanzada, la larga evolución de la enfermedad, la depresión, las alteraciones cognitivas y un grado avanzado de discapacidad según la escala EDSS(8). Por otro lado, la intensidad del dolor se ha relacionado con el sexo femenino, la edad avanzada, el grado de discapacidad, la depresión, la duración del dolor, un bajo nivel de educación y las formas muy activas de la enfermedad(9).

Existen diferentes clasificaciones de los distintos cuadros algésicos en la EM(10-12), sien-do la característica a la que se le da más importancia la naturaleza neuropática del dolor.


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Algunos de los síndromes dolorosos están muy presentes en los pacientes y no se pueden considerar manifestaciones atípicas, como la lumbalgia, la cual se ha estimado en el 10-16% de los pacientes con EM, o diversos tipos de cefalea, como la migraña o la cefalea tensional, que aparecen en el 22-27% y el 13-22% de los pacientes, respectivamente, y se han relacionado con la existencia de lesiones en la sustancia blanca, el mesencéfalo y la sustancia gris periacueductal(13). Por otro lado, algunos tipos de cefalea, como la cefalea en racimos, sí son muy infrecuentes en los pacientes con EM y podrían ser considerados como una manifestación atípica, la cual se ha relacionado con lesiones en el núcleo del trigémino.

Dos manifestaciones claramente atípicas de la EM que cursan con dolor son algunos tipos de dolor secundario a lesiones del SNC y los espasmos tónicos dolorosos. Ambas se describen a continuación.

Dolor secundario a lesiones del sistema nervioso central

En los pacientes con EM suele haber una alteración de la sensibilidad al frío y disminución del umbral nociceptivo a la presión, lo que se ha explicado por la hipótesis de que este tipo de dolor se debe a una alteración de la vía espinotalámica por afectación de la función inhi-bitoria de las neuronas gabaérgicas. En estudios con RM realizados en pacientes con dolor neuropático, es característica la presencia de un número elevado de lesiones de pequeño ta-maño (menores de 1 cm) y distribuidas preferentemente en la sustancia gris periventricular. El tipo más frecuente de dolor neuropático central es el dolor neuropático de las extremidades o disestesias, que se ha descrito hasta en un 11% de los pacientes al inicio de la enfermedad, suele ser crónico, bilateral y quemante, y empeora por las noches y con la actividad física(14).

Entre las manifestaciones que cursan con dolor de características neuropáticas, en los pacientes con EM se encuentra la neuralgia del trigémino, que tiene una prevalencia de entre el 1% y el 2% de los pacientes y puede ser la forma de presentación de la enferme-dad en algunos casos. En muchas ocasiones, el dolor es bilateral, no suele afectar a la rama oftálmica, los pacientes responden peor al tratamiento y suele aparecer en edades más tempranas que en los pacientes que no sufren EM(15). Otra manifestación atípica de la en-fermedad es el signo de Lhermitte cuando es de inicio, el cual consiste en una sensación molesta, eléctrica, de corta duración, que se propaga desde el cuello hasta otras partes del cuerpo y se relaciona con los movimientos del cuello. Más adelante es un síntomas más frecuente, ya que se encuentra en alrededor del 10% de los pacientes y suele aparecer durante un periodo limitado de 4-6 semanas, aunque a veces puede reaparecer ocasional-mente, sobre todo con las exacerbaciones de la enfermedad. El signo de Lhermitte se ha asociado a lesiones desmielinizantes de la médula cervical, y los pacientes sin este síntoma tienen menos posibilidades de tener lesiones cervicales que aquéllos con él(16).

Espasmos tónicos dolorosos

Los espasmos musculares se pueden producir en la EM, al igual que en otros trastornos de la neurona motora superior, y ser dolorosos. Pueden ser incluso la primera manifes-tación de la enfermedad. El llamado espasmo tónico doloroso o distonía paroxística es ca-

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racterístico de los pacientes con EM y suele ocurrir varias veces al día, con una duración aproximada de 2 minutos por episodio, precedido de un aura sensitiva y desencadenado por el movimiento, el tacto, la hiperventilación o los estados de ansiedad. Se ha asociado al signo de Lhermitte y a lesiones de diversas zonas del SNC, como la médula espinal, el tronco, los pedúnculos cerebrales, los núcleos basales, el tronco y la cápsula interna. Se ha sugerido que la desmielinización puede provocar una hiperexcitabilidad de los axones ante determinadas circunstancias, como un descenso del calcio iónico, lo que se aseme-jaría al mecanismo de producción de la tetania(17).

Los pacientes con espasmos tónicos dolorosos suelen tener lesiones en algún punto del sistema motor, lo que afecta frecuentemente a las regiones posteriores de las cápsulas internas y a los pedúnculos cerebrales. Se ha sugerido que estas lesiones facilitarían una transmisión efáptica entre las fibras motoras, lo que se traduciría clínicamente en un espasmo muscular.

4/Deterioro cognitivo

El deterioro cognitivo en la EM, por lo general, es leve y menos grave que en otras en-fermedades neurológicas, aunque en algunos casos puede llegar a ser discapacitante y afectar a la calidad de vida del paciente o a la carga asistencial del cuidador(18). La preva-lencia de este síntoma es muy variada, y existen estudios que la sitúan entre la mitad de los pacientes y únicamente el 2% de ellos. Dado que el deterioro cognitivo depende del número y la localización de las lesiones cerebrales y éstas varían enormemente entre unos pacientes y otros, podemos decir que esta manifestación es una comorbilidad muy hete-rogénea. Así, se han descrito alteraciones en la memoria, la velocidad de procesamiento de la información, la atención, la memoria verbal semántica, las funciones ejecutivas, la fluidez verbal y la memoria de trabajo(19,20). El deterioro cognitivo en la EM se revisará extensamente en el Capítulo 2 de la presente monografía.

5/Fatiga como forma de inicio

La fatiga es la sensación de cansancio extremo, agotamiento o debilidad que puede hacer que las tareas cotidianas se tornen más difíciles y puede afectar a la calidad de vida de los individuos que la sufren.Se trata de una manifestación muy frecuente en la EM y se ha llegado a describir en di-ferentes grados en todas las etapas de la enfermedad. Diversos estudios han descrito una prevalencia de hasta el 50-90% de fatiga en la EM. Aunque actualmente no se considera un síntoma importante, cada vez hay más evidencias de que la fatiga puede llegar a ser un síntoma muy incapacitante y que se asocia a un importante descenso de la calidad de vida de los pacientes, hasta el punto de que actualmente algunos autores la consideran


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como uno de los síntomas principales. Aunque su origen no es bien conocido, cada vez hay más estudios que sugieren que pueden jugar un papel en su desarrollo tanto factores inmunológicos como neuroendocrinos(21).

A pesar de que la fatiga es un síntoma muy frecuente en la EM, una fatiga grave supone una manifestación atípica en aquellos pacientes que aún no han desarrollado brotes. También se ha descrito la fatiga aislada como síntoma único de un brote de la enfermedad, con muy buena respuesta a tratamiento con corticoides.

El primer paso en el tratamiento de la fatiga es identificar las causas que sean capa-ces de producirla, como los efectos secundarios de determinados fármacos, infecciones, trastornos del sueño y enfermedades metabólicas. Se han sugerido diversos tratamientos como el modafilino, la amantadina o la pemolina. Algunos tratamientos empleados fre-cuentemente para la EM, como el natalizumab, son especialmente útiles en el tratamien-to de la fatiga(22).

6/Epilepsia

La epilepsia, o crisis comiciales recurrentes, se ha relacionado con la EM desde las pri-meras descripciones de la enfermedad. Desde los primeros casos clínicos descritos, hace más de 125 años, ha sido una comorbilidad que ha acompañado al resto de las compli-caciones de la EM.

La epidemiología de las crisis en la EM ha sido objeto de numerosas investigaciones, en ocasiones con resultados muy diferentes. De hecho, algunos estudios han incluido a aquellos pacientes que ya presentaban crisis comiciales antes del diagnóstico de la enfer-medad, mientras que otros los descartaban. Éste puede ser uno de los motivos por los que la prevalencia de la epilepsia como manifestación atípica de inicio de la enfermedad no sea tan conocida como debiera. También dificultan el estudio epidemiológico de la epilepsia en la EM la selección de pacientes, las diferencias en la terminología utilizada, los diferentes criterios diagnósticos utilizados para la EM a lo largo del tiempo, la definición de epilepsia y el difícil diagnóstico diferencial entre la epilepsia y otros cuadros clínicos similares. Otra de las complicaciones para estudiar la prevalencia de la epilepsia en la EM es que algunos de los fármacos utilizados para tratar complicaciones no comicialógenas de la enfermedad pueden aumentar la frecuencia de las crisis, como el baclofeno, mientras que otros, como la carbamazepina, pueden reducirla. Por ello, la prevalencia real de la epilepsia en la EM es muy difícil de estudiar y se han encontrado diferentes resultados en las siguientes series consultadas.

En términos generales, la epilepsia afecta al 0,5-1,0% de la población general. Las descripciones realizadas en los pacientes con EM indican un riesgo entre 3 y 6 veces mayor que el de la población general de sufrir esta complicación. Las diferentes series publicadas describen una prevalencia de la epilepsia de entre un 0,89% y un 17% de los pacientes con EM.

En las series de pacientes se han descrito tanto crisis parciales como generalizadas e incluso algunas crisis poco frecuentes, como el estado epiléptico afásico o la epilepsia

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musicogénica. En algunas ocasiones las crisis comiciales pueden ser una primera manifes-tación de la enfermedad aunque la frecuencia es muy escasa. La incidencia de la epilepsia es generalmente mayor en los pacientes con EM que en la población general y sólo en muy pocos casos se ha descrito como un síntoma de inicio. Sponsler et al.(23) revisaron la prevalencia de epilepsia en la EM y describieron que sólo un 7% de los pacientes con epilepsia y EM presentan aquélla como primera manifestación de la enfermedad.

Por otro lado, las crisis comiciales están asociadas a la duración de la EM; de ahí que el hecho de que las crisis comiciales sean una primera manifestación de la enfermedad es realmente muy poco frecuente. De hecho, la media del momento de aparición de la epilepsia es a los 6 años del inicio de la EM. No se ha evidenciado ninguna correlación entre la frecuencia de las crisis comiciales y la gravedad de la EM según la escala EDSS. No queda claro si las crisis comiciales que preceden al diagnóstico de la EM representan una manifestación atípica inicial de la enfermedad o si estas crisis están relacionadas con el posterior desarrollo de la EM. Por otro lado, las crisis comiciales pueden aparecer tanto en formas remitentes-recurrentes como en formas secundariamente progresivas, mientras que el número de estudios epidemiológicos realizados en las formas de EM primariamen-te progresivas es tan bajo que no se pueden extraer conclusiones sobre la prevalencia de la epilepsia en esta variante de la enfermedad.

La epilepsia secundaria a la EM se ha relacionado fundamentalmente con lesiones hiperintensas en RM localizadas en la sustancia blanca de los lóbulos temporales y con la atrofia del hipocampo. La susceptibilidad del hipocampo, la amígdala y el lóbulo tem-poral en la génesis de crisis comiciales en enfermedades inflamatorias del SNC ha sido también descrita con anterioridad(24).

Los criterios diagnósticos para la EM de inicio pediátrico han sufrido modificaciones sustanciales a lo largo del tiempo y éste puede ser uno de los motivos por los que se ha descrito una gran variabilidad en la epilepsia en estos pacientes. Sin embargo, en térmi-nos generales, las crisis comiciales son más frecuentes en la EM que se inicia en pacientes pediátricos(25).

Las crisis parciales en los pacientes con EM se han relacionado con la existencia de le-siones inflamatorias subcorticales y yuxtacorticales en las pruebas de neuroimagen. Aun-que la EM afecta fundamentalmente a la sustancia blanca periventricular, también es frecuente que se alteren las regiones yuxtacorticales. En el estudio realizado por Brownell y Hughes sobre la localización de 1.594 placas en los exámenes histopatológicos de los pacientes, se demostró que el 5% de dichas lesiones tuvieron una localización cortical y el 17% de las mismas estaban asentadas en la unión corticosubcortical(26). La acumulación de lesiones corticales y subcorticales parece ser mayor en los pacientes con EM y epilepsia que en los pacientes con EM sin epilepsia.

La existencia de una epilepsia crónica como complicación de la EM no parece estar relacionada con la existencia de nuevos brotes de la enfermedad, pero sí parece estar asociada con la presencia de lesiones corticales, el grado de atrofia cerebral y el número de lesiones en las pruebas de neuroimagen, mientras que no se ha relacionado con la existencia de lesiones inflamatorias activas. La desmielinización cortical y la existencia de lesiones corticales se han descrito desde las primeras etapas de la enfermedad y, conforme van mejorando las técnicas de RM cerebral, se comprueba que la inflamación y la des-mielinización corticales son complicaciones más frecuentes de lo que parecía inicialmen-


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te. Estos resultados radiológicos apoyan el hecho de que la epilepsia en estos pacientes no se haya relacionado con el grado de discapacidad de la EM. El hecho de que la epilepsia no se haya asociado con lesiones inflamatorias activas sugiere que los focos epileptógenos podrían proceder de focos de desmielinización cortical, que de otro modo podrían ser asintomáticos y no contribuirían a la discapacidad del sujeto(27).

Tratamiento de las crisis comiciales en pacientes con esclerosis múltiple

No existen estudios prospectivos sobre la tolerabilidad o la eficacia de los fármacos antiepilépticos para tratar las crisis comiciales en los pacientes con EM. Los fármacos más frecuentemente utilizados y de los que se dispone de más experiencia son la carba-mazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la oxcarbacepina. Sin embargo, la ausencia de datos concluyentes no permite evaluar su eficacia y su tolerabilidad ni guiar los regí-menes de tratamiento en estos pacientes. Por ello, la elección de los fármacos utilizados debería basarse en el tipo de crisis comiciales que presenta el paciente (parcial versus generalizada) y en la tolerabilidad del paciente a la medicación. Además, los pacientes con EM por lo general pueden tener otros síntomas neurológicos, y se deberían con-siderar los posibles efectos secundarios de los fármacos anticomiciales en los pacientes individuales (alteraciones cerebelosas, dificultades cognitivas…). Los fármacos antiepi-lépticos de segunda y tercera generación aportan una serie de mejoras farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto a los de primera generación. Habitualmente presentan menos interacciones, una mejor tolerabilidad y una posología más cómoda. Por todo ello, aunque la experiencia con estos fármacos sea menor, también deben ser tenidos en cuenta en los pacientes con EM.

El pronóstico de los pacientes con epilepsia y EM parece ser favorable. Algunos es-tudios epidemiológicos sugieren una resolución espontánea en un porcentaje situado entre el 50% y el 75% de los pacientes, con ausencia de necesidad de tratamiento a largo plazo(27). Por otro lado, los pacientes que han sufrido estados epilépticos parecen tener peor pronóstico a largo plazo.

7/Trastornos del movimiento

Además del síndrome de piernas inquietas y del temblor, que son manifestaciones que sí aparecen con cierta frecuencia en los pacientes con EM, se han descrito otra serie de mo-vimientos anormales. A pesar de que los núcleos basales están frecuentemente afectados por las lesiones desmielinizantes propias de la EM, los trastornos del movimiento, a ex-cepción de estos dos comentados, son muy poco frecuentes. La revisión de la bibliografía revela ciertos casos aislados de mioclonías, tortícolis espasmódica, distonías paroxísticas, coreas, balismos y parkinsonismos.

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Temblor

Se han descrito distintos tipos de temblor en los pacientes con EM, como el temblor cerebeloso, el cual tiene un componente intencional claro, el temblor de acción (postural o intencional), el temblor de reposo y el temblor de Holmes. El temblor de reposo se pre-senta en aproximadamente el 1% de los pacientes, y el temblor de Holmes se ha descrito únicamente en casos muy esporádicos y se ha relacionado con lesiones en las conexiones entre el cerebelo y el tálamo y en las fibras nigroestriatales. Por su lado, el temblor especí-fico asociado a una tarea, como la escritura, no ha sido descrito en los pacientes con EM.

El temblor en la EM por lo general afecta a los miembros superiores, aunque también puede afectar a la cabeza, el cuello, las cuerdas vocales y el tronco. La afectación de la lengua, la mandíbula o el paladar no se han descrito hasta el momento actual. De todas estas posibilidades, el patrón más típico es la afectación bilateral de ambos miembros superiores, seguido de la afectación unilateral de un miembro superior y el temblor con-junto de ambos miembros superiores y cefálico.

No se conoce con exactitud la base anatómica causante del temblor en la EM y no se ha encontrado una sola lesión capaz de producirlo. Sí parece que el cerebelo juega un papel decisivo en el desarrollo del temblor en esta enfermedad y la gravedad del mismo se ha correlacionado con el grado de disartria, dismetría y disdiadococinesia.

Aunque en la mayoría de los pacientes el temblor es leve, en algunos casos puede ser grave e incluso discapacitante para un pequeño porcentaje de los sujetos afectados. En alrededor de un 27% de los casos el temblor se asocia a cierta discapacidad y hasta en el 10% de los afectados puede llegar a ser discapacitante. Por otro lado, los pacientes con temblor grave tienen más posibilidades de ser dependientes de una silla de ruedas y de tener mayor puntuación en la escala EDSS. En algunos casos puede llegar a afectar acti-vidades básicas de la vida diaria como comer o beber, la escritura o la interacción con los aparatos electrónicos(28).

El temblor ortostático es una forma poco frecuente de temblor que afecta a las ex-tremidades y al tronco. Aparece con la bipedestación y se asocia a una sensación de ines-tabilidad que se alivia con la sedestación, al caminar o con el uso de un apoyo. Aunque se ha descrito fundamentalmente en pacientes con temblor esencial o enfermedad de Parkinson, existe algún caso descrito de este tipo de temblor asociado a la EM(29).

El temblor en los pacientes con EM es una complicación muy difícil de tratar ya que la medicación utilizada no es efectiva en la mayoría de los casos. Se han descrito algunos casos aislados de mejoría con diversos fármacos como la primidona, la carbamazepina, la glutetimi-da, el baclofeno intratecal, el topiramato, la 4-aminopiridina y la isoniazida. Se ha utilizado con éxito la neuromodulación a través de la estimulación cerebral profunda del núcleo ventral intermedio para tratar el temblor asociado a la enfermedad de Parkinson o el temblor esencial, y se han descrito casos de temblor asociado a la EM con buena respuesta(30).

Síndrome de piernas inquietas

El síndrome de piernas inquietas consiste en una sensación molesta en las piernas que aparece con el reposo y a últimas horas de la tarde y durante la noche y que mejora con


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la movilización. Aunque es muy frecuente en los pacientes con EM, no suele ser casi nunca un motivo de consulta por la dificultad del diagnóstico y por la frecuencia de estos síntomas en la población general. Además, el hecho de que el síndrome de piernas inquietas aparezca antes del diagnóstico de la enfermedad podría ser una manifestación poco frecuente de la EM.

La prevalencia de este síndrome en los pacientes con EM se sitúa entre el 18% y el 40% frente a un 18% de sujetos controles (sin EM). Sin embargo, aunque la prevalencia es muy frecuente, es difícil que el paciente se queje de estos síntomas, al considerarlos una complicación más de su enfermedad y confundirlos con otro tipo de problemas sensiti-vos, como las parestesias en los miembros inferiores.

Al comparar los grupos de pacientes con EM con síndrome de piernas inquietas con los que no presentaban este trastorno, no se obtuvieron diferencias significativas en cuan-to a la duración de la EM, el género o los hábitos de sueño. Sí parece que los pacientes con EM primariamente progresiva tienen una mayor tendencia a sufrir este trastorno, al igual que aquéllos con una mayor discapacidad según la escala EDSS(31).

El diagnóstico de la enfermedad es clínico y el paciente debe cumplir los cuatro criterios diagnósticos propios del síndrome de piernas inquietas primario. Es necesario descartar otras causas de síndrome de piernas inquietas secundario, como la ferrope-nia (muy frecuente en el perfil de pacientes con EM, al ser más habitual en mujeres jóvenes). Por su parte, el tratamiento suele realizarse con agonistas dopaminérgicos, aunque su eficacia es menor en estos pacientes que cuando el síndrome de piernas inquietas es idiopático.

Parkinsonismo

Se han descrito en la literatura varios casos que presentan parkinsonismo y EM y se ha debatido extensamente si se trata de dos enfermedades sin ningún tipo de relación o si algunas de las lesiones propias de la EM podrían dar lugar a estos trastornos motores. Algunos hechos, como que se hayan descrito casos de parkinsonismos que responden a la corticoterapia intravenosa, han apoyado la segunda opción. Algunas de las lesiones desmielinizantes que se han relacionado con los trastornos motores se localizan en la sustancia negra y los núcleos basales, que son las áreas afectadas en los pacientes con enfermedad de Parkinson(32).

Balismo

Las lesiones desmielinizantes propias de la EM en los ganglios basales (principalmente en el tálamo y en el núcleo subtalámico) y sus fibras aferentes y eferentes pueden causar balismo en los paciente afectados. Se ha descrito que hasta un 5,8% de los pacientes con EM y lesiones desmielinizantes en el tálamo o núcleo subtalámico pueden presentar algún tipo de balismo en algún momento de la enfermedad. Éste puede aparecer como hemibalismo, monobalismo o bibalismo, pero aun así el balismo no es frecuente en los pacientes con EM(33).

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También se ha descrito la coexistencia de balismo y temblor como una presentación muy poco frecuente en la EM.

Espasmo hemifacial

El espasmo hemifacial es considerado como una manifestación atípica muy poco fre-cuente en los pacientes con EM. Parece ser debido a lesiones de características desmieli-nizantes en el tronco del encéfalo(34).

Distonías

Las distonías, trastornos del movimiento consistentes en alteraciones del tono muscular, se consideran una manifestación poco frecuente de la enfermedad, aunque existen series de pacientes que sitúan su frecuencia hasta en un 11% de los afectados. La tortícolis espasmódica, sobre todo la cervical, es la manifestación más frecuente, aunque también se han descrito en otras localizaciones. Algunos casos aislados de distonía cervical se han descrito como la primera manifestación clínica en un paciente con EM. Su fisiopatogenia se ha relacionado con lesiones en el tronco del encéfalo y en la médula espinal(35).

Las distonías paroxísticas son raras pero están claramente asociadas a la EM. Suelen aparecer a lo largo de la evolución de la enfermedad, aunque en algunos casos se han descrito como el síntoma inicial. Estos trastornos del movimiento son por lo general do-lorosos, unilaterales, precipitados por los movimientos voluntarios, estimulación táctil, ruidos bruscos o hiperventilación. Estos episodios suelen ser de corta duración (de menos de 5 minutos), frecuentes (hasta 100 veces al día) y por lo general unilaterales. Suelen ser incapacitantes ya que interfieren con el trabajo, la marcha y el resto de las actividades diarias. Se ha descrito un caso de hemidistonía paroxística junto a crisis de risa patológica como la primera manifestación de la enfermedad. Los pocos casos descritos se han aso-ciado con lesiones en localizaciones variables (sobre todo talámicas), por lo que no queda claro cuál o cuáles de las áreas lesionadas pueden dar lugar al desarrollo de la enfermedad.

Las distonías paroxísticas cinesiogénicas consisten en episodios de corta duración de movimientos involuntarios desencadenados de forma brusca, en ocasiones por movi-mientos repetidos o por ruidos bruscos. En algunos casos, se han descrito como el sínto-ma inicial de la enfermedad(36).

Tourettismo

El término tourettismo hace referencia a los síntomas propios del síndrome de Tourette, que pueden aparecer en diversos trastornos neurológicos adquiridos y congénitos o bien tras la exposición a ciertos fármacos. La asociación entre el tourettismo y la EM es muy infrecuente y únicamente se han descrito 3 casos en la literatura. Aunque no queda cla-ro si estos casos son asociaciones fortuitas o si existe una relación fisiopatológica entre ambas entidades, los autores apuestan por esta última posibilidad, ya que los 3 pacientes


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presentaban lesiones en los circuitos córtico-estriado-tálamo-corticales y atrofia en las estructuras perisilvianas, y estas regiones se han implicado en la génesis del síndrome de Tourette. Por lo general se han obtenido buenas respuestas con quetiapina(37).

Otras alteraciones del movimiento

Aunque los principales trastornos del movimiento son los que se han comentado con anterioridad, también existen casos descritos de forma aislada de corea o calambres del escribiente, los cuales no queda claro si son asociaciones fortuitas o vinculadas a la EM(38).

8/Manifestaciones otológicas de la enfermedad

Las manifestaciones otológicas en la EM consisten en pérdida auditiva neurosensorial en algún grado y se presentan en un porcentaje situado entre el 4% y el 10% de los pacientes. Esta pérdida de audición puede comenzar de forma progresiva o brusca y ser unilateral, bilateral, simétrica o asimétrica. Con frecuencia, los pacientes no se quejan de este defecto auditivo por ser leve. De hecho, en la mayoría de los pacientes con EM se observa un pequeño decremento en la agudeza auditiva para los tonos puros, y el patrón que más se ha descrito es la pérdida de las altas frecuencias. Por su lado, las pruebas de discriminación del lenguaje han demostrado únicamente la existencia de pequeñas anomalías.

Los pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad presentan una pequeña pérdida auditiva para las bajas frecuencias, que progresa a una alteración mayor que incluye todos los rangos de frecuencias, particularmente las altas frecuencias, que se afectan mayorita-riamente en aquellos pacientes con enfermedades activas. Por su parte, los potenciales evocados troncoencefálicos están claramente alterados en los sujetos con EM cuando se comparan con los controles(39). Por todo ello, los resultados de las pruebas otológicas y neurootológicas, incluyendo la audiometría, la determinación del umbral de audición del lenguaje y los potenciales evocados del tronco del encéfalo, pueden ser utilizados como pruebas complementarias en el diagnóstico de la EM. Además, la gravedad de la pérdida auditiva parece estar asociada con la cronicidad de la enfermedad.

Vértigo

La EM produce mareo y vértigo con una prevalencia desconocida. El estudio desarro-llado por Pula et al.(40) sobre 170 casos de síndrome vestibular agudo comprobó que 7 de ellos (4%) eran debidos a EM y que las lesiones que provocaban este síntoma eran muy variables, localizándose en el bulbo raquídeo, el pedúnculo cerebeloso inferior, el pedúnculo cerebeloso medio, el tegmento pontino posterior, la región intrapontina del octavo par craneal, el pedúnculo cerebeloso superior y el puente. En 3 de los casos, el

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síndrome vestibular agudo fue la primera manifestación de la enfermedad, mientras que en los otros 4 casos la EM ya era conocida cuando presentaron este síntoma. Todos los casos de esta serie mejoraron con tratamiento con corticoides.

Algunas pruebas realizadas con electronistagmografía sugieren un origen central en aquellos pacientes con un síndrome vestibular agudo mucho más frecuente en los pacien-tes con EM que en aquellos pacientes que no presentan la enfermedad. Por otro lado, las alteraciones de estas pruebas funcionales se han relacionado con la discapacidad de la enfermedad según la escala EDSS.

Se ha propuesto la rehabilitación vestibular como tratamiento, con buenos resultados para los pacientes con EM con síndrome vestibular tanto de origen central como periférico.

9/Formas pseudotumorales de esclerosis múltiple

Las formas pseudotumorales de EM son grandes placas de desmielinización indistingui-bles de otras lesiones ocupantes de espacio tanto clínica como radiológicamente, que han llevado a diagnósticos erróneos y a tratamientos inadecuados. Estas lesiones son infre-cuentes, por lo que se desconoce su incidencia, tienen apariencia radiológica de tumor y se presentan generalmente entre los 20 y los 40 años. Las formas pseudotumorales como forma de presentación de un síndrome clínico aislado son poco frecuentes, aunque sue-len evolucionar a EM clínicamente definida en más del 80% de los casos tras 10 años de seguimiento. Clínicamente pueden dar lugar a síntomas focales, con alteraciones sensiti-vas y motoras, dependiendo del tamaño y de la localización de la lesión(41).

Dado que las lesiones pseudotumorales suponen una forma de presentación muy poco frecuente y pueden simular radiológica y clínicamente otro tipo de lesiones, en ocasiones pueden suponer un reto diagnóstico. Además, eso obliga a realizar un amplio diagnóstico diferencial, sobre todo con los tumores y con otras patologías inflamatorias. En aquellos pacientes ya diagnosticados de EM es necesario descartar otras patologías.

La distinción entre las lesiones desmielinizantes y los tumores cerebrales exige un completo seguimiento clínico y un amplio abanico de estudios adicionales. Aunque las lesiones neoplásicas suelen ser más progresivas y no experimentar remisiones clínicas ni radiológicas, pueden ser necesarias diferentes pruebas para un correcto diagnóstico dife-rencial. Respecto a la RM, las lesiones pseudotumorales suelen mostrar un menor efecto de masa y edema perilesional que los tumores cerebrales, mientras que la captación del contraste es en anillo y generalmente abierto por el respeto de la sustancia gris. El desa-rrollo de nuevas lesiones en la RM o la presencia de lesiones medulares apoyan el origen desmielinizante de las lesiones(42).

La espectroscopía por RM es útil para el diagnóstico diferencial entre lesiones des-mielinizantes pseudotumorales y procesos neoplásicos. Algunos hallazgos son propios de las lesiones desmielinizantes, como el descenso del pico de N-acetil aspartato, el pico elevado de lípidos con tiempo de exposición corto y el aumento del pico de colina. Sin embargo, en algunos casos los hallazgos pueden ser similares, sobre todo los gliomas de alto grado(43).


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En ocasiones puede ser necesaria la realización de una biopsia cerebral para estable-cer el diagnóstico diferencial aunque pueden aparecer hallazgos anatomopatológicos que pueden confundir una lesión desmielinizante con una neoplásica, como la hipercelulari-dad, los macrófagos espumosos y los astrocitos con gliosis reactiva.

10/Esclerosis múltiple opticoespinal

La opticoespinal es una forma de presentación frecuente de EM en los pacientes japone-ses que se caracteriza por unas manifestaciones clínicas muy similares a las de la neuro-mielitis óptica (NMO). Okinaka et al.(44) revisaron 270 pacientes diagnosticados de EM opticoespinal en Japón entre los años 1890 y 1955 y con los nuevos criterios diagnósticos el 65% de ellos fueron diagnosticados de NMO, con lo que se necesitan unos criterios estrictos para diferenciar esta enfermedad del fenotipo más frecuente de presentación de la EM en Japón.

El diagnóstico de la EM opticoespinal se basa en la presencia de lesiones en los ner-vios ópticos, en la médula espinal y en el tronco del encéfalo, sin que existan (o con un número mínimo) lesiones en el cerebro o en el cerebelo. Estos pacientes tienen un mayor número de brotes y de discapacidad acumulada que el resto de los pacientes con EM remitente-recurrente. La presentación de esta enfermedad con pérdida de agudeza visual severa bilateral es frecuente.

Actualmente se está debatiendo si la EM opticoespinal es simplemente una forma más de presentación de la EM o si se trata de una enfermedad diferente. Se ha obtenido una seropositividad para los anticuerpos anti-NMO de entre el 30% y el 63% de los pacientes, y su presencia se ha relacionado con un mayor riesgo de brotes y con peor pronóstico visual y motor. Por otro lado, los pacientes con EM opticoespinal responden al tratamiento con interferón β-1b, a diferencia de lo que ocurre en la NMO.

11/Otras manifestaciones atípicas de la enfermedad

Trastornos del sueño

Los pacientes con EM se quejan de trastornos del sueño y excesiva somnolencia diurna de forma más frecuente que la población general. Un estudio para medir la calidad del sueño(45) con 205 pacientes detectó una mayor prevalencia de trastornos del sueño, me-dida mediante la escala de calidad del sueño de Pittsburg en este grupo de pacientes, lo cual se relacionaba con la discapacidad de la enfermedad, la fatiga, el grado de depresión, la calidad de vida y distintos tipos de dolor, pero no con una mayor somnolencia diurna, que también suele ser muy prevalente en este grupo de pacientes.

23


Síndrome del cautiverio

El síndrome del cautiverio o del enclaustramiento consiste en una pérdida de control completa de los músculos voluntarios (salvo los oculares) e incapacidad para hablar en individuos de otro modo cognitivamente intactos. Su fisiopatología implica la existencia de una lesión que afecta a la porción ventral de la parte inferior del puente o del bulbo raquídeo con respeto del tegmento pontino superior. El diencéfalo y las estructuras de la formación reticular ascendente responsables de la consciencia no están lesionadas. Esto es debido a que una lesión en esta región del puente puede interrumpir los tractos corti-cobulbar y corticoespinal hacia las extremidades y hacia los nervios craneales inferiores, lo que resulta en una parálisis de las cuatro extremidades, la cara, la faringe y la laringe. Esto además causa anartria, disfagia y limita el uso de los músculos de la cara en la co-municación. Ello explica por qué los pacientes con síndrome del cautiverio permanecen inmóviles, con cuadriplejia y sin emisión del lenguaje, aunque conscientes.

Aunque la trombosis del segmento superior de la arteria basilar y el posterior infarto suponen la causa principal de esta lesión, se han descrito otras causas como hemorragias, traumatismos (por contusiones del tronco del encéfalo o disección vertebrobasilar), ence-falitis del tronco del encéfalo, tumores primarios y secundarios, mielinolisis central pon-tina y enfermedades desmielinizantes. Aunque la EM es una causa más de este síndrome, los casos descritos son muy escasos(46).

Alteración del nivel de consciencia

Las alteraciones del nivel de consciencia y el coma se han descrito en muy pocos casos como forma de inicio de la EM y habitualmente suelen ser debido a otras enfermedades desmielinizantes más agudas y con mayor afectación, como la encefalomielitis aguda diseminada, la leucoencefalitis hemorrágica, las formas pseudotumorales o la enferme-dad de Marburg. Sin embargo, en las formas prepuberales de EM, a diferencia de lo que sucede con los adultos, la enfermedad se puede presentar simulando una encefalopatía y disminuyendo de este modo el nivel de consciencia del paciente. Las alteraciones del nivel de consciencia se han atribuido a lesiones del tronco del encéfalo relacionadas con la formación reticular y con el tálamo(47).

Otras complicaciones de la enfermedad

Si bien la neuritis óptica y la pérdida de la agudeza visual es una de las manifestaciones más frecuentes de la EM, los cuadros de hemianopsia y cuadrantanopsia son muy poco frecuentes en estos pacientes. El diagnóstico se realiza mediante los hallazgos en RM y en potenciales evocados visuales en las localizaciones anatómicas esperadas(48).

El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) también se ha relacionado con la EM y se ha sugerido que las lesiones desmielinizantes del hi-potálamo podrían ser la causa de una secreción inadecuada transitoria de esta hormona. También se han descrito otras disfunciones hipotalámicas secundarias a la enfermedad


24

y, aunque con menor frecuencia aún que las alteraciones de la secreción de la hormona antidiurética, se han publicado estudios de pacientes con hiperprolactinemia, hipersom-nolencia y disregulación térmica secundarias a lesiones desmielinizantes(49).

Las meningitis asépticas recurrentes también se han descrito como una forma atípica de EM. Sin embargo, el hecho de que algunos síndromes capaces de producir meningitis asépticas de repetición y que puedan producir una desmielinización del SNC puedan simular una EM requiere realizar un amplio diagnóstico diferencial antes de establecer el diagnóstico de la enfermedad(50).

Otra forma de presentación descrita en la EM pediátrica ha sido una cerebelitis aguda con tumefacción cerebelosa, hidrocefalia y compresión del tronco del encéfalo(51).

Las alucinaciones visuales son muy raras en la EM salvo que existan déficits cogni-tivos. Sin embargo, sí se han descrito pacientes con importantes pérdidas de la agudeza visual secundarias a lesiones desmielinizantes de los nervios ópticos que desarrollan un síndrome de Charles Bonnet y alucinaciones visuales secundarias. Se han conseguido buenas respuestas en estos pacientes con olanzapina(52).

Se ha descrito un caso de retención aguda de orina como forma de presentación de un síndrome desmielinizante aislado. Este síntoma se ha descrito como secundario a una le-sión desmielinizante en el tegmento rostral derecho del puente. Estas lesiones también se han descrito asociadas a retención urinaria aguda en caso de lesiones de otros orígenes(53).

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[ Índice ]{ Deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple }

1/Fisiopatología de la cognición en la esclerosis múltiple

2/Localización lesional y correlación clínico-radiológica

3/Evaluación cognitiva e instrumentos diagnósticos

4/Manejo terapéutico

5/Conclusiones

Bibliografía

Autor: Carlos López de Silanes de Miguel1

Editores: Óscar Fernández y Fernández2, Rafael Arroyo González3

1 Unidad de Enfermedades Desmielinizantes. Área de Daño Cerebral. Servicio de Neurología. Hospital de Torrejón. Torrejón de Ardoz (Madrid)

2 Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga3 Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid


28

Resumen

El deterioro cognitivo es una de las manifestaciones más prevalentes de la esclerosis múltiple;

afecta en términos globales a la mitad de esta población. La disfunción cognitiva es muy va-

riable, oscilando entre el deterioro cognitivo leve y la demencia franca, y aunque su intensidad

tiende a aumentar con el tiempo, puede estar presente ya en los estadios iniciales. No guarda,

además, una relación directa con la discapacidad alcanzada en otros sistemas funcionales, por

lo que exige una atención y una dedicación específicas. La repercusión en la calidad de vida

y a nivel laboral es, asimismo, muy relevante. El perfil clínico se caracteriza por la afectación

de múltiples dominios cognitivos, habitualmente sincrónica, con una mayor repercusión sobre

el procesamiento de la información, la función ejecutiva, el aprendizaje y la memoria a largo

plazo, y las habilidades visoperceptivas. Las causas para su desarrollo son variadas, y tienen

que ver tanto con cuestiones fisiopatológicas propias de la afectación respectiva de la sustancia

gris y blanca como con condicionantes personales y sociales para con el rendimiento cognitivo.

Las técnicas actuales de neuroimagen, junto con el instrumental de evaluación psicométrica,

permiten conocer no sólo el sustrato anatómico y el perfil neuropsicológico de la enfermedad,

sino también los mecanismos de reserva cognitiva y plasticidad neural mediante los cuales el

sistema nervioso se adapta y compensa las consecuencias del daño tisular ocasionado. Existen

en la actualidad herramientas de cribado con la suficiente validez como para permitir detectar

a tiempo el deterioro cognitivo (destacan por su difusión las baterías BRB-N y MACFIMS),

no sólo en entornos de investigación, sino de práctica clínica habitual. La evaluación cognitiva

habrá de constituir un elemento añadido en la monitorización del curso de la enfermedad y de

la respuesta a los tratamientos, con una participación necesaria en la toma de decisiones clíni-

cas. En el plano terapéutico, las técnicas de estimulación cognitiva comienzan a mostrar una

metodología uniforme y una eficacia real, lo que, unido al desarrollo de nuevos fármacos, con

efecto tanto antiinflamatorio como neuroprotector, abre nuevas perspectivas en el tratamiento

y la prevención del deterioro cognitivo asociado a esta enfermedad.

29

[ Deterioro cognitivo en la EM ]

1/Fisiopatología de la cognición en la esclerosis múltiple

Aproximadamente la mitad de las personas con esclerosis múltiple (EM) padece algún grado de deterioro cognitivo(1), un rasgo que aparece reflejado ya en las primeras descrip-ciones históricas de la enfermedad. Jean-Martin Charcott detalla, a este respecto, cómo en la misma se aprecia un característico “debilitamiento de la memoria, enlentecimiento del pensamiento conceptual y cierto aplanamiento en la vida intelectual y afectiva”(2). El grado de afectación es muy variable, oscilando desde un deterioro cognitivo leve, con im-plicación discreta de algún dominio cognitivo, hasta casos con una disfunción cognitiva grave, o incluso demencia franca, con clara repercusión en la calidad de vida. Es preciso señalar que la intensidad del deterioro cognitivo no guarda una relación directa con el grado de discapacidad alcanzado en otros sistemas funcionales, lo que exige prestar una atención específica a este problema. También hay que resaltar que la interferencia funcio-nal generada no sólo guarda relación con la magnitud del deterioro cognitivo en sí, cal-culada en base a los resultados de los estudios psicométricos que puedan practicarse, sino que tiene mucho que ver con las condiciones concretas de vida de cada paciente y con las demandas cognitivas que imponga su actividad cotidiana. En este sentido, el deterioro cognitivo asociado a la EM es el responsable de la mayor parte de la varianza observada en la situación laboral de las personas con esta enfermedad, lo que da una mejor idea de su repercusión real(3).

Si bien el grado de deterioro tiende a agravarse con el paso del tiempo, puede ser relevante ya en los estadios iniciales de la enfermedad, acompañando al resto de síntomas en toda su historia natural. El perfil clínico viene definido por la afectación de múltiples dominios cognitivos, habitualmente de manera sincrónica, con una mayor repercusión sobre el procesamiento de la información, la función ejecutiva, el aprendizaje y la memo-ria a largo plazo, y las habilidades visoperceptivas(4).

En el funcionamiento cognitivo de la persona con EM, además del tiempo de evolu-ción de la enfermedad y la propia forma clínica que presente (progresiva o no), entran en juego otros factores diversos, todos ellos de naturaleza compleja, como son la participa-ción respectiva de la sustancia gris (SG) y la sustancia blanca (SB), la intrincada fisiología de la interacción entre ambas, la edad, la situación premórbida y el grado de reserva cog-nitiva, o los hábitos de vida, en aspectos tan variados como la alimentación, el consumo de tóxicos, la situación laboral, las relaciones sociales o las actividades de ocio. Todos ellos participan, evidentemente, en el desarrollo normal de los sujetos sanos, determinando el amplio rango de variabilidad característico del funcionamiento cognitivo de la población general, hecho que se refleja también en estudios en EM y que es preciso tener en cuenta.

El deterioro cognitivo asociado a la EM viene ganando protagonismo de una manera sustancial en los últimos años, tanto en los pacientes y su entorno como en los médicos que los atienden; en unos, debido al hecho de tratarse de una población bien informada, en edad productiva y con un alto grado de responsabilidad en el curso y manejo de su enfermedad; y en los otros, debido al creciente conocimiento que sobre la materia va adquiriendo la comunidad científica, lo que se refleja en un crecimiento exponencial del impacto bibliográfico de esta cuestión en las últimas décadas (Figura 1).


30

Sustancia gris

La afectación de la SG en la EM, presente ya en las primeras fases de la enfermedad, es un factor fundamental en la fisiopatología del deterioro cognitivo en esta población. En ocasiones se tiene incluso la percepción de que es la participación de la SG lo que determina en último término el funcionamiento cognitivo en la EM, conclusión que se extrae de la ausencia de correlaciones claras entre la afectación de la SB y el rendimiento cognitivo en algunos estudios (debido posiblemente a una gran heterogeneidad en los métodos empleados), y de la tendencia a asociar, de manera directa, las funciones cogniti-vas con las funciones corticales. Lo cierto es que, en la EM, la SG tiene un protagonismo indiscutible en esta materia. Así se desprende, por ejemplo, de la observación del efecto diferencial que la atrofia neocortical tiene en el rendimiento cognitivo de los pacientes, por encima de otras medidas radiológicas clásicas como el volumen cerebral global o la misma carga lesional de la SB en secuencias T2(5). La atrofia de la SG, con una progresión mayor que la de la SB en fases tempranas de la enfermedad, puede asimismo ayudar a explicar la disociación que habitualmente se observa entre los marcadores de inflamación (recidivas, lesiones con captación de gadolinio, carga lesional de la SB) y la progresión de la enfermedad, en tanto que ambos parámetros discurren de manera relativamente independiente(6).

Las lesiones de SG pasan en gran medida desapercibidas con las técnicas tradicionales de neuroimagen, de manera que no han recibido una atención sustancial hasta épocas recientes. Por medio de nuevas secuencias de resonancia magnética (RM) y de estudios de inmunohistoquímica, se ha podido observar cómo, sin embargo, la EM se caracteriza por una afectación extensa de la SG, lo que viene siendo cada vez más reconocido en la práctica clínica habitual. Los mecanismos patogénicos de la afectación de la SG son variados, e incluyen factores propiamente corticales y otros derivados de la afectación de la SB subyacente, dando lugar estos últimos a una axonopatía progresiva secundaria a los cambios metabólicos ocurridos(7). Unos y otros parecen preponderar, respectivamente, en

1985 1990 1995 2000 2005 2010

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Figura 1. Impacto bibliográfico del deterioro cognitivo en EM en las últimas décadas (adaptado de PubMed.gov).

31


distintas fases de la enfermedad, lo que complementa el espectro biológico y fenomeno-lógico de la EM, más allá de la bien conocida afectación de la SB (Figura 2).

En términos computacionales, es la actividad directora de los somas neuronales la que se ve desestructurada por la afectación de la SG en los pacientes con EM, pero dada la multiplicidad de papeles que las distintas estirpes celulares del tejido neural tienen repartidos, y la estrecha conexión que existe entre ellas, no se puede entender el funcio-namiento de una de las partes de manera aislada, y el resultado de la afectación de la SG y de la SB puede tener una expresión clínica indistinta, difícilmente disociable por medio del abordaje psicométrico del paciente con deterioro cognitivo.

Sustancia blanca

Existe en la actualidad un interés creciente por el lugar que la SB ocupa en el funciona-miento cognitivo, no sólo en la EM, sino en muchas otras enfermedades neurológicas y psiquiátricas(8). Cabe decir que la SB representa más de la mitad del volumen cerebral en el ser humano, y que la mielinización es un proceso que se continúa en nuestra especie hasta la tercera década de la vida, acompañando la adquisición de los hitos evolutivos, y coincidiendo, además, con el periodo biológico en el que se produce la mayor parte de la remodelación de las conexiones sinápticas que habrá de hacerse a lo largo de la vida.

La SB no sólo representa, pues, un soporte estructural para las operaciones que com-peten a las neuronas, sino que participa activamente en la modulación de la conectividad neuronal, por medio de mecanismos diversos. Por otra parte, la misma estructura de la SB es, en gran medida, dinámica, y está regulada recíprocamente por la actividad neu-ronal circundante. Esta regulación se lleva a cabo a través de sistemas de comunicación neural extrasináptica(9), lo que posibilita que la SB se desarrolle a partir de la experiencia, del mismo modo que lo hace la SG.

Las razones para esta plasticidad de la SB están en la mejora de la eficiencia con que la SG trabaja, lo cual viene condicionado en gran medida por la velocidad y la sincroni-

Desmielinización dela sustancia blanca

Alteración dela sincronización

y de la conectividad intra- e interdominio

Síndrome dedesconexión

Axonopatía metabólicaprogresiva

Alteración de lainteracción neuroglial

Desmielinización de la sustancia gris

Fallo en lasoperaciones formales

de procesamientoDegeneración

cortical

Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos del deterioro cognitivo asociado a la EM.


32

zación de los impulsos nerviosos conducidos por los axones, factor limitante de las capa-cidades de computación neuronal. De esta forma, el retardo proporcional en la velocidad de conducción que la SB opera a lo largo de las distintas vías aferentes es un mecanismo esencial en este proceso, y que se consigue por medio de modificaciones en el grosor de la mielina, en el número, la distribución y la estructura de los nodos de Ranvier, y en el propio diámetro axonal(10).

Existen, asimismo, otros efectos fisiológicos de la mielina sobre la conducción nervio-sa, como la disminución del periodo refractario y el aumento consiguiente en la frecuen-cia de los trenes de onda, la modulación química de los sistemas de neurotransmisión(11), o la inhibición de las arborizaciones sinápticas y el crecimiento neurítico, una vez alcan-zadas las conexiones sinápticas apropiadas durante el desarrollo(12), todo lo cual tiene una incidencia clara en el funcionamiento cognitivo global.

2/Localización lesional y correlación clínico-radiológica

El perfil cognitivo del paciente con EM, dada la heterogeneidad propia de la enfermedad –en tiempo y en espacio–, vendrá dado principalmente por la localización y la intensidad de la afectación inflamatoria y degenerativa del tejido neural, tanto a nivel de la SG como de la SB. Aún está en discusión hasta qué punto la patología de la SG es independiente de la observada en la SB, si, por el contrario, es el resultado del daño axonal sufrido a lo largo de la SB, o si representa simplemente el mismo tipo de daño tisular que el sufrido en la SB, sólo que en otra localización. En todo caso, parece claro que en la EM coexis-tirán signos clínicos de diversa condición, debidos unos a la afectación intrínseca de los módulos de procesamiento de un determinado dominio cognitivo –con participación indistinta de la SG y la SB–, y otros a un auténtico síndrome de desconexión corticocor-tical y corticosubcortical –por afectación de la SB–, con deterioro de la comunicación interdominio(13).

Estos signos, dependientes para su objetivación de las correspondientes herramientas neuropsicológicas, encontrarán asiento y explicación anatómica a partir de los estudios de neuroimagen, que se practican de manera habitual en el seguimiento del paciente con EM. A partir de la integración de los datos aportados por los respectivos enfoques –neu-roimagen y neuropsicología–, evaluados tanto de manera transversal como evolutiva, es como se podrá perfilar el auténtico mapa funcional del comportamiento del cerebro en la EM, lo que permitirá seguir de manera más estrecha el curso de la enfermedad y monitorizar el efecto de las terapias, tanto a nivel experimental como de práctica clínica.

Neuroimagen y localización lesional

Las técnicas actuales de evaluación estructural del sistema nervioso por RM, originarias en parte de las secuencias clásicas potenciadas en T1 y en T2, han evolucionado hacia el diseño de secuencias con especial sensibilidad para la detección de lesiones intracortica-

33


les y de la SB aparentemente normal (doble inversión-recuperación [DIR], técnicas de inversión-recuperación en T1 [PSIR], tractografía por tensor de difusión [DTI], trans-ferencia de magnetización [MTI], espectroscopía por RM [MRS]), y se han visto com-plementadas por la utilización de herramientas automatizadas y semiautomatizadas de morfometría y volumetría, todo lo cual está permitiendo no sólo conocer y monitorizar el curso de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos en cada paciente concreto, sino también realizar aproximaciones acerca de los patrones espaciales de afectación, in-cluyendo mapas de probabilidad lesional, a partir del estudio de grupos de pacientes y subtipos de EM.

Estos métodos, ampliamente difundidos a nivel hospitalario, combinados con otros por ahora menos disponibles, como la imagen por RM funcional (fMRI), técnicas para la detección de depósitos de hierro en la SG profunda y en las placas de desmieliniza-ción, alteraciones en las secuencias de perfusión, o estudios de alto campo (mayores de 1,5 T), están aumentando sensiblemente nuestro conocimiento de la fisiopatogenia de la enfermedad(14).

Por medio de estas técnicas de RM se ha podido comprobar cómo la presencia de deterioro cognitivo tiende a asociarse con mayores cargas lesionales en las secuencias T2 y T1 –agujeros negros–, lo que a su vez se relaciona con el hecho de que este deterioro afecte, habitualmente, a pacientes de más edad, y con tiempos mayores de evolución de la enfermedad. La extensión volumétrica del daño cerebral sobrevenido permitió, además, aunque fuera de forma preliminar, entender la disfunción neuropsicológica observada en los pacientes con EM como una desconexión funcional entre las áreas corticales y las estructuras subcorticales de la SG, principalmente el tálamo(15).

En todo caso, y por medio de estas mismas técnicas, hemos conocido también cómo la EM se caracteriza, ya desde estadios tempranos, por una presencia relevante de lesio-nes intracorticales, con una implicación cognitiva notable, y predictivas asimismo de la evolución subsecuente de la enfermedad. La relación entre estas lesiones y la disrupción en el funcionamiento cognitivo, más allá del efecto directo que su propia cuantía tie-ne, contempla mecanismos fisiopatológicos alternativos: por un lado, y en base a una histopatología característica, el desarrollo de lesiones intracorticales parece depender de factores inmunológicos diferenciados para con esta localización, frente a lo que ocurre en la SB; por otro, en cambio, y debido a una cuestión de tamaño, existen algunos tipos de lesión con extensión a regiones subyacentes de la SB –lesiones intracorticales de tipo I, en la terminología anatómica correspondiente–(16).

Si bien la distribución general de las lesiones, observada en las secuencias T2, no difiere sustancialmente entre los pacientes con y sin deterioro cognitivo, en los primeros tienden a tener una menor dispersión anatómica, y a afectar con mayor frecuencia a es-tructuras como el fórceps mayor y el esplenio del cuerpo calloso, lo que explica algunas de las características fenotípicas del deterioro cognitivo en la EM(17). El fórceps mayor, que puede considerarse la radiación occipital del cuerpo calloso, se ha relacionado fisio-lógicamente con el rendimiento en las tareas atencionales, en la memoria episódica y en las funciones ejecutivas, así como con las habilidades cognitivas globales de los ancianos sanos. Por su parte, el esplenio del cuerpo calloso está atravesado por un paquete de fibras comisurales que conectan los hipocampos con el fórnix y el fórceps mayor –la comisura hipocampal dorsal–, lo que señala su participación en las funciones mnésicas.


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Los estudios de la SB aparentemente normal, por su parte, han contribuido a des-velar la presencia de daño tisular en regiones que habrían pasado inadvertidas con otras técnicas, lo que permite una evaluación más certera del sustrato anatómico de las alte-raciones cognitivas observadas en la EM. En este sentido, los estudios de tractografía por RM muestran con frecuencia discrepancias con los hallazgos en las secuencias clá-sicas potenciadas en T2, por una coincidencia sólo parcial en la afectación de fascículos cognitivamente relevantes en pacientes con deterioro cognitivo, que aparecen dañados en estudios de anisotropía, en tanto que aparentemente indemnes en las secuencia T2 o FLAIR.

También las medidas de atrofia, global y por regiones cerebrales, tanto de la SG como de la SB, tienen una gran importancia en términos cognitivos, siendo en algunos casos además predictivas de su aparición a lo largo de la evolución, con una capacidad de an-ticipación de años. Se ha encontrado así relación entre el volumen del cuerpo calloso y la velocidad de procesamiento y la capacidad de resolución de problemas, estando esta estructura vinculada a su vez con el grado de discapacidad alcanzado con el tiempo(18); entre la atrofia talámica (y el incremento ex vacuo en la anchura del tercer ventrículo) y las medidas de atención sostenida y de rendimiento cognitivo global, sirviendo además para distinguir las formas secundariamente progresivas de las formas recurrentes-remitentes; o entre la atrofia neocortical y muy diversos parámetros neuropsicológicos, diferenciando los pacientes con deterioro cognitivo del resto(19).

El método lesional aplicado a las funciones cognitivas

A partir del esfuerzo por encontrar en las RM patrones estructurales vinculados con la presencia de deterioro cognitivo, pronto se observó que existía una relación clara entre la carga lesional en T2 en los lóbulos frontales y el rendimiento en las pruebas neuropsi-cológicas de memoria y funcionamiento ejecutivo; entre la carga lesional en los lóbulos temporales, parietales y occipitales, y el aprendizaje verbal y las funciones visuales com-plejas; o entre las lesiones de la fosa posterior y la velocidad de procesamiento. Siguiendo una argumentación basada en el clásico método lesional, estos resultados avalan que determinadas localizaciones concretas de lesiones en la EM tienen importancia en el de-sarrollo de los distintos aspectos del deterioro cognitivo. Los resultados de las técnicas de imagen sugieren, además, en términos conexionistas, que las áreas más relevantes a nivel cognitivo son las compuestas por los sistemas frontosubcorticales y por las fibras que cruzan la parte posterior del cuerpo calloso y las conexiones corticocorticales posteriores, abundando en la idea de un síndrome de desconexión funcional múltiple entre las áreas de la SG como elemento etiopatogénico esencial en esta enfermedad.

En términos de instrumental neuropsicológico, son numerosos los estudios que han buscado relaciones entre las pruebas psicométricas y los distintos componentes de los procesos cognitivos, si bien es cierto que ha habido también una notable disparidad en los resultados. Ésta ha venido motivada no sólo por la heterogeneidad en las metodolo-gías empleadas, sino también por las dificultades intrínsecas que la EM plantea, debido a la variabilidad de sus manifestaciones y de los mecanismos fisiológicos y patológicos que en la misma se desencadenan. No es infrecuente, en este sentido, encontrarse con

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evaluaciones neuropsicológicas “aparentemente normales” –por utilizar una analogía con la terminología radiológica–, debido al enmascaramiento de algunos síntomas por la utilización de otros recursos neurales en pacientes con una carga lesional considerable (véase más abajo el apartado “Plasticidad neural y reserva cognitiva”). Todo ello dificulta el análisis de la anatomía lesional de la EM, pero existen, en todo caso, hallazgos suficientes como para sustentar diversas correlaciones clínico-radiológicas significativas entre estu-dios neuropsicológicos concretos y hallazgos de neuroimagen. Señalaremos alguna de ellas en relación con los dominios cognitivos más característicamente afectados.

La Clave de Números (o Symbol-Digit Modalities Test [SDMT]), incluida en la clá-sica Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS), así como en otras baterías diseñadas más específicamente para la EM y otras enfermedades del sistema nervioso, es una prueba de velocidad de procesamiento visual y coordinación visográfica cuyos resultados guardan una relación inversa con una mayor frecuencia de lesiones en los referidos fórceps mayor y esplenio del cuerpo calloso, así como en otras regiones como el fórceps menor (radia-ciones frontales del cuerpo calloso) y el fascículo frontooccipital inferior. Otros estudios han encontrando una relación relevante entre el aprendizaje verbal del test de recuerdo selectivo (Selective Reminding Test de Buschke, con sus variantes) y la carga lesional en el área de Broca, el lóbulo frontal derecho y el esplenio del cuerpo calloso. En términos de aprendizaje visual, se ha observado un mayor número de lesiones en la SB profunda en los pacientes con peores puntuaciones en el 10/36 Spatial Recall Test (SPART), incluido en la batería BRB-N. La pérdida de fluidez verbal (Test COWAT y semejantes) se asocia con la presencia de lesiones en el fascículo longitudinal superior izquierdo. El rendi-miento en el Wisconsin card sorting test (WCST), en particular en cuanto a la cantidad de errores perseverativos cometidos, guarda relación con la carga lesional en la SB de los lóbulos frontales. Los resultados obtenidos con el PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test, incluido, entre otras, en la difundida batería Multiple Sclerosis Functional Composite [MSFC]) se relacionan con el volumen lesional en el cuerpo calloso. Las puntuaciones en la copia de la Figura compleja de Rey-Osterrieth presentan un paralelismo con el grado de afectación de la SG profunda. Y así sucesivamente(20-22).

En otros casos hay que tener en cuenta que, debido a la concurrencia de una ana-tomía lesional amplia y a la implicación simultánea de diversos procesos cognitivos al realizar una determinada tarea neuropsicológica, no es posible llegar a conclusiones tan claras como las enumeradas anteriormente. Esto es especialmente cierto al evaluar domi-nios cognitivos que se encuentran, de por sí, menos localizados, tales como la velocidad de procesamiento o el funcionamiento ejecutivo, cuyos déficits guardan en ocasiones una mayor relación con un daño tisular extenso o con una elevada carga lesional, sin una demarcación anatómica concreta de las lesiones cognitivamente relevantes.

Plasticidad neural y reserva cognitiva

Las técnicas iniciales de neuroimagen funcional, incluyendo la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) y la RM de perfusión, permitieron objetivar una reducción en el consumo de oxígeno y en el flujo sanguíneo cerebral en los pacientes con EM, lo que abrió un nuevo


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y atractivo campo de investigación. Más recientemente, la fMRI (BOLD y otras secuen-cias), con mayor definición anatómica que el resto de las técnicas, está añadiendo una información valiosa acerca de la relación entre el cerebro y la conducta en los pacientes con esta enfermedad, y especialmente en cuanto a los mecanismos por los cuales el cere-bro es capaz de reordenar los procesos cognitivos a lo largo de la anatomía cerebral y, con ello, de compensar o atenuar las alteraciones en el funcionamiento neural ocasionadas por el daño tisular.

Las diferencias observadas entre los pacientes con EM y los sujetos sanos, existan o no diferencias en los resultados de los estudios neuropsicológicos realizados, pueden sintetizarse en que en los primeros existe una mayor actividad en las áreas relevantes para con un determinado paradigma de exploración, especialmente para tareas más complejas dentro de ese dominio cognitivo (en un intento de maximizar las posibilidades de proce-samiento de dichas áreas), y que en ellos se añaden, además, activaciones en otras áreas, silentes en los sujetos sanos, de manera que el desempeño de esas funciones por otras áreas logre la compensación de los déficits latentes.

Es preciso añadir que los estudios funcionales se caracterizan por el momento por una notable variabilidad y disparidad en sus resultados, lo que viene condicionado por diferen-cias metodológicas como la modalidad de respuesta elegida (verbal o motora), la utilización de tareas control, o la velocidad de presentación de los estímulos. También las propias características del estímulo influyen en el resultado final y en el grado de reclutamiento de las áreas corticales, de manera que hay que tener siempre en cuenta la dificultad de la tarea realizada, así como la posible familiaridad o experiencia previa del paciente para con dicha tarea, dado que el desempeño de una función por otras áreas se hará necesario sólo cuando la demanda cognitiva del experimento sobrepase un determinado umbral de fun-cionamiento del sujeto. Finalmente, la integridad del tejido neural, en función de la pre-sencia o ausencia de lesiones a un determinado nivel, repercute en el patrón de activación observado, de forma que es posible encontrar, paradójicamente, un descenso en el consumo energético en un área particular, en lugar del esperado aumento en la actividad, en el caso de que, por la gravedad del daño tisular, se haya imposibilitado la participación de esta área en el proceso cognitivo del que fuera subsidiaria.

La fMRI nos muestra, en definitiva, la manera que tiene el tejido neural de hacer las cosas, el modo global y distribuido con que lleva a cabo las tareas impuestas, reflejando a un tiempo la integridad del tejido y la resistencia del mismo al daño, su reserva cognitiva, y la necesidad por ello de la puesta en marcha de mecanismos de compensación, según la medida en que la lesión correspondiente comprometa el rendimiento cognitivo(23). La plasticidad neural hay que concebirla, por otro lado, no como algo exclusivo de la SG, en forma de patrones espaciales de activación de áreas corticales, sino como una característi-ca propia del funcionamiento de todo el sistema nervioso. Es posible inferir y explicar, en este sentido, el reclutamiento de áreas corticales alejadas de las implicadas normalmente en una determinada función cognitiva a partir de la afectación de los tractos de SB vin-culados en condiciones normales con dichas áreas(24).

La aplicación práctica de las técnicas de fMRI al estudio del deterioro cognitivo aso-ciado a la EM se ha centrado principalmente en la evaluación de los procesos aten-cionales y del funcionamiento ejecutivo. Siguiendo los principios generales señalados anteriormente, en estudios sobre la atención visual y auditiva (tareas de cancelación y

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de control inhibitorio), y en pruebas ejecutivas de memoria operativa (PASAT, tareas N-back, aplicaciones del paradigma neuropsicológico de Sternberg) y de capacidad de planificación (Torre de Londres), se ha observado habitualmente una mayor activación de las áreas normalmente implicadas en estas tareas, así como un reclutamiento de re-giones homolaterales y más alejadas(25), con algunas variaciones en el patrón general en relación con las cuestiones reseñadas sobre reserva cognitiva e integridad del tejido neu-ral. Con la aplicación del PASAT se observa, por ejemplo, una activación frontal bila-teral, frente a la mayoritariamente izquierda característica en los sujetos sanos, con una extensión del mapa de activaciones hacia las áreas parietales, temporales y cerebelosas, y una correlación inversa entre el grado de activación de las áreas hemisféricas derechas y el rendimiento obtenido en la prueba. Respecto de esto último, cabe señalar que una mayor extensión anatómica en la activación pone en evidencia una mayor necesidad de puesta en marcha de mecanismos de compensación y, por ende, un mayor deterioro de los procesos cognitivos basales, con mayor desgaste de la reserva cognitiva del sujeto. En este sentido, diversos estudios funcionales vienen observando que los sujetos con un peor rendimiento neuropsicológico tienden a invertir el patrón anatómico general, con una menor activación de las áreas propias del dominio explorado, independientemente del reclutamiento de áreas lejanas, lo que se viene interpretando como un fenómeno de agotamiento funcional del tejido subyacente(26). También es posible encontrar una diso-ciación en el resultado de las pruebas neuropsicológicas con respecto al efecto protector de la reserva cognitiva en el rendimiento en cada una de ellas, como ocurre, por ejemplo, entre el SDMT y el PASAT: mientras el primero es relativamente resistente a la magni-tud de la reserva cognitiva, de manera que los sujetos tienden siempre a rendir peor que los controles, el resultado en el PASAT sí se ve influenciado por que la reserva sea alta o baja(27). Esto hace del SDMT una prueba muy fiable en la detección del deterioro cogni-tivo en la EM, y explica la fuerte correlación que obtiene con medidas del daño tisular.

3/Evaluación cognitiva e instrumentos diagnósticos

Clásicamente se ha definido el patrón de afectación cognitiva en la EM como de tipo frontosubcortical, habida cuenta de la preferencia de esta enfermedad por la SB pe-riventricular y los tractos de conectividad contenidos en ella. De esto se derivaría una repercusión principalmente a nivel ejecutivo, problemas de memoria de trabajo, déficit de atención (sostenida, selectiva y dividida) y, especialmente, enlentecimiento en la velo-cidad de procesamiento, junto con una relativa preservación de las funciones de codifica-ción y almacenamiento de la información, y menor incidencia de los síntomas corticales clásicos: afasia, apraxia y agnosia(28).

En los últimos años se está viendo, en todo caso, que este perfil no se ajusta exacta-mente a lo observado en los casos individuales, pues la relación de los dominios impli-cados tiene que ver en gran medida con la localización precisa de las lesiones en cada paciente concreto, y son frecuentes las alteraciones visoperceptivas y de memoria a largo plazo. La variabilidad entre las series es, asimismo, notable, habiéndose descrito formas


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clínicas con un comienzo de afectación cognitiva predominantemente verbal (deterioro de la memoria verbal y del razonamiento abstracto) y adición paulatina de problemas visoespaciales y atencionales, frente a otras con un patrón inverso a lo largo del tiempo(29). Todo ello hace que, en sentido estricto, no existan dos pacientes iguales, con el mismo perfil sintomático o con la misma evolución de la enfermedad.

En definitiva, y de manera sintética, puede decirse que el deterioro cognitivo en la EM se caracteriza por la afectación de múltiples dominios, pero que es especialmente relevante a nivel del procesamiento de la información, la función ejecutiva, el aprendizaje y la memoria a largo plazo, y las habilidades visoperceptivas (Figura 3). Por el contrario, las funciones de atención básica, así como las habilidades verbales esenciales (denomina-ción y comprensión) no suelen verse afectadas, como tampoco suele estarlo el nivel de inteligencia, entendida ésta como una medida global de la capacidad de entendimiento, razonamiento y pensamiento abstracto del sujeto.

Una cuestión adicional, pero esencial en la evaluación cognitiva de los pacientes con EM, es la propia definición de lo que se entiende por “deterioro cognitivo”. No sólo en el campo de la EM, sino en la neuropsicología en general, existe una notable disparidad de criterios con respecto a las distintas categorías diagnósticas empleadas, de manera que no existe uniformidad en la determinación de los niveles a partir de los cuales se considera que un dominio cognitivo está afectado, o de la cantidad de dominios que han de estar-lo para establecer un diagnóstico de deterioro cognitivo. A partir de la sistematización actual en el uso de determinadas baterías neuropsicológicas, normalizadas y baremadas en la población general, y de manera análoga a como viene ocurriendo en otros campos de la neuropsicología, se viene apreciando en los últimos años la tendencia a un acuerdo psicométrico por el que la afectación de un dominio cognitivo se define como la obten-ción de un resultado entre 1 y 2 desviaciones estándar por debajo del valor poblacional normal, estableciéndose generalmente un diagnóstico de deterioro cognitivo a partir de la afectación de dos dominios cognitivos.

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Figura 3. Perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo en EM y frecuencia de afectación, por dominios cognitivos. Fuente: adaptado parcialmente de R.H. Benedict et al.(61).

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Dominios cognitivos

Procesamiento de la información

El procesamiento de la información, definido como la capacidad para mantener y mani-pular información durante un corto periodo de tiempo, depende de funciones cognitivas como la atención compleja (sostenida, alternante y dividida), la velocidad de procesamien-to y la memoria operativa (o de trabajo), y es la alteración cognitiva más común en la EM.

Las herramientas neuropsicológicas que valoran el procesamiento de la información tienen una utilidad no sólo en el diagnóstico de deterioro cognitivo, sino también en su seguimiento, por cuanto que la velocidad de procesamiento aparece alterada ya en los estadios iniciales de la EM y decae posteriormente, de manera gradual, a lo largo del curso de la enfermedad. El resultado en las pruebas de velocidad de procesamiento se ha asociado también con el rendimiento en las actividades de la vida diaria que requieren de respuestas rápidas, así como con la aptitud laboral y con medidas de calidad de vida, por lo que la evaluación del procesamiento de la información permite realizar una aproxima-ción también a un pronóstico funcional del paciente(30).

Una prueba especialmente útil en la evaluación de este amplio dominio es el PASAT, incluida en varias baterías neuropsicológicas orientadas hacia la EM, pues representa una tarea de memoria operativa con una demanda sustancial de velocidad de procesamiento, que ofrece una elevada sensibilidad y especificidad en la detección de deterioro cognitivo(31).

Frecuentemente, las alteraciones en el procesamiento de la información acompañan a otros signos de deterioro cognitivo y presumiblemente tienen una influencia causal en su desarrollo, tal y como señalan algunos estudios en los que se han podido relacionar los déficits en la velocidad de procesamiento con la magnitud en la afectación de la memoria a largo plazo o el funcionamiento ejecutivo. Por esta razón, el resultado obtenido en la evaluación de estos dominios debe ser tomado con cautela, siempre que la tarea neurop-sicológica empleada exija la participación de un componente relevante de velocidad de procesamiento (por ejemplo, a la hora de interpretar el resultado que sobre flexibilidad cognitiva ofrece el Test de Stroop).

Cabe señalar también el efecto que la fatiga y la depresión ejercen sobre las tareas que exigen mantener la atención durante periodos de tiempo prolongados, tales como aquellas empleadas, precisamente, para valorar las funciones de procesamiento de la in-formación (Clave de Números, PASAT, Test D2 u otros) y que pueden modificar sustan-cialmente los resultados, sin que en muchas ocasiones se tenga presente este posible sesgo.

Por otro lado, las distintas magnitudes cognitivas que participan en el procesamiento de la información interfieren unas con otras, de manera que, a medida que se incrementa la demanda de memoria de trabajo para con una determinada tarea, se acentúan los défi-cits no sólo en ésta, sino también en la velocidad de procesamiento, razón de la estrecha relación neuropsicológica que existe entre ambos dominios. Existen, en todo caso, algu-nas diferencias conceptuales importantes entre estas magnitudes. En este sentido, cabe señalar que tiende a afectarse en mayor medida la velocidad de procesamiento que la me-moria operativa, tanto en las formas recurrentes-remitentes como en las secundariamente progresivas, y más aún en estas últimas, lo que habla del papel esencial que la velocidad de procesamiento tiene en el funcionamiento cognitivo de las personas con EM.


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Memoria a largo plazo

La memoria a largo plazo, una de las funciones cognitivas afectadas de manera más sistemática en los estudios de pacientes con EM, representa la habilidad para aprender nueva información y recordarla en un tiempo posterior. Se trata de un dominio cognitivo complejo, en el que participa una serie de sistemas y subsistemas diferenciados e interac-tivos, divididos en mecanismos de adquisición, retención y recuperación, caracterizados cada uno por reglas de funcionamiento distintas(32). La evaluación de la memoria a largo plazo puede llevarse a cabo, por tanto, a través de un instrumental neuropsicológico muy diverso, como el incluido, por ejemplo, en la Wechsler Memory Scale (WMS), validada en nuestro medio (versión WMS-III), o en el Test Barcelona.

Si bien los estudios iniciales sugerían que el déficit primario residía en una dificultad para recuperar la información desde los lugares de almacenamiento, posteriormente se vio que la causa del déficit de memoria a largo plazo reside principalmente en un fallo en la adquisición y el aprendizaje de la información(33). De esta manera, los pacientes con EM requieren de un mayor número de ensayos en tareas de recuerdo selectivo (el citado Selective Reminding Test), es decir, precisan de una mayor repetición de la información hasta alcanzar un criterio de aprendizaje predeterminado, siendo el rendimiento similar en las tareas de recuerdo demorado y reconocimiento, principalmente para el material verbal.

Hay que tener en cuenta, como sucede en otras ocasiones, que las causas para el déficit que se observa en la memoria a largo plazo suelen residir en alteraciones en otros dominios relacionados, como la velocidad de procesamiento, la sensibilidad a la interfe-rencia (la dificultad para desechar estímulos no relevantes) y otros aspectos del funciona-miento ejecutivo, o las capacidades perceptivas, lo que obliga a un análisis meticuloso del rendimiento obtenido, a la hora de emitir un juicio neuropsicológico.

De la misma forma, las alteraciones en la adquisición y consolidación de nueva infor-mación condicionan la eficacia en otros procesos dependientes, como la memoria pros-pectiva, o la habilidad en la toma de decisiones. Esto último se desprende de los resulta-dos obtenidos a través del Iowa Gambling Test, en el que se observa que el rendimiento final depende de la evaluación de parámetros a largo plazo, independientemente de la relación de aquél con tareas de funcionamiento ejecutivo o con el estado emocional(34).

Función ejecutiva

El funcionamiento ejecutivo se define como la reunión de las capacidades cognitivas necesarias para organizar el comportamiento en base a nuestros objetivos, adaptándonos para ello a los cambios y exigencias del entorno. En su definición, Muriel Lezak establece que las funciones ejecutivas permiten a la persona implicarse con éxito y de manera in-dependiente en tareas que sirven a motivaciones internas, y las diferencia de las funciones cognitivas en tanto que las primeras servirían a las preguntas del cómo y el cuándo de las cosas, frente al qué y al cuánto que responderían las segundas. Puede decirse, en definiti-va, que se trata de una parte de los procesos cognitivos que actúa desde un punto de vista metacognitivo, supervisando y distribuyendo los recursos en función de las exigencias del momento. Incluyen, por tanto, numerosos sistemas cognitivos, diferenciables entre sí al menos en un plano teórico, tales como la planificación de tareas, la fluidez y flexibilidad

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mental, la anticipación de acontecimientos o la gestión de los recursos propios, todos ellos objetivables por medio de muy diversas herramientas neuropsicológicas.

Los fallos en la función ejecutiva son relativamente frecuentes en los pacientes con EM, aunque en menor proporción que los observados en el procesamiento de la infor-mación y la memoria a largo plazo. Cabe destacar, de entre todos ellos, los errores per-severativos observados reiteradamente en los pacientes con EM (WCST, batería BADS [Behavioral Assessment of the Disexecutive Syndrome] y otras herramientas), así como la disminución en la fluidez verbal, tanto fonológica como semántica, aspecto este que se ha visto relacionado, además, con medidas globales de deterioro cognitivo en esta pobla-ción. Las medidas de funcionamiento ejecutivo son, en cualquier caso, muy sensibles al efecto de la depresión y la fatiga, frecuente comorbilidad en la EM, lo que ha de tenerse siempre en cuenta.

Dentro del funcionamiento ejecutivo global de un sujeto, un aspecto implicado y afectado significativamente en la EM es la memoria prospectiva. Ésta representa un buen indicador del rendimiento del sujeto en su vida cotidiana, por cuanto que es una función que permite organizar y monitorizar temporalmente la ejecución de las tareas, y por lo tanto tiene una importancia considerable en la calidad de vida. En pacientes con EM se ha visto que, independientemente del rendimiento en las tareas de memoria retrospectiva (las que evalúan las herramientas convencionales de la memoria a largo plazo), la eficacia en la ejecución de una tarea como la Virtual Week, diseñada con una mínima exigencia de memoria retrospectiva, permite explicar los fallos observados en la organización de las actividades del día a día, por un déficit de organización prospectiva(35).

Habilidades visoperceptivas

Las habilidades perceptivas y de reconocimiento visual han sido menos evaluadas en la EM desde un punto de vista formal, y se ven además influenciadas negativamente por la frecuente afectación de la vía visual aferente, lo que puede limitar la validez de los resul-tados de los estudios. Esto no ocurre sólo por un posible antecedente de neuritis óptica, sino por una disminución global en la conectividad funcional de la corteza periestriada observada en estos pacientes(36).

Existe, sin embargo, una buena proporción de pacientes afectados por un déficit en los aspectos más elaborados del procesamiento visual (como la discriminación cromática, el reconocimiento de objetos, o los cálculos espaciales y de orientación de líneas), puestos de manifiesto por medio de herramientas neuropsicológicas como la Figura compleja de Rey-Osterrieth, la Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R) o el Test de orienta-ción de líneas de Benton (JLO), entre otros, y que tienen a su vez una repercusión impor-tante en otras tareas cognitivas dependientes de esta modalidad sensorial(37).

Instrumentos diagnósticos

Debido a la elevada incidencia de problemas cognitivos en la EM, se hace indispensable la disponibilidad de una herramienta neuropsicológica adecuada para su correcta identi-ficación. Los dominios implicados son diversos, y existe, además, una gran heterogenei-


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dad de síntomas entre los pacientes, por lo que han sido también varios los esfuerzos por dar con un instrumento suficientemente consensuado y aceptado, teniendo en cuenta las particularidades propias de este campo de la neurociencia (el Mini Mental State Examina-tion, por ejemplo, apenas alcanza una sensibilidad del 35%). A continuación se describen las características principales de una serie de herramientas neuropsicológicas diseñadas para la detección de deterioro cognitivo en la EM, validadas todas ellas frente a un grupo control, y a partir de la utilización simultánea de baterías extensas de diagnóstico neu-ropsicológico. Algunas de ellas han primado el criterio de brevedad, facilitando su gene-ralización, si bien a costa de un peor valor diagnóstico, en tanto que otras, por abarcar en mayor medida la compleja y extensa semiología cognitiva de la EM, ven dificultada su aplicación práctica, o por lo menos su difusión más allá de los entornos clínicos de inves-tigación. En la actualidad siguen en marcha diversa iniciativas internacionales de estudio y homogeneización del instrumental psicométrico, con un marcado carácter cooperativo, lo que, a bien seguro, deparará consensos amplios en esta materia (Tabla 1).

Una primera aproximación neuropsicológica a este problema, con unas buenas pro-piedades psicométricas, es la BRB-N. Desarrollada en los años 90 del pasado siglo, esta batería explora 5 dominios cognitivos: velocidad de procesamiento y memoria de trabajo (PASAT y SDMT), memoria episódica verbal y visual (Selective Reminding Test de Bus-chke y SPART), y lenguaje expresivo a través de la fluidez verbal (Word List Generation Test). Tiene las virtudes de contar con traducción a diversas lenguas europeas, incluyendo datos normativos en población hispanohablante, y de conllevar un tiempo medio de exploración de 30-45 minutos, con una sensibilidad del 71% y una especificidad del 94%(38).

Tabla 1. Principales baterías neuropsicológicas en la EM

Batería neuropsicológica Pruebas psicométricas Dominios evaluados

BRB-N (Rao, 1991)

PASAT, SDMT, SRT, 10/36 SPART y Word List Generation Test

Procesamiento de la información, memoria episódica verbal y visual, fluidez verbal

SEFCI (Beatty, 1995)

SDMT, Short Word List y Shipley Institute of Living Scale

Procesamiento de la información, memoria episódica verbal, razonamiento

BSB (Basso, 1996)

Memoria Lógica de la WMS-R, COWAT, Seashore Rythm Test y evaluación de capacidades estereognósicas y grafestésicas

Memoria episódica verbal, fluidez verbal, atención auditiva, gnosia táctil

MSFC (Cutter, 1999)

PASAT, Timed-25 Foot Walk y 9-Hole Peg Test

Procesamiento de la información, velocidad motora

MACFIMS (Benedict, 2002)

PASAT, SDMT, CVLT-II, BVMT-R, Word List Generation Test, JLO y DKEFS

Procesamiento de la información, memoria episódica verbal y visual, fluidez verbal, procesamiento visoespacial, función ejecutiva

MSNQ (Benedict, 2007)

Cuestionario autoadministrado Funcionamiento cognitivo aplicado a las actividades cotidianas

BICAMS (Benedict, 2012)

SDMT, CVLT-II y BVMT-R Procesamiento de la información, memoria episódica verbal y visual

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En España disponemos de una versión reducida y validada de esta batería, denomina-da Batería Breve de Exploración Neropsicológica (BNB), de Pablo Duque, que incluye las pruebas anteriores salvo el SPART, con un tiempo de exploración de unos 20 minutos(39).

Unos años más tarde de la aparición de la batería BRB-N, y con el fin de elaborar una herramienta que reuniera a un tiempo la aplicabilidad de la anterior y una mayor validez psicométrica (la batería BRB-N no explora el funcionamiento ejecutivo, y emplea versiones no bien contrastadas del SRT y del SPART), una conferencia internacional de expertos, li-derada por Ralph Benedict, elaboró la MACFIMS(40). Se trata de una batería más completa, carente de efectos techo y suelo, con una alta fiabilidad test/retest, y tiempos de exploración de unos 90 minutos. Emplea pruebas diferentes de memoria episódica, en comparación con la BRB-N (California Verbal Learning Test-second edition [CVLT-II] y BVMT-R), y añade la evaluación de dos dominios más: el procesamiento espacial (Judgment of Line Orientation de Benton) y el funcionamiento ejecutivo (Delis-Kaplan Executive Function System). En la muestra de normalización mostró una elevada capacidad para la detección de deterioro cognitivo en pacientes con EM (de un 50-55% para el CVLT-II y para el SDMT), apor-tando además una mayor definición del perfil cognitivo característico de esta población.

Un estudio reciente reunió a los autores principales de ambas herramientas y com-paró su utilidad respectiva, encontrando una sensibilidad similar para la detección de deterioro cognitivo en la EM, de manera que ambas gozan de aceptación y difusión a nivel internacional(41). De entre todos los componentes de estas baterías, la prueba de mayor sensibilidad es el SDMT, que alcanza el 80% (aunque con una especificidad del 62%). La diferencia más destacada entre ambas es una mayor capacidad discriminativa del CVLT-II respecto del Selective Reminding Test, siendo por su parte el BVMT-R de la MACFIMS equiparable al SPART de la BRB-N.

Recientemente se ha evaluado la validez de la aplicación de tres de las pruebas de la batería MACFIMS (SDMT, BVMT-R y CVLT-II), en lo que se ha denominado Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS)(42). Curiosamente, esta batería detectó deterioro cognitivo en un 58% de los pacientes de la muestra de valida-ción, frente a un 55% con la batería MACFIMS, definiendo en ambos casos el deterioro cognitivo como una desviación del rango poblacional normal en al menos una de las pruebas. La sensibilidad ofrecida por la BICAMS sube hasta un considerable 94%, con una especificidad del 86%.

Otra aproximación psicométrica es la ofrecida por la MSFC, desarrollada por un grupo de trabajo norteamericano, ampliamente utilizada tanto en el ámbito clínico como en el de la investigación. Se trata de una herramienta cuantitativa multidimensional que evalúa aspectos cognitivos y motores de la EM, y que incluye el PASAT en su modalidad de 3 segundos (algunos autores recomiendan administrar también la versión de 2 segun-dos para completar la información sobre la velocidad de procesamiento), el Timed-25 Foot Walk y el 9-Hole Peg Test(43).

El SDMT, una prueba tradicional y autoadministrada de velocidad de procesamiento, que requiere menos de 5 minutos para su ejecución, ha sido combinado con las prueba motoras del MSFC tradicional, reemplazando al PASAT. Esta nueva versión del Functio-nal Composite, en una muestra amplia de pacientes con EM, ha mostrado ser equivalente en términos de sensibilidad, con un valor predictivo incluso ligeramente superior, y con una administración simplificada y sustancialmente más corta(44).


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Existen otras muchas herramientas neuropsicológicas de cribado en la EM, cada una de ellas con sus particularidades y ventajas correspondientes, principalmente en cuanto a las aportaciones y novedades diagnósticas de las pruebas contenidas en ellas, aunque en general presentan una menor difusión en consultas de EM y en ámbitos de investi-gación. Cabe mencionar, por su rapidez de aplicación (unos 20-25 minutos), la batería Screening Examination for Cognitive Impairment (SEFCI), con valores de sensibilidad si-milares a los de la BRB-N(45), e integrada por el SDMT y por pruebas de memoria verbal (Short Word List [SWL]) y de asociación de palabras y completamiento de series (Shipley Institute of Living Scale [SILS]). En cuanto a los valores de sensibilidad, que alcanzan el 100% (aunque para una especificidad del 80% y sin grupo control en su muestra de validación), destaca sin duda la Basso Screening Battery (BSB), también con tiempos cortos de exploración, constituida por el subtest de memoria lógica de la WMS-R, el test de fluidez verbal COWAT, el test de atención auditiva Seashore Rythm Test y la evalua-ción de capacidades estereognósicas y grafestésicas(46). Merece finalmente atención, por cuanto se trata de una herramienta de cribado autoadministrada por el paciente o por un informador fiable, con la facilidad de manejo que esto comporta, el Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ). Desarrollado también por Ralph Benedict, y con una versión disponible en español, validada en Argentina con la colabo-ración del mismo autor, aporta unos valores de sensibilidad y especificidad del 91% y el 80%, respectivamente(47).

La detección del deterioro cognitivo asociado a la EM, sea por medio de estas u otras herramientas por desarrollar, habrá de constituir, en un futuro inmediato, un elemento añadido dentro de la monitorización del curso de la enfermedad y de la respuesta a los tratamientos inmunomoduladores, con una participación necesaria en la toma de deci-siones terapéuticas, así como en la puesta en marcha de estrategias globales de diagnósti-co e intervención en esta materia.

Factores relacionados

Al margen de las cuestiones fisiopatológicas descritas más arriba, existen otros factores clínicos, igualmente característicos de la EM, que influyen muy notablemente en el ren-dimiento cognitivo del paciente, tales como el curso clínico, la presencia de fatiga, los trastornos del estado de ánimo, el estrés o las dificultades de expresión oral. Estos factores dificultan la correcta evaluación de la situación cognitiva, por lo que se han de tener su-ficientemente en cuenta en el abordaje del paciente con EM.

El primero de estos factores que hay que considerar es la propia evolución de la enfer-medad, con una diferencia neuropsicológica importante entre las formas progresivas y las no progresivas de EM, existiendo en general un grado mayor de afectación y un mayor rango de dominios afectados en las primeras(48). Este punto guarda relación, en todo caso, con la duración de la enfermedad, pues hay que tener en cuenta que aproximadamente la mitad de las personas con formas recurrentes-remitentes desarrollarán, en el plazo de unos 10-15 años, formas secundariamente progresivas, lo que apuntaría a un mayor efecto relativo de la duración de la enfermedad, frente a la forma clínica per se. Esta idea viene avalada también por la tendencia a un mayor grado de disfunción cognitiva

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que existe en las formas secundariamente progresivas, en relación con las primariamente progresivas(49).

Más de la mitad de las personas con EM padece algún grado de trastorno de ánimo depresivo, lo que viene motivado por cuestiones tan variadas como la aceptación de la enfermedad y las estrategias de afrontamiento, los rasgos de personalidad, la presen-cia de antecedentes psicopatológicos, el grado de discapacidad alcanzado o los efectos adversos de los fármacos inmunomoduladores. También la propia histopatología de la EM puede propiciar la aparición de semiología depresiva, en virtud de la afectación de las conexiones entre las estructuras límbicas corticales y las subcorticales(50). La coexis-tencia de semiología depresiva resta validez a la anamnesis que pueda realizarse sobre los problemas cognitivos, dada la fuerte correlación entre ambas (EM y semiología depresiva) y la infravaloración que el paciente tiende a hacer en estos casos de su ren-dimiento funcional. Habida cuenta del efecto reconocido que la depresión tiene sobre numerosos aspectos del funcionamiento cognitivo, la mayoría de ellos implicados ha-bitualmente en la propia fisiopatología de la EM (velocidad de procesamiento, memo-ria de trabajo, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, razonamiento), la depresión constituye un importante factor de confusión, que debe ser controlado por medio de las herramientas apropiadas (como el Inventario de Depresión de Beck, ampliamente di-fundido) y tratado convenientemente, tanto desde el punto de vista psicológico como farmacológico.

A nivel emocional, y en relación también con la estrecha interacción que existe entre los diversos planos de la EM, cabe destacar que un abordaje alternativo y no farmacoló-gico, centrado en el manejo del estrés por medio de técnicas de psicología clínica, en un diseño controlado con placebo (a través de la aplicación de técnicas en apariencia simila-res, pero carentes de efecto sobre el estrés –lo que se llama una waitlist control condition–), ha demostrado recientemente su eficacia no sólo en cuanto a los parámetros emocionales primarios, sino también para con la misma actividad biológica de la enfermedad, ha-biendo logrado disminuir en RM la cantidad de nuevas lesiones, así como el número de lesiones captantes de contraste, de una manera significativa y sorprendente(51).

La presencia de fatiga, uno de los síntomas más comunes en la EM (tanto fatiga física como cognitiva), puede igualmente influir de forma negativa en el rendimiento cogniti-vo, especialmente en tareas que requieran de un esfuerzo mental mantenido, tales como pruebas de memoria de trabajo o de vigilancia espacial(52). A pesar de las dificultades de conceptualización y medición que existen con respecto a la fatiga, es preciso tenerla en consideración, si acaso para planificar la evaluación neuropsicológica de los pacientes en varias sesiones, para una mejor interpretación de los resultados.

Por último, no sólo la disartria, sino en general los trastornos de la expresión oral (disnomia, afemia, apraxia del discurso, entre otros), frecuentes en la EM, dificultan la ejecución de tareas que exigen una respuesta verbal ágil. La importancia de este hecho ha venido propiciada, además, por la tendencia a evitar pruebas neuropsicológicas que dependieran de la escritura para su realización, con el fin de eludir otros sesgos en la exploración. El lenguaje oral ha venido siendo, de este modo, la modalidad de respuesta habitualmente preferida en la evaluación de estos pacientes, aunque esto es algo que tratan de evitar baterías como la MACFIMS o la BRB-N, al incluir varias modalidades de respuesta.


46

4/Manejo terapéutico

Terapia de estimulación cognitiva

El campo de la estimulación cognitiva está comenzando a desarrollarse hoy en día en la EM, y por ello se caracteriza en la actualidad por una diversidad de abordajes, criterios y metodologías.

Los paradigmas de estimulación se basan en estrategias tanto de recuperación como de compensación, lo cual viene fundamentado por la plasticidad intrínseca del tejido neural. A pesar de la disparidad de enfoques, los resultados obtenidos hasta la fecha ava-lan ya su utilidad en el tratamiento integral de esta patología(53), de manera complemen-taria a las estrategias clásicas, como viene ocurriendo en otras áreas de la neurociencia.

Parte de los intentos fallidos de estimulación realizados en el pasado, al margen de otras limitaciones como la heterogeneidad propia de la EM o los habitualmente discre-tos tamaños muestrales, han estado relacionados con cuestiones estrictamente de diseño neuropsicológico, en tanto que se ha visto que los abordajes basados en una estrategia de repetición simple de la información difícilmente mejoran de manera prospectiva las capacidades de aprendizaje y memoria, en relación con otros fundamentados en técnicas más novedosas de aprendizaje autogenerado, de la misma manera que los programas de estimulación espaciada en el tiempo obtienen mejores resultados que las técnicas de aprendizaje sucesivo, especialmente para la material verbal(54,55).

Los programas de estimulación cognitiva disponibles en la actualidad se centran prin-cipalmente en la mejora de los déficits atencionales, de la capacidad de aprendizaje y de memoria, y de las habilidades comunicativas de los pacientes, aunque existen también al-gunas aproximaciones al manejo de la disfunción ejecutiva(56). Cabe señalar, como ejem-plo metodológico, un diseño de ensayo clínico llevado a cabo recientemente por Nancy Chiaravalloti y colaboradores, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que emplearon una versión del Story Memory Test de Heaton, y observaron que el trata-miento de los problemas de aprendizaje consigue mejorar el rendimiento en las funciones de memoria, referido en este caso al recuerdo de listas(57).

Debido al auge de las nuevas tecnologías y a la familiarización con el uso del ordenador, en las últimas décadas se vienen desarrollando diversas iniciativas de estimulación cognitiva por medio de programas específicamente diseñados para ello (Tabla 2), bien en un entorno clínico de intervención, bien directamente a través de internet, como es el caso, por ejem-plo, de la herramienta Neuropsychonline (www.neuropsychonline.com), desarrollada en Norteamérica aunque con software disponible en castellano, o de CogniFit (www.esclerosis-multiple.es), implantada en nuestro medio y de acceso libre, que permiten entrenar, desde casa, numerosas habilidades cognitivas: sistemas atencionales, velocidad de procesamiento y latencia de respuesta, memoria episódica a corto y a largo plazo, memoria contextual, capacidad de planificación, control inhibitorio, adaptación al entorno y resolución de pro-blemas, percepción visual, y coordinación visomotora(58) (Tabla 2).

47


La difusión de estas y otras técnicas de estimulación cognitiva permitirá unificar, en un futuro próximo, los criterios y paradigmas de intervención, así como el diseño de instrumentos de medición con una mayor fiabilidad metodológica (preferentemente estudios aleatorizados, controlados con placebo), lo que redundará en la validez y exter-nalización de sus resultados.

El desarrollo de talleres específicos de estimulación cognitiva, basados en técnicas tanto contrastadas como experimentales, debe complementar, por todo lo expuesto, el dispositivo asistencial con que habitualmente se cuenta en las unidades de EM –al menos en centros seleccionados–, lo que mejorará la calidad global de la atención y la investiga-ción en la EM, y de lo que en último término se beneficiarán nuestros pacientes, que es el objetivo primero.

Terapia farmacológica

No existe, a día de hoy, ninguna terapia farmacológica que goce de la indicación para su utilización en el deterioro cognitivo asociado a la EM, habida cuenta de los modestos resultados logrados hasta la fecha. Las investigaciones en marcha auguran, sin embargo, un panorama bien diferente, especialmente en cuanto al manejo de la biología básica de la enfermedad, de la discapacidad acumulada y de parámetros como la atrofia cerebral y la carga lesional, relacionados todos ellos con la función cognitiva.

Las estrategias farmacológicas para mejorar el rendimiento cognitivo se han basado, por un lado, en la evaluación del efecto de los fármacos inmunomoduladores o modifica-dores del curso de la enfermedad y, por otro, en la utilización de medicamentos con un efecto específicamente estimulante para con la función cognitiva.

Los estudios llevados a cabo con inmunomoduladores no siempre han incluido variables cognitivas en su diseño y, cuando así ha sido, éstas han ocupado siempre un lugar secundario dentro de los objetivos previstos. En los ensayos clínicos precomercia-lización (pivotal trials), las características neuropsicológicas de los grupos de pacientes no han sido además muy diferentes de los de la población general, pues, de hecho,

Tabla 2. Programas de estimulación cognitiva por ordenador

Estudio Programa

Bracy, 1982 PSSCogRehab (Neuropsychonline)

Mendozzi, 1998 RehaCom

Plohmann, 1998 AIXTENT

Hildebrandt, 2007 VILAT-G 1.0

Vogt, 2009 BrainStim

Shatil, 2010 CogniFit

Fuente: adaptado parcialmente de A. Stuifbergen et al.(58)


48

en ellos tiende a seleccionarse la muestra de tal manera que se excluyan las afecciones neurológicas o psiquiátricas que pudieran dificultar su realización. En todo caso, al-gunos estudios controlados, en formas recurrentes-remitentes de la enfermedad, han mostrado efectos beneficiosos de las dos modalidades de interferón β (IFN-β-1a y 1b), en dominios como la velocidad de procesamiento, el aprendizaje y la memoria, tanto verbal como visual(59,60). No disponemos de datos publicados sobre el efecto cogniti-vo de otras moléculas, pero el impacto clínico y la repercusión bibliométrica de esta cuestión garantizan un mayor desarrollo en los próximos años(61). Hay que contar, igualmente, con los resultados sobre un probable efecto neuroprotector de los nuevos fármacos disponibles y en desarrollo, lo que abrirá nuevas perspectivas en la prevención del deterioro cognitivo asociado a la EM.

De entre los fármacos estimulantes investigados, los inhibidores de la acetilcolines-terasa son los que mejor resultado han obtenido. La mayor parte de los estudios a este respecto han sido realizados con donepezilo. Entre ellos se cuenta un ensayo clínico reciente, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que ha mostrado un efecto beneficioso en el aprendizaje de listas, así como en la percepción subjetiva del estado cognitivo(62). Otro estudio con igual metodología ha obtenido también buenos resultados con sulfato de anfetamina en el rendimiento de la memoria verbal y visual(63), medido a través de herramientas bien conocidas como el CVLT-II y el BVMT-R. Más anecdóticos, por su menor impacto estadístico, parecen otros resultados, como la tendencia observada del extracto de Ginkgo biloba hacia una mejoría en el PASAT y en el Test de Stroop, en ambos de manera no significativa(64,65).

De un mayor conocimiento de la fisiología básica del deterioro cognitivo y del daño cerebral en la EM surgirán, a bien seguro, vías terapéuticas prometedoras en los próximos años. A modo de ejemplo, cabe señalar el resultado de diversos experimentos en lesión medular con ratones knockout y tratados con anticuerpos contra determinadas proteínas de la mielina, como Nogo y MAG, en los que se ha observado una mejoría en la regene-ración axonal y en las conexiones neuronales funcionales, por inhibición del mecanismo fisiológico de la mielina en la supresión de arborizaciones sinápticas y de crecimiento neurítico(66). Los avances de la biología celular seguirán su curso, de manera que en la asistencia clínica dispondremos en el futuro de un arsenal terapéutico más específico y eficaz en el tratamiento global de la EM, lo que tendrá una repercusión clara en todas sus manifestaciones, incluido el deterioro cognitivo.

5/Conclusiones

El deterioro cognitivo es una de las manifestaciones más prevalentes de la EM, con una repercusión muy relevante en el estado funcional y en la calidad de vida del paciente. Las causas para su desarrollo son muy variadas, y tienen que ver tanto con cuestiones fisiopatológicas propias de la afectación respectiva de la SG y la SB como con condicio-nantes personales y sociales para con el rendimiento cognitivo. Las técnicas actuales de neuroimagen, junto con el instrumental de evaluación psicométrica, están permitiendo

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conocer no sólo el sustrato anatómico y el perfil neuropsicológico de la enfermedad, sino también los mecanismos de reserva cognitiva y plasticidad neural mediante los cuales el sistema nervioso se adapta y compensa las consecuencias del daño tisular ocasionado. Existen en la actualidad herramientas neuropsicológicas de cribado con la suficiente va-lidez como para permitir detectar precozmente el deterioro cognitivo, tanto en entornos de investigación como de práctica clínica habitual. La detección del mismo habrá de constituir, en el futuro inmediato, un elemento añadido en la monitorización del curso de la enfermedad, con una participación necesaria en la toma de decisiones terapéuticas, dentro de una estrategia global de diagnóstico e intervención. Las técnicas de estimu-lación cognitiva comienzan a tener una metodología uniforme y a mostrar una eficacia real, en tanto que el intenso desarrollo farmacológico de nuevas moléculas, con un efecto tanto antiinflamatorio como neuroprotector, garantiza un manejo más contundente de la biología de la enfermedad, lo que ofrece nuevas perspectivas en el tratamiento y la prevención del deterioro cognitivo asociado a la EM.

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[ Índice ]{ La mortalidad en

la esclerosis múltiple }

1/Introducción

2/Estudios epidemiológicos sobre la esclerosis múltiple

3/Resultados de los estudios de mortalidad en esclerosis múltiple

4/Razón de mortalidad estandarizada en otras enfermedades

5/Evolución cronológica de la mortalidad

6/Causas del fallecimiento

7/Mortalidad y tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad

Bibliografía

Autor: Alfredo Rodríguez Antigüedad1

Editores: Txomin Arbizu Urdiain2, Bonaventura Casanova Estruch3

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Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia


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Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica progresiva, invalidante y que re-

duce la supervivencia de los pacientes. La mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la EM

han analizado la frecuencia de la enfermedad y sus características en los pacientes vivos. Este

tipo de estudios sólo son factibles en un área geográfica y una población limitadas y durante

un corto periodo de tiempo. El análisis de la mortalidad es la manera más simple y definitiva

de determinar el pronóstico de una enfermedad crónica y además permite el seguimiento de su

evolución a lo largo de periodos de tiempo prolongados e incluye a toda la población.

Los estudios de mortalidad han demostrado que los pacientes con EM tienen un riesgo de

fallecer casi 3 veces superior al de la población de referencia y una supervivencia unos 6-12

años menor. El exceso de mortalidad que produce la EM es semejante al de otras enfermeda-

des como la cirrosis hepática o el cáncer de mama temprano. En los pacientes con una edad

de inicio más temprana la supervivencia es más prolongada pero la edad de fallecimiento es

semejante a la de los enfermos con un debut tardío. La EM no es letal en sí misma, sino por

las complicaciones secundarias a la discapacidad. Todos los factores que modifican la discapa-

cidad también están relacionados con el exceso de mortalidad: años de evolución de la EM,

edad de comienzo tardío, evolución progresiva… Aproximadamente el 60% de los pacientes

fallecerán por la EM. La causa final de fallecimiento más frecuente son las infecciones, prin-

cipalmente respiratorias.

En los pacientes del ensayo fundamental con interferón β-1b se ha encontrado que el

tratamiento temprano reduce la mortalidad de los pacientes al cabo de 21 años. Este hallazgo

refuerza la utilidad de los tratamientos modificadores de la evolución de la EM para mejorar

el pronóstico de los pacientes tanto a corto como a muy largo plazo.

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[ La mortalidad en la EM ]

1/Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad grave, incapacitante, progresiva e in-curable. Constituye la principal causa de discapacidad por enfermedad de las personas jóvenes en los países económicamente desarrollados(1). Los primeros síntomas de la EM aparecen habitualmente en la juventud, y la supervivencia de los pacientes desde el diag-nóstico es muy prolongada.

La EM es invalidante. Aproximadamente el 50% de los pacientes con EM necesitarán ayuda para caminar al cabo de más de 15 años desde el inicio de la enfermedad(2). Las formas “benignas” de EM son anecdóticas. McAlpine describió en 1964 que un tercio de sus pacientes continuaban sin limitaciones para el desempeño de su trabajo al cabo de más de 10 años de evolución de la enfermedad(3). Sin embargo, unos 6 años más tarde Kurtzke afirmó que “la EM es una enfermedad progresiva y habitualmente fatal en 5-20 años”(4). En la actualidad se conoce que la proporción de formas “benignas” se reduce de manera drástica con el incremento de los años de evolución(5).

La EM es también una enfermedad grave en términos de reducción de la esperanza de vida. Aunque este hecho se conoce desde hace más de medio siglo(4,6-9), no se le ha prestado demasiada atención hasta hace poco tiempo. De hecho, en revisiones de la enfermedad publicadas hace apenas 13-15 años no se hacía referencia al impacto de la misma en la esperanza de vida(1) o se decía que “la esperanza de vida podía ser acortada levemente por la EM”(10). Incluso las asociaciones de pacientes continúan divulgando la supuesta benignidad de la enfermedad: “In rare cases MS is so malignantly progressive it is terminal, but most people with MS have a normal or near-normal life expectancy” (16 de abril de 2013) (http://www.nationalmssociety.org/about-multiple-sclerosis/what-we-know-about-ms/faqs-about-ms/index.aspx); “Research suggests that the overall life expectancy of people with MS is only slightly lower than that of the general population” (16 de abril de 2013) (http://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/information-about-ms/diagnosis/first-questions).

La etiología de la EM es desconocida, y los supuestos factores ambientales implicados son todavía desconocidos. Hasta la fecha los estudios epidemiológicos sólo han permi-tido identificar la peculiar distribución geográfica de la EM y establecer la teoría de que existen factores ambientales y una predisposición genética concurrentes en el origen de la enfermedad(10,11). Los estudios de cohortes, que se basan en el seguimiento de enfermos vivos a lo largo del tiempo, han permitido identificar algunos factores que influyen en el pronóstico a medio plazo de la enfermedad; pero existen muy pocos trabajos que anali-cen a muy largo plazo estas variables(2,12-14) o el efecto de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME)(15-17). Los estudios de prevalencia e incidencia identifican los pacientes vivos que existen o debutan con la enfermedad en un periodo de tiempo. En España se estima una incidencia de EM de 3-5/100.000 habitantes/año y una prevalen-cia de 60-125/habitantes(18-20).

Los estudios de mortalidad analizan los pacientes fallecidos y representan un abordaje epidemiológico diferente al de los estudios que observan únicamente la frecuencia de la enfermedad en personas vivas. Los estudios de mortalidad permiten abarcar grandes pe-


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riodos de tiempo y a todos los miembros de poblaciones muy numerosas, como todo un país. El análisis de la mortalidad ha aportado información muy valiosa sobre la EM (por ejemplo, permitió demostrar por primera vez la relación entre la latitud y la prevalencia de la enfermedad(21,22), y describir la distribución por sexo y raza, así como el efecto de la migración[23]). Recientemente el análisis de la mortalidad de la cohorte de pacientes reclutados en el estudio fundamental de interferón (IFN) β-1b ha encontrado que este TME es también efectivo para modificar favorablemente una variable pronóstica tan re-levante como el riesgo de morir(17). El número de estudios de mortalidad realizados en la EM es mucho menor que el de los estudios de prevalencia; por ejemplo, en España sólo se ha publicado uno(24).

Los estudios epidemiológicos en una enfermedad crónica tan prolongada como la EM, tanto en vivos como en fallecidos, tienen unas exigencias metodológicas en oca-siones difíciles de cumplir. En el caso de los estudios de mortalidad, la heterogeneidad de los escasos estudios realizados hace inviable unificar todos los resultados en un meta-análisis(25), aunque sí pueden extraerse conclusiones sobre algunas cuestiones.

En este trabajo se resumen los estudios sobre la mortalidad en la EM publicados des-de 1969. Junto a la exposición de los resultados se adjunta la información teórica y de las características del estudio que faciliten su interpretación. Los principales aspectos que se analizan son la distribución y evolución de la frecuencia de fallecimientos de los pacientes con el diagnóstico de EM, sus características demográficas, el exceso de muertes por esta enfermedad y la supervivencia, y las causas determinantes del fallecimiento.

2/Estudios epidemiológicos sobre la esclerosis múltiple

La epidemiología estudia la distribución de las enfermedades en la población, sus causas y los determinantes de su frecuencia, así como la historia natural de las enfermedades, con el objetivo de buscar intervenciones orientadas a su prevención o tratamiento. Entre los objetivos de la epidemiología está la identificación de las causas de la enfermedad y la evaluación de la efectividad de los tratamientos. La definición de epidemiología incluye 5 conceptos: población, frecuencia, distribución, determinantes y control de la enferme-dad(26).

Los estudios epidemiológicos sobre la EM pueden dividirse entre aquellos que ana-lizan diferentes características de los pacientes vivos (estudios de prevalencia e historia natural de la EM) y los que se ocupan de los que han fallecido (estudios de mortalidad).

Estudios de prevalencia e historia natural

Los estudios de prevalencia tienen una limitación temporal y geográfica: abarcan a un área y una población limitadas, y durante un corto periodo de tiempo. Además, es difícil realizar estudios válidos que analicen la evolución de la frecuencia de la en-fermedad, dado que la EM es relativamente infrecuente, con periodos de inducción y

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latencia probablemente muy prolongados, sin una prueba diagnóstica patognomónica, y muy heterogénea en su expresión clínica. La procedencia (poblacional u hospitalaria) y el tamaño de la muestra (en poblaciones numerosas perderemos muchos casos y las poblaciones pequeñas pueden no ser representativas de la realidad) suponen el primer problema. Los criterios diagnósticos y de clasificación se han ido modificando a lo largo de las últimas décadas, lo que supone una dificultad añadida para la comparación temporal de los diferentes estudios(27-30). Además, los estudios sobre la historia natural de la EM se basan en cohortes “dinámicas” en las que hay abandonos y entradas conti-nuas de individuos al estudio(27-30).

Estudios de mortalidad

Los estudios de mortalidad analizan la frecuencia y características de las personas falleci-das con EM en diferentes áreas geográficas, colectivos, y a lo largo del tiempo; y utilizan un grupo de referencia (por ejemplo, la población general) para realizar comparaciones. El análisis de la mortalidad es la manera más simple y definitiva para determinar el pro-nóstico de una enfermedad crónica; además, permite el seguimiento de su evolución a lo largo de periodos de tiempo prolongados e incluye a toda la población. El mero análisis de la frecuencia de la mortalidad por una enfermedad permite conocer su distribución en diferentes áreas y colectivos. De hecho, los estudios de mortalidad permitieron identificar por primera vez la distribución de la enfermedad por área geográfica, raza, sexo, nivel socioeconómico…(23,31). La mortalidad es una variable que sólo se puede evaluar a largo plazo, por lo que no resulta útil en los estudios clínicos que busquen estimar en el corto plazo el impacto de una intervención como los nuevos tratamientos.

Los estudios de mortalidad están basados en la información anotada en los certifi-cados de defunción y en ocasiones en los casos prevalentes en un periodo de tiempo. La información de los certificados de defunción es de fácil acceso y escaso coste económico, e incluye a todos los sujetos de áreas y poblaciones muy extensas durante largos periodos de tiempo; pero está sesgada por la imprecisión de los datos anotados en este tipo de documento oficial. Los resultados encontrados en los pacientes se comparan con los de la población de referencia, cuya información se obtiene de los certificados de defunción y de otros registros oficiales.

La práctica totalidad de los estudios de mortalidad en la EM se ha realizado en Euro-pa, Canadá, EE. UU., Australia e Israel, y ha seguido dos tipos de estrategias. La primera consiste en seleccionar los certificados de defunción de todas las personas fallecidas en un país durante un periodo de tiempo en los que consta el diagnóstico de EM(32). En el segundo tipo de estudios se analiza la mortalidad de los pacientes con EM identificados previamente en estudios previos de cohortes o de prevalencia o en series hospitalarias(33).

Las tres variables más relevantes para evaluar la mortalidad son el exceso de muertes, la supervivencia y las causas del fallecimiento. El exceso de mortalidad de una enferme-dad y cuántos años de vida les restan a los pacientes describen su magnitud como proble-ma de salud, y su seguimiento a lo largo de tiempo permite valorar la efectividad de las intervenciones para prevenir o tratar la enfermedad (teniendo en cuenta los efectos tanto beneficiosos como indeseables de los tratamientos). El conocimiento de la mortalidad de


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los diferentes problemas de salud es imprescindible para elaborar y priorizar las políticas de salud y, por ello, el seguimiento de la mortalidad es objeto de análisis por parte de to-das las agencias estatales de estadística (en el caso de España, por el Instituto Nacional de Estadística). La identificación de la causa del fallecimiento permite conocer cuáles son los problemas de salud que finalmente conducen a la muerte de los pacientes, y en las series temporales, sus tendencias. Recientemente, el análisis de la mortalidad de la cohorte que participó en el primer estudio con el primer TME (IFN-β-1b) ha aportado una valiosa información sobre la impacto positivo de este medicamento para modificar el pronóstico a largo plazo de los pacientes con EM(17).

Exigencias metodológicas

La validez y precisión de los estudios de mortalidad dependen, entre otras cuestiones, de las características de las diferentes poblaciones, la duración del seguimiento y la calidad de la información de los certificados de defunción. El análisis de todos los sesgos que pueden existir en este tipo de estudios excede el objetivo de este capítulo pero a continuación se citan algunos ejemplos. Las tasas de mortalidad de la EM pueden modificarse por cambios en la frecuencia de la EM pero también por otros muchos motivos. Por ejemplo, con la aparición de los antibióticos se pasó de una época de mortalidad por infecciones a otra por enfermedades no infecciosas relacionadas con la edad. Del mismo modo, otros avances sa-nitarios y en las políticas de salud están incrementando la esperanza de vida de la población general, lo que puede modificar algunas tasas; por ejemplo, el denominador de la razón de mortalidad estandarizada es el riesgo de morir de la población de referencia. En los estudios de cohorte, los resultados de los estudios de mortalidad dependen, entre otros factores, de la duración del seguimiento. En los estudios con un seguimiento corto, el porcentaje de pacientes fallecidos será escaso y corresponderá al de las muertes más prematuras. La com-paración de los resultados de los diferentes estudios de mortalidad en EM publicados hasta la fecha posee además la dificultad añadida de su gran heterogeneidad (procedencia de la población, duración del seguimiento, porcentaje de fallecidos…) y también por la diferen-te presentación de los resultados (razón de mortalidad estandarizada, tasa de mortalidad, porcentaje de supervivientes, Kaplan-Meier…).

Certificados de defunción

La información de los certificados de defunción es de fácil acceso y bajo coste económico; además, ofrece de manera directa datos estandarizados que abarcan largos periodos de tiempo. Los sesgos por errores de cumplimentación o codificación, que se comentan a continuación, pueden considerarse “constantes” en ciertos intervalos de tiempo. Por ello la comparación de la mortalidad anual por EM es una forma adecuada para analizar la evolución de la frecuencia de la enfermedad en diferentes países. Los datos procedentes de estudios de prevalencia son mucho más precisos, pero son escasos, no suelen estar disponibles en la mayoría de los países en los mismos periodos de tiempo, y suelen tener un ámbito geográfico mucho más reducido. Aunque es indiscutible la utilidad de los certificados de defunción para realizar estudios de mortalidad, es también preciso detenerse en sus limitaciones para poder hacer una valoración ponderada de los resultados basados en esta fuente de información.

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El primer problema inherente a los certificados de defunción es que a los médi-cos, al menos de España y los EE. UU., no se les enseña a cumplimentar este docu-mento(32), lo que puede ocasionar errores de registro. Además, en enfermedades tan prolongadas como la EM una proporción de los pacientes mueren de otras causas no relacionadas con la EM o en su casa por complicaciones indirectas, y por ello el médico que cumplimenta el certificado de defunción (que no suele ser el neurólogo) no siempre anota el diagnóstico de EM. La cuantificación de este sesgo para poder ponderar los resultados es difícil, dado que existen muy pocos trabajos que lo anali-cen. En dos estudios realizados en Noruega se acreditó un infradiagnóstico por errores de registro: en el primero, realizado entre los años 1963 y 1983, en los certificados de defunción sólo figuraba el diagnóstico de EM en el 91,7% de los pacientes con EM definida que los autores tenían identificados(22); en el segundo, realizado entre 1996 y 1991, este porcentaje sólo alcanzaba el 75,8%(34). Por el contrario, en los EE. UU. y Canadá en 1947 se encontró un sobrediagnóstico de EM del 18% por codificar erróneamente como EM algunos casos de arterioesclerosis(35). La comparación de la información de los certificados de defunción a lo largo del tiempo o entre diferentes países exigiría que los documentos estuviesen cumplimentados con los mismos crite-rios y que las definiciones de codificación fuesen homogéneas a lo largo del periodo, pero esto no sucede. Un ejemplo de ello lo tenemos en el estudio realizado en España cuando, coincidiendo con el cambio de la 7.ª a la 8.ª revisión de la Clasificación In-ternacional de Enfermedades en 1969, se produjo un brusco “descenso” en la tasa de mortalidad por EM(36) (Figura 1).

1951 1956 1961 1966 1971 1976 1981 1986 1991

35

30

25

20

15

10

5

0

VaronesMujeres

Años

Morta

lidad

por 1

00.00

0

Figura 1. Tasas de mortalidad por esclerosis múltiple en España durante los años 1951-1992. Fuente: tomado de J. Llorca et al.(36).


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Indicadores utilizados en los estudios de mortalidad

En los diversos trabajos realizados se han utilizado diferentes indicadores para analizar los aspectos relativos a la mortalidad en los pacientes con EM. Los más empleados son:

• Esperanza de vida: es un cálculo de la media del número de años de vida que se estima le quedan a una persona en una determinada edad. Es una estimación, no una observación.

• Tasa cruda (bruta) de mortalidad: es un cociente entre el número de muertes que ocurren en un periodo dado de tiempo en las personas con EM y la población expuesta al riesgo durante ese mismo periodo.

• Tasa de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad: es un ajuste directo de la tasa bruta con respecto a la distribución por edad de la población de pacientes y la pobla-ción de referencia. El ajuste de tasas permite igualar de manera artificial las poblaciones que se comparan con respecto a uno o más factores. Si dos poblaciones pueden consi-derarse iguales con respecto a un determinado factor (por ejemplo, la edad), se podrá concluir que las diferencias que se encuentren no se deben a dicho factor.

• Razón de mortalidad estandarizada: es el cociente entre el número de muertes en-contrado en un grupo de pacientes y el esperado (habitualmente en base a los datos de la población control). Por ejemplo, razón de mortalidad estandarizada = (tasa de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad en los pacientes) / (tasa de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad en la población general). La razón de mortalidad estandarizada es el indicador más utilizado en la actualidad y aporta una comparación entre la mortalidad de los pacientes y la población general. La razón de mortalidad estandarizada posee la venta-ja de que utiliza como controles a grandes poblaciones de un país pero el inconveniente de que sólo está disponible para grupos demográficos muy grandes y su comparación se ve interferida por las diferentes estructuras de las distintas poblaciones. Por ejemplo, en un estudio realizado en veteranos del ejército norteamericano, la población general de los EE. UU. no era comparable con la población de soldados, dado que estos últimos están previamente seleccionados por su buena salud (“efecto soldado sano”)(37).

• Riesgo de mortalidad relativo (RMR): es la razón de tasas relativas de mortalidad. Por ejemplo: RMR (mujer / hombre) = razón de mortalidad estandarizada (mujer) / razón de mortalidad estandarizada (hombre). El RMR es una estimación del exceso de muertes.

• Años potenciales de vida perdidos: es una medida del impacto de las muertes prematuras por una determinada causa. Es la suma de los años que habrían vivido los individuos con una enfermedad si hubiesen cumplido con la esperanza de vida de la po-blación sana. En el caso de los estudios de mortalidad en cohortes o casos prevalentes de EM, el porcentaje de pacientes fallecidos es variable y en ningún caso del 100%; por ello el cálculo de los años potenciales de vida perdidos está sesgado, dado que no se incluye a toda la población.

• Supervivencia: es la media de años que sobrevive un individuo desde el inicio de una enfermedad o intervención.

• Supervivencia relativa: es el cociente entre las esperanzas de vida de dos pobla-ciones.

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Comparación entre estudios de prevalencia y mortalidad

La validación de los estudios de mortalidad realizados con la información procedente de los certificados de defunción y los estudios de prevalencia de los pacientes vivos tendría un enor-me interés para simplificar los estudios epidemiológicos sobre la EM, pero la conclusión que se obtiene de los escasos trabajos que abordan esta cuestión es que esto no es factible.

El único estudio específicamente realizado para evaluar la correlación entre los da-tos de prevalencia y mortalidad se realizó en Hordaland (Noruega) y tuvo un resultado negativo(22). En Hordaland la prevalencia de EM se triplicó entre los años 1963 y 1983 (de 20/100.000 a 60/100.000), pero la tasa bruta de mortalidad en el mismo periodo se mantuvo constante alrededor de 1,0/100.000/año. Los autores atribuyen esta ausencia de correlación a la prolongada latencia entre el inicio de la enfermedad y el fallecimiento, y por lo tanto entre el incremento de la incidencia y de la mortalidad; este hecho también contribuiría al incremento de la prevalencia. Otro intento de validación de los datos de mortalidad (años 1965-1981) remitidos a la Organización Mundial de la Salud (OMS) por 35 países con estudios de prevalencia locales fue imposible por la escasez de estos últimos(38). En Canadá se intentó igualmente analizar la relación entre los resultados de un estudio de mortalidad (años 1965-1994) y los de prevalencia, pero el intento fue fallido por problemas metodológicos insalvables: diferentes periodos y áreas geográficas; cambios en el diagnóstico, incremento de la supervivencia general, etc.(39).

3/Resultados de los estudios de mortalidad en esclerosis múltiple

Las cuestiones más importantes en relación con la mortalidad por una determinada causa son la supervivencia, el exceso de mortalidad y el desencadenante final del fallecimiento. A continuación se presentan de manera ordenada y detallada todos los resultados que los diferentes autores presentan en sus trabajos y, junto a ellos, otros datos que pueden ayudar a su valoración: país, porcentaje de fallecidos, etc. El motivo de ello es ofrecer al lector de esta monografía suficientes datos para que pueda extraer sus propias conclusio-nes, dado que no se puede realizar un metaanálisis con toda esta información.

A la hora de interpretar los resultados deben tenerse en cuenta, además de las cuestio-nes ya señaladas previamente, los “riesgos competitivos de mortalidad”, es decir, los otros motivos no relacionados con la EM que pueden ocasionar la muerte del paciente, como, por ejemplo, un accidente o si se alarga su supervivencia es más probable que fallezca por causas comunes en la población general (cáncer, ictus o enfermedad cardiovascular).

Edad al fallecimiento y años potenciales de vida perdidos

La edad media de los pacientes al fallecer es un dato poco indicativo del impacto que tie-ne la EM sobre la supervivencia, salvo que se compare con la de la población de referencia en el mismo periodo de tiempo.


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La edad al fallecimiento fluctúa entre los 56,5 y los 77,4 años en los estudios publi-cados desde el año 2004 (Tabla 1).

Los años potenciales de vida perdidos son un indicador de la magnitud del impacto que tiene la enfermedad en términos de mortalidad prematura. La EM reduce los años potenciales de vida perdidos entre 6 y 10 años: Canadá(44): 6 años; Noruega(42): 7,4; No-ruega(45): 8; Gales del Sur (Reino Unido)(41): 7,5; Dinamarca(33): unos 10; Bizkaia (Espa-ña) en 2011: 6,5 (experiencia personal).

Supervivencia desde el comienzo de la esclerosis múltiple

La supervivencia media desde el diagnóstico de la EM se estima actualmente entre unos 28 años para los hombres y 33 años para las mujeres, pero el rango oscila entre 20 y 47,5 años.

En los estudios publicados se cita la supervivencia desde el diagnóstico, desde el ini-cio, o simplemente la supervivencia sin precisar cuál es el momento que se utiliza para su cálculo. Sin embargo, nunca se detallan los criterios para establecer el inicio de la EM o el diagnóstico, ni la latencia de tiempo entre el primer síntoma y el diagnóstico. Los cambios en la supervivencia a lo largo del tiempo pueden guardar relación con los avances médicos que permiten un mejor tratamiento sintomático, la utilización de TME desde los años 90 del pasado siglo, la mayor o menor autoselección de la cohorte (por ejemplo, registro hospitalario o registro estatal), la mejor identificación de todos los casos y a una edad más temprana, y el incremento de la esperanza de vida de toda la población incluidos los pacientes. Por ejemplo, en los estudios epidemiológicos previos a 1950 la supervivencia se calculó en cohortes hospitalarias y, por lo tanto, en pacientes más graves, y en la era preantibiótica. Del mismo modo, los estudios basados en registros o cohortes en los que el porcentaje de fallecidos es muy reducido probablemente contabilizan úni-

Tabla 1. Edad al fallecimiento de los pacientes con esclerosis múltiple

Lugar-año de publicación N.º de fallecidos incluidos en el análisis Edad media del fallecimiento (años)

Austria-2004(40) 2.469 67,9 (57 para los que fallecieron por EM)

EE. UU.-2006(32) 44.637 60,9

Gales (Reino Unido)-2008(41) 22165,3 (62,5 si fallecían por EM;69,3 si era por causas no relacionadas)

Oslo (Noruega)-2009(42) 263 65,0

Sicilia (Italia)-2010(43) 30 56,5 (población control: 64,8)

Bizkaia (España)-2011 (exp. per.) 89 56,6

Canadá (2012)(44) 4.254 77,4 (población general: 85,4)

exp. per.: experiencia personal

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camente las muertes más prematuras y, por lo tanto, la supervivencia será menor. Todo lo anterior puede hacer que la supervivencia se incremente o reduzca en varios años y limita las comparaciones entre diferentes estudios. De todos modos, parece que desde el año 2000 la supervivencia de los pacientes con EM se ha incrementado con respecto a épocas anteriores (Tabla 2).

Exceso de mortalidad y supervivencia según los años de evolución y la edad de comienzo de la esclerosis múltiple

El inicio más tardío de la enfermedad suele estar asociado con más frecuencia a una evo-lución primariamente progresiva o a una menor latencia para el cambio a una evolución secundariamente progresiva. Las formas progresivas cursan con un incremento más ace-lerado de la discapacidad que aquéllas con una evolución recidivante(13).

• El exceso de mortalidad se incrementa con el transcurso de la enfermedad. El exceso de mortalidad es muy escaso en los primeros años de evolución de la EM, pero se incrementa a lo largo de su evolución. Es razonable asumir que el exceso de mortalidad y

Tabla 2. Supervivencia media de los pacientes con esclerosis múltiple desde el comienzo

Año de publicación País o provincia Supervivencia media desde el inicio

% de fallecidos de la muestra

1969 Israel(6) 17,4 20%

1987 Escocia (Reino Unido)(8) 24,5 216 fallecidos

1989 Sudeste de Gales (Reino Unido)(46) 33 9,7%

1998 Turquía(47) 36,1 5,4%

2000 EE. UU.(37)Mujeres blancas: 43Hombres blancos: 34Hombres negros: 30

68,5%83,4%78,5%

2004 Dinamarca(33) 28 en hombres*33 en mujeres 43,6

2008 Noruega(45) 41 22,6%

2008 Gales del Sur (Reino Unido)(41) 38,0* 50,1%

2009 Oslo (Noruega)(42) 35* 29,1%

2010 Sicilia (Italia)(43) 20,6 16,5%

2011 Bizkaia (España) (exp. per.) 22,4 6,8%

2012 Canadá(44) 47,5 14,8%

* Desde el diagnósticoexp. per.: experiencia personal


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la reducción de la supervivencia son consecuencia directa de la acumulación de la disca-pacidad que provoca la EM a lo largo de su evolución.

En Dinamarca el exceso de mortalidad (muertes observadas-muertes esperadas/1.000/año) se incrementó de manera paulatina con el transcurso de la enfermedad desde 1,8 en el primer año, y 14,6 a los 10-15 años, hasta 24,6 a los 20-50 años de evolución de la EM(33). En Finlandia, la razón de mortalidad estandarizada se incrementó desde 0,81 durante los primeros 2 años desde el diagnóstico hasta 3,1 en aquellos que sobrevivieron a la enfermedad ≥ 10 años(48,49). En Oslo (Noruega) el exceso de mortalidad sólo apareció a partir de la segunda década de evolución de la EM (décadas de evolución de la EM [razón de mortalidad estandarizada]: 1.ª: 0,59; 2.ª: 3,51; 3.ª: 1,92; 4.ª: 2,4; 5.ª: 1,73)(42). En Francia la mortalidad se incrementaba en los pacientes con EM con respecto a la población general a partir de los 12,7 años de evolución(50). En Sicilia (Italia) las curvas de supervivencia entre los pacientes con EM y los controles divergían a partir de los 30 años de enfermedad(43). En una serie hospitalaria de Belgrado (República de Serbia), de los 79 fallecidos 10 murieron a los 5 años y 22 a los 10 años de evolución de la EM(51).

• La supervivencia es mayor en los pacientes con una edad de comienzo de la EM más temprana. Los pacientes que comienzan con la EM a una edad temprana tienen una supervivencia superior que los que tienen un debut tardío de la enfermedad, pero sin embargo su pronóstico vital es peor, dado que fallecen antes. Esta aparente paradoja es paralela a la que se ha observado en los estudios de historia natural de la EM: los pacien-tes con un comienzo más temprano tardan más tiempo en alcanzar un incapacidad pero lo hacen a un edad más temprana que los pacientes con un comienzo tardío(12).

En la cohorte multirracial de Israel (año 1969) la edad de comienzo tardío de la EM era el factor pronóstico más importante de mortalidad, y los autores lo relacionaron con la mayor rapidez en alcanzar una incapacidad(6). En la cohorte de veteranos del ejército norteamericano (año 2000) el comienzo de la EM después de los 25 años se asociaba a una menor supervivencia (RR: 1,05)/año)(37).

• El comienzo más temprano de la EM no se asocia a una edad mayor al fallecimiento. Este hecho probablemente refleja el incremento de la discapacidad a lo largo de la evolución de la EM y su relación con el riesgo de morir. En los dos estudios que se citan a continuación se puede estimar la magnitud de esta asociación. En un estudio realizado en Canadá en 6.917 pacientes de dos cohortes hospitalarias, aquellos que debutaban a una edad más temprana sobrevivían más tiempo pero la edad de fallecimiento era semejante (Tabla 3)(44).

Tabla 3. Supervivencia y edad de fallecimiento según la edad de comienzo de la esclerosis múltiple en Canadá

Edad de inicio de la esclerosis múltiple

Supervivencia(media de años)

Edad al fallecimiento(media de años)

< 20 58,2 77,720-< 30 50,8 74,230-< 40 39,3 74,0≥ 40 31,3 78,9Fuente: tomado de E. Kingwell et al.(44)

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El mismo hecho lo encontraron en el Este de Noruega(45). Los pacientes que debuta-ban con la EM entre los 21 y los 30 años de edad tenían una supervivencia de 45 años y aquellos que lo hacían entre los 51 y los 60 años sobrevivían 23 años de media. Sin embargo, los pacientes que comenzaban con la enfermedad a una edad más avanzada tenían un menor riesgo de fallecer (razón de mortalidad estandarizada: 5,43 y 1,16, respectivamente).

Supervivencia según la evolución inicial

La evolución progresiva de la EM se relaciona con una menor supervivencia en todos los es-tudios y en los diferentes lugares del mundo donde se ha analizado esta cuestión(6,42,47,51). La hipótesis para explicar esta asociación es que las formas progresivas de la EM cursan con un incremento más acelerado de la discapacidad que la EM recidivante-remitente (EM-RR).

La magnitud del efecto de esta asociación puede estimarse en los tres trabajos que se detallan. En Francia el riesgo de morir fue casi 3 veces mayor en los pacientes con EM-RR que desarrollaban una evolución secundariamente progresiva (HR [hazard ratio]: 2,7); y los que padecían una EM primariamente progresiva (EM-PP) tenía un mayor riesgo de mortalidad (HR: 3,1) que el conjunto de enfermos con EM-RR(50). En Canadá la supervivencia desde el inicio de la EM fue mayor en los enfermos con EM recidivante (EM-R) (49,7 años) que con EM-PP (32,5 años). Sin embargo, la edad media al falleci-miento fue muy semejante (EM-R: 76,4; EM-PP: 76,3 años), de manera similar a lo que sucedía en este mismo estudio en relación con la edad de comienzo de la enfermedad(44). En Noruega la supervivencia de los pacientes con EM-RR (43 años) fue superior a la de aquéllos con EM-PP (26 años) pero, sin embargo, no se encontraron diferencias signifi-cativas en el exceso de mortalidad (razón de mortalidad estandarizada en EM-RR: 2,57; razón de mortalidad estandarizada en EM-PP: 2,99)(45).

Mortalidad por sexo

A la hora de interpretar las diferencias entre géneros que se encuentran en la EM es nece-sario considerar dos cuestiones que pueden influir en los resultados y en el cálculo de los indicadores. La EM-RR es 2-3 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres, aunque esta diferencia casi desaparece en la EM-PP; además, la razón mujer/hombre se está incrementando en los últimos años(52). En la población general la supervivencia de las mujeres es superior a la de los hombres. En todo caso, si la mortalidad por la EM está relacionada con la incapacidad, resulta difícil teorizar cuáles son los aspectos de la EM relacionados con el género que pueden influir en la mortalidad.

Las mujeres con EM fallecen a una edad más avanzada que los hombres. Así, en Holanda, en 1973: hombres: 55,2; mujeres: 56,9(53); en Gales del Sur (Reino Unido), en 2008: hombres: 62,5; mujeres: 65,3(41). Esta diferencia también se encuentra en la población general.

Para estimar el exceso de mortalidad los diversos estudios han empleado diferentes in-dicadores: razón de mortalidad estandarizada (Tabla 4), tasa de mortalidad estandarizada


66

(Tabla 5) o el hazard ratio (HR). En todos ellos se encuentra un exceso de mortalidad en las mujeres con respecto a los hombres, aunque resulta sorprendente la variabilidad de los valores encontrados.

En el análisis de la cohorte de los veteranos del ejército norteamericano publicado en 2010 los autores encuentran que el ser varón era un factor de riesgo de mortalidad (RR: 1,57); sin embargo, la razón de mortalidad estandarizada no difería entre mujeres de raza blanca y hombres de raza negra o blanca(37).

El único trabajo en el que la mortalidad es superior en los hombres que en las mujeres es el realizado en Sicilia (Italia) (fallecieron el 16% de 194 pacientes identificados en un estudio de prevalencia): HR: 3,98 en hombres y 2,63 en mujeres(43).

Tabla 4. Razón de mortalidad estandarizada y razón de mortalidad relativa en hombres y mujeres con esclerosis múltiple

País Año de publicación RME en hombres RME en mujeres RMRmujer/hombre

España(54) 2005 0,43-1,8 0,38-1,7 1,1

Francia(50) 2007 1,1 1,5 1,4

Dinamarca(33) 2004 2,7 3,1 1,1

Noruega(45) 2008 2,2 3,1 1,4

Gales del Sur (Reino Unido)(41) 2008 2,2 3,1 1,4

Oslo (Noruega)(42) 2009 2,0 2,9 1,4

Finlandia(49) 2010 2,2 3,4 1,6

Canadá(44) 2012 2,7 3,0 1,1

RME: razón de mortalidad estandarizada; RMR: riesgo de mortalidad relativo

Tabla 5. Tasa de mortalidad ajustada por edad en hombres y mujeres con esclerosis múltiple (TEM/100.000/año)

País Año de publicación TEM en hombres TEM en mujeres

Holanda(53) 1973 1,92 2,28

Italia(55) 1994 0,43 0,65

Italia(56) 2001 0,41 0,5

Canadá(39) 2003 1,5-2,9 3,1-5,4

Austria(40) 2004 0,51 1,28

EE. UU.(32) 2006 1,13 1,72

TEM: tasa de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad

67


La supervivencia de las mujeres desde el inicio de la EM es superior a la de los hombres (Tabla 6) pero, como se ha señalado arriba en relación con la razón de mortalidad estanda-rizada, las mujeres tienen un incremento del riesgo de morir por EM sobre los hombres.

Tasa de mortalidad estandarizada y razón de mortalidad estandarizada en la esclerosis múltiple

La tasa de mortalidad estandarizada encontrada en diferentes poblaciones oscila entre 0,53 y 4,2/100.000/año: Austria(40): 1,0; Escocia(46): 3,1; Canadá(39): 2,3-4,2; EE. UU.(32): 1,4, Australia(57): 0,53.

La razón de mortalidad estandarizada es un indicador más ilustrativo del exceso de mortalidad de la EM, dado que representa el exceso de fallecimientos que tienen los pacientes en relación con la población general. La razón de mortalidad estandarizada encontrada en todos los trabajos es muy homogénea, salvo en España(54), y demuestra que la EM es una enfermedad grave en términos de mortalidad. La EM multiplica aproxi-madamente por 3 el riesgo de morir en comparación con la población general, y los años potenciales de vida perdidos son entre 6 y 12 (Tabla 7).

Mortalidad y otros factores

Raza y país o estado de nacimiento

En los estudios realizados en Israel(6) y EE. UU.(37) no se encontraron diferencias en la mortalidad en función de la raza de los pacientes y el país o estado de procedencia, indepen-dientemente del mayor o menor riesgo de padecer EM relacionado con estas dos variables. En el otro, realizado en EE. UU. (años 1990-2001) en los enfermos de raza blanca la tasa de mortalidad estandarizada fue superior a la encontrada en el resto de razas, y hasta 10 veces superior que en los asiáticos e isleños del Pacífico; la mortalidad también fue superior en

Tabla 6. Supervivencia desde el comienzo de la esclerosis múltiple en hombres y mujeres

País Año de publicación Supervivencia en hombres (años)

Supervivencia en mujeres (años)

Escocia (Reino Unido)(8) 1987 23,5 25,7

Belgrado (República de Serbia)(51) 1999 17 31

Dinamarca(33) 2006 28 33

Noruega(45) 2008 36 43

Ejército de EE. UU.(37) 2000 Raza blanca: 34Raza negra: 30 Raza blanca: 43


68

la raza negra que en los hispanos, indios de EE. UU. o Alaska(32). Estas diferencias pueden explicarse por la variación de la frecuencia de la EM en las distintas razas.

Esclerosis múltiple familiar

En el único estudio que aborda la supervivencia entre los casos familiares y no familiares no se encuentran diferencias entre ambos grupos. En el trabajo se incluyeron 836 casos esporádicos y 208 familiares, con un seguimiento medio de 25 años (Figura 2)(58).

100908070605040302010

00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Años desde el comienzo de la esclerosis múltipleNo familiar Familiar

% de p

acien

tes

Figura 2. Comparación del tiempo hasta fallecer en las esclerosis múltiples familiares y no familiares. Fuente: tomado de G.C. Ebers et al.(58).

Tabla 7. Razón de mortalidad estandarizada y años potenciales de vida perdidos en la esclerosis múltiple

País Año de publicación

Periodo de estudio

N.º de fallecidos

% de fallecidos RME APVP

Veteranos del ejército de EE. UU.(37) 2000 1956-1996 2.059 82,7% 2,2

España(54) 2005 1975-1998 3.084 0,40-1,7Dinamarca(33) 2004 1949-1996 4.254 43% 2,9 10

Francia(50) 2007 1976-2004 68 4% 1,3Noruega(45) 2008 1953-2003 23 23% 2,7 8

Gales (Reino Unido)(41) 2008 1985-2005 50 38% 2,8 6,9Finlandia(49) 2010 1964-1993 464 29% 2,8

Bizkaia (España) (exp. per.) 2011 1987-2011 89 6,8% 2,8 6,5

Canadá(44) 2012 1986-2007 1.025 47,5% 2,9 6,7

69


Nivel socioeconómico

En el estudio realizado en los veteranos del ejército de los EE. UU. los pacientes prove-nientes de los niveles socioeconómicos más favorecidos tenían un exceso de mortalidad con respecto al resto de categorías sociales (RR: 1,047; p < 0,001). Esta circunstancia es difícil de entender si consideramos que las personas con más recursos económicos tienen un acceso más fácil a la sanidad de mayor calidad. Quizás la explicación de esta paradoja sea que la proporción de individuos caucásicos era más elevada en el estrato social más favorecido(37).

Discapacidad y mortalidad

La EM no es letal en sí misma sino por las complicaciones que produce. La discapacidad es por ello un predictor del riesgo de mortalidad, lo que es coherente con el peor pronós-tico en términos de supervivencia de los pacientes con mayor riesgo de tener una rápida progresión de la discapacidad (comienzo tardío y formas progresivas). La primera repre-sentación gráfica de este hecho la realizó Phadke en 1987 (Figura 3). Este autor encontró que la mayoría de los pacientes (89%) estaban muy discapacitados en el momento de la muerte y la probabilidad de sobrevivir se reducía en relación con el incremento de la discapacidad (Figura 3)(8).

Sintomatología inicial y mortalidad

En algunos estudios se ha intentado correlacionar la mortalidad con los síntomas inicia-les del paciente, pero sus conclusiones tienen una dudosa validez teniendo en cuenta que se han realizado en cohortes clínicas de tamaño muy reducido (n ≥ 386). En todo caso,

100

80

60

40

20

0

Prob

abilid

ad de

supe

rvive

ncia

en 19

80 (%

)

Grados de McAlpineNinguno

ILeve

IIModerado

III y IVGraveV y VI

Grado de discapacidad en 1970

Figura 3. Probabilidad de supervivencia según la discapacidad en un punto de tiempo. Fuente: tomado de J.G. Phadke et al.(8).


70

ciertos síntomas podrían tener un valor pronóstico sobre la discapacidad, y la discapaci-dad está relacionada con la mortalidad(6,8,42,51,57).

Área geográfica

En todos los estudios que se han realizado en grandes extensiones se ha encontrado un gradiente geográfico –Austria, 2004(40); Italia, 1994(55); Italia, 2001(56); Australia, 1989(57)– o una distribución no homogénea –Holanda, 1973(53); Canadá, 2003(39)– de la mortalidad por EM. Estas diferencias se han atribuido al gradiente geográfico en la distribución de la enfermedad. En el estudio realizado en Australia se encontró que el riesgo de morir por EM de los inmigrantes del Reino Unido que fallecieron en Australia era semejante al de los pacientes nacidos en Australia y mucho menor que el de los del Reino Unido; esto apoya la hipótesis de que la migración modifica el riesgo de desarrollar EM (1950-1959: 0,74; 1971-1980: 0,53).

En España también se ha encontrado una distribución no homogénea de la EM y también en base a la mortalidad registrada en los certificados de defunción entre 1975 y 1998(54,59). La tasa estandarizada de mortalidad, tanto de hombres como mujeres, tendía a ser más alta en el tercio norte de España y más baja en la mitad sur del país (Figura 4)(54). Los mismos autores en otro trabajo intentaron sin éxito relacionar estas diferencias con variables meteorológicas: pluviometría, temperatura y horas de sol(60).

Las diferencias geográficas pueden ser debidas a diferencias reales en la frecuencia de la enfermedad, la precisión del diagnóstico y la calidad de los certificados de defunción. Las tasas de mortalidad también pueden estar influenciadas por las diferencias geográfi-cas de los servicios sanitarios incluso dentro de un mismo país(61).

Figura 4. Distribución de la tasa de mortalidad estandarizada de hombres (A) y mujeres (B) en España, años 1975-1998. Fuente: tomado de J. Llorca et al.(36). RME: razón de mortalidad estandarizada.

LugoAsturias

Orense

Salamanca

Madrid

Toledo

HuelvaSevilla

Badajoz

Huesca

Barcelona

Valencia

Almería

Granada

RME

0,38-0,620,62-0,750,75-0,920,92-1,071,07-1,231,23-1,71

B

Lugo

Lugo

Valladolid

Madrid

Sevilla

Huelva

Lerida

Barcelona

Valencia

Almería

Granada

Malaga

RME

0,43-0,790,79-0,920,92-1,051,05-1,211,21-1,331,33-1,8

A

71


4/Razón de mortalidad estandarizada en otras enfermedades

La comparación de las razones de mortalidad estandarizada en diferentes enfermedades es útil para “calibrar” la gravedad de la EM, aunque las dificultades metodológicas inhe-rentes a este tipo de estudios y a este indicador limitan su validez. Algunas enfermedades a las que se les atribuye un gravedad y por ello son objeto de atención de las autoridades sanitarias tienen una razón de mortalidad estandarizada muy semejante o inferior a la de la EM: enfermedad de Parkinson: 3,60; cirrosis hepática: 2,52; diabetes mellitus de tipo 2: 4,47; cáncer de mama temprano: 2,00(62-64).

5/Evolución cronológica de la mortalidad

La tendencia en las últimas décadas es hacía la reducción de la mortalidad de los pacien-tes con EM en Europa y Australia, hacía la estabilidad en Canadá, y los resultados son fluctuantes en EE. UU.

Los factores que pueden explicar un descenso real de la mortalidad en la EM son el decremento de la incidencia, el incremento de la supervivencia, y el diagnóstico más precoz (casos con un tiempo de evolución más breve) propiciado por los nuevos criterios y tecnologías; pero también es probable que el mejor tratamiento sintomá-tico y los TME retrasen de manera clínicamente significativa la discapacidad y, por lo tanto, la mortalidad. Las causas de un incremento de la mortalidad podrían ser consecuencia de un mejor registro de los casos en los certificados de defunción y del incremento de la incidencia. Los distintos estudios son difíciles de comparar por las diferencias en la procedencia de los pacientes, causas del fallecimiento, longitud del seguimiento, características de las poblaciones y de los sistemas de salud, y los cambios que se hayan podido producir a lo largo del tiempo en la cumplimentación y codificación de los certificados de defunción. Las comparaciones de las tasas de mortalidad entre diferentes países o colectivos deben interpretarse teniendo en cuen-ta las diferencias en la frecuencia de la EM en los distintos grupos sociales, raciales, de género y geográficos.

A continuación se detalla la evolución registrada de las tasas de mortalidad y de la supervivencia en los diferentes lugares del mundo de los que se dispone de información:

Europa

La tasa de mortalidad estandarizada (/100.000/año) disminuyó en Holanda (años 1950-1968): de 2,45 a 2,05(53); Italia (años 1969-1970 vs. 1986-1987): de 0,614 a 0,546(55); Reino Unido (años 1953-1983): disminución de la mortalidad del 25%


72

(30% para las mujeres y 23% para los hombres)(65); Austria (años 1970-2001): des-censo de la tasa cruda de mortalidad en un 47%(40); Dinamarca (años 1949-1996), donde el exceso de la mortalidad se redujo a casi la mitad tanto en hombres como en mujeres(33); España (años 1951-1997): en las mujeres de 3,08 a 0,59 y de manera muy semejante en los hombres(24).

La tasa de mortalidad estandarizada no tuvo variaciones significativas en el Reino Unido-2010: Oxford (años 1979-2006) e Inglaterra (años 1999-2006)(66); y se incre-mentó en Italia (años 1974-1993): incremento del 0,45% anual(56) y oeste de Noruega (años 1966-1991): de 0,91 a 1,88(34).

EE. UU.

En la cohorte de los veteranos del ejército (años 1956-1996) la razón de mortalidad estandarizada tendía a decrecer a lo largo del periodo en todos los grupos(37). En un es-tudio realizado sobre toda la población del país durante los años 70 del pasado siglo la mortalidad también disminuyó(38). Sin embargo, en el último análisis realizado a partir de los certificados de defunción de todo el país (años 1990-2001) la tasa de mortalidad se incrementó de manera continua desde el año 1990 (Figura 5)(32).

Canadá

En los dos trabajos realizados en Canadá –años 1980-2007(44) y 1965-1994(39)– no se encontraron fluctuaciones significativas en las tasas de mortalidad.

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Tasa total de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Figura 5. Tasas de mortalidad/100.000/año en EE. UU. Fuente: tomado de M.D. Redelings et al.(32).

73


Australia

La tasa de mortalidad estandarizada decreció de manera muy importante entre los perio-dos 1971-1980 y 1950-195: 0,74 vs. 0,53/100.00/año(57).

Ámbito mundial

En 1989 se publicó un estudio sobre la evolución de la mortalidad por EM en 35 países durante el periodo 1965-1984 (20 años) de los que la información disponible se consi-deró suficientemente válida. Se analizaron las tasas crudas de mortalidad reportadas a la OMS por los diferentes países(38). La evolución de la mortalidad fue muy variable en las diferentes áreas del mundo:

• Declinó constantemente en Norteamérica, Canadá, Australia, Israel y la mayoría de los países de Europa Occidental (Holanda, Escocia, Suiza, Irlanda, Reino Unido, Francia, Bélgica y Alemania).

• Permaneció estable en los países mediterráneos (entre otros, España, Italia, Portugal y Grecia), centroeuropeos y de Europa Oriental (Hungría, Rumania, Austria, Bulgaria, Polonia y antiguas Checoslovaquia y Yugoslavia).

• Se incrementó en los países del Norte de Europa (Finlandia, Dinamarca, Suecia, Noruega e Islandia).

6/Causas del fallecimiento

La EM es la causa directa o necesaria del fallecimiento en ≥ 60% de los pacientes (Ta-bla 8). La EM no es, salvo excepciones, una enfermedad letal en sí misma, por lo que el exceso de mortalidad que produce es consecuencia de las complicaciones atribuibles a la pérdida de movilidad. En este contexto atribuir la causa del fallecimiento a la EM no siempre es sencillo: la sepsis urológica es más frecuente en la EM que en la población general, pero esta última también la padece; un ejemplo de lo contrario es cuando el origen de esa sepsis ha sido un sondaje uretral para tratar la disfunción de la micción provocada por la EM.

En el trabajo realizado sobre la mortalidad en la cohorte del primer estudio con IFN-β-1b se creó un comité formado por dos neurólogos y un médico especialista en cuidados intensivos, y se estableció un algoritmo para la designación de la causa de la muerte como “relacionada”, “probablemente relacionada” o “no relacionada” con la EM. Además, este co-mité era ciego al tratamiento que recibió el paciente durante el estudio(67). Obviamente este tipo de metodología no se utiliza a la hora de cumplimentar los certificados de defunción (que no incluyen la categoría intermedia “probablemente relacionado con la EM”), por lo que la validez y comparabilidad de los resultados están influidas por este sesgo.

Otro aspecto a tener en cuenta en los estudios de cohortes es la duración del segui-miento y el porcentaje del total de individuos que fallecen. Por ejemplo, en las cohortes


74

con un periodo de seguimiento escaso y un porcentaje reducido de fallecidos, las muertes prematuras están sobrevaloradas.

Las causas más frecuentes del fallecimiento en todos los tipos de estudios (series de pacientes y estudios poblacionales) son las enfermedades e infecciones respiratorias, otras infecciones, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, aunque sólo las dos primeras ocurren en exceso con respecto a la población general (Tablas 9 y 10). La comorbilidad registrada en los certificados de defunción de 44.637 pacientes con EM fallecidos en EE. UU. (años 1990-2001) está detallada en la Tabla 11(32).

Como en otros aspectos relacionados con la mortalidad en la EM, existen diferencias entre los diversos estudios. A continuación se detalla la probabilidad que tienen los pa-cientes con EM de morir por las principales causas de mortalidad.

Infecciones y enfermedades respiratorias

En todas las series, sin excepciones, se encuentra un exceso de mortalidad por esta causa. Las infecciones son consecuencia del deterioro neurológico que produce la EM: bronco-aspiraciones por disfagia, disminución de la capacidad ventilatoria, trastornos de la mic-ción y úlceras de decúbito…

Tabla 8. Porcentaje de los pacientes que fallecen por esclerosis múltiple (causa subyacente o que contribuye) en diferentes estudios

País Año de publicación N.º de fallecidos evaluables % de fallecidos por esclerosis múltiple

EE. UU.(4) 1970 121 76,9

EE. UU.(68) 1983 438 53

EE. UU.(32) 2006 44.637 61,2

Escocia (Reino Unido)(8) 1987 216 62

Gales (Reino Unido)(46) 1989 37 62

Canadá(69) 1991 119 47,1

Noruega(22) 1985 102 54,9

Noruega(70) 1995 70 77,1

Noruega(34) 1996 120 75,8

Noruega(42) 2009 198 57

Finlandia(49) 2010 464 58

Belgrado (República de Serbia)(51) 2002 263 50,2

Dinamarca(71) 2006 4.254 54

Gales (Reino Unido)(41) 2008 221 57,9

Sicilia (Italia)(43) 2009 23 61,9

75


Sin embargo, el rango de la razón de mortalidad estandarizada por esta causa es muy amplio, desde 2 en Dinamarca(33) hasta 29,6 en Gales (Reino Unido)(41). Es muy probable que esta diversidad sea debida a la variabilidad en la cumplimentación y codificación de los certificados de defunción.

En la cohorte de pacientes que participaron en el ensayo fundamental con IFN-β-1b se obtuvo información al cabo de 21 años desde el reclutamiento sobre la situación vital del 98,4% de los pacientes reclutados, y en su caso sobre la causa precisa que motivó el fallecimiento. Las infecciones respiratorias fueron la causa más frecuente de muerte (Tabla 12)(67).

Tabla 9. Causas del fallecimiento en los pacientes con esclerosis múltiple (% del total)

Escocia (Reino Unido)(8) (%)

Noruega(45)

(%)Noruega(42)

(%)Sicilia

(Italia)(43) (%)Dinamarca(33)

(%)

Esclerosis múltiple 61,1 56,5 50,2 61,9 56,4

Cáncer 11,6 10,6 9,9 23,8 10,1

Enfermedades cardiovasculares 19,0 13,1 14,4 19 15,5

Enfermedades respiratorias 3,2 5,1 1,5 23,8 —

Infecciones — — 8 — —

Enfermedades gastrointestinal 2,3 — — — 4,7

Úlceras de decúbito — — — 4,8 —

Accidentes y suicidios — 2,5 5,3 0 4,5

Otras enfermedades — — — — 69,9

Miscelánea y desconocido 2,8 12,1 10,6 0 —

Tabla 10. Razón de mortalidad estandarizada de las causas más frecuentes de fallecimiento en los pacientes con esclerosis múltiple

Gales (Reino Unido)(41) Noruega(42) Dinamarca(33)

Infecciones 29,6 9,75 2

Cáncer 0,86 0,83 0,85

Enfermedades cardiovasculares 1,06 0,88 1,32

Enfermedades respiratorias 11,7 — —


76

Cáncer

En general, la frecuencia de cáncer en los pacientes con EM no es superior a la de la población general e incluso es inferior en algunas series, quizás por la muerte temprana de estos pacientes. Ni el hecho de que se trate de una enfermedad inmunomediada ni el uso más o menos frecuente de inmunosupresores parecen incidir en un mayor riesgo de tumores. La probabilidad de morir por cáncer entre los pacientes con EM en relación con la población de referencia ha sido [entre paréntesis se indica: años del estudio; n.º de fallecidos; % de fallecidos del total de pacientes]:

• Mayor (× 2) en una cohorte (1953-2003; 198; 23%) de Dinamarca(45).• Semejante a la de la población control en Sicilia (Italia) (1981-2001; 21; 16%)(43) y

Gales (Reino Unido) (878 casos prevalentes en 1985, seguimiento a 20 años; 221; 50%)(41).• Inferior en Oslo (Noruega) (casos prevalentes de 1940-1980, seguimiento a 36

años; 263; 28%)(42), Canadá (1972-1988; 119; 4,6%)(69) y Dinamarca (1949-1996; 4.053; 43%)(33). Estos últimos autores atribuyen estas diferencias al escaso uso de inmu-nosupresores como TME en su país.

Enfermedades cardiovasculares

Algunos autores han propuesto que el sedentarismo inherente a la inmovilidad incre-menta el riesgo de enfermedades cardiovasculares; sin embargo, los resultados encontra-dos en diferentes series son muy variables. La probabilidad de morir por una enfermedad

Tabla 11. Frecuencia (%) de la comorbilidad contribuyente al fallecimiento de los pacientes con esclerosis múltiple

Comorbilidad % de pacientes

Enfermedad cerebrovascular 5,3

EPOC 2,2

Diabetes 5,4

HTA 3,1

Cardiopatía isquémica 10,9

Cáncer 8,5

Neumonía/Gripe 19,7

Úlceras de decúbito 3,3

Sepsis 10,1

Suicidio 0,3

Infecciones urinarias 8,4

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HTA: hipertensión arterialFuente: tomado de M.D. Redelings et al.(32)

77


cardiovascular o ictus entre los pacientes con EM en relación con la población de referen-cia ha sido [años del estudio; n.º de fallecidos; % de fallecidos del total de pacientes]:

• Menor en Sicilia (Italia) (1981-2001; 21; 16%)(43) y Oslo (Noruega) (casos preva-lentes 1940-1980, seguimiento 36 años; 263; 28%)(42).

• Igual en Gales (Reino Unido) (878 casos prevalentes en 1985, seguimiento 20 años; 221; 50%)(41) y Canadá (1972-1988; 119; 4,6%)(69).

• Superior en Dinamarca (1949-1996; 4.053; 43%)(33).

Suicidios

Los suicidios se han declarado más frecuentemente en los pacientes con EM que en la población general en los países nórdicos(42,72) y Canadá(69), pero en otros estudios realizados también en Canadá y otros países de Europa no se ratifica este hecho(33,43). Algunos factores culturales y la duración del seguimiento de los pacientes pueden influir en esta variabilidad.

7/Mortalidad y tratamientos modificadores de la evolución de la enfermedad

En los estudios cuyo periodo de reclutamiento es posterior a 1990 algunos pacientes han recibido TME. Sin embargo, sólo en uno de estos trabajos –el realizado en Francia(50)– el número de pacientes y el tiempo de exposición al tratamiento son de suficiente magnitud como para poder influir en los resultados de mortalidad. En el estudio francés el 56,9% de los pacientes habían recibido TME durante al menos 6 meses, pero, aunque los autores intentan relacionar el pronóstico con el tratamiento, los resultados son poco concluyentes por la variabilidad en los criterios de indicación de los diferentes medicamentos a lo largo

Tabla 12. Número de pacientes en cada categoría de causa de muerte y su relación con la esclerosis múltiple (n)

Placebo IFN-β-1b 50 µg IFN-β-1b 250 µg Total

Enfermedades cardiovasculares e ictus 4 (1) 1 (0) 5 (1) 10 (2)

Cáncer 1 (0) 3 (0) 2 (1) 6 (1)

Infecciones respiratorias 12 (11) 2 (2) 3 (3) 17 (16)

Muerte accidental 2 (1) 0 (0) 1 (1) 3 (2)

Suicidio 3 (3) 2 (2) 3 (3) 8 (8)

Esclerosis múltiple 9 (9) 6 (6) 6 (6) 21 (21)

Otras causas 1 (0) 1 (1) 0 (0) 2 (1)Fuente: tomado de D.S. Goodin et al.(67)


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del tiempo, la situación de los pacientes al inicio del tratamiento, la duración del mismo y el reducido número de pacientes que fallecen (n = 68; 3,6% del total de pacientes)(50).

Ensayo fundamental con IFN-β-1b(17)

El seguimiento de la cohorte que participó en el ensayo clínico fundamental del IFN-β-1b ha obligado a reconsiderar la gravedad de la EM y la efectividad de los TME emplea-dos precozmente no sólo para reducir la frecuencia de brotes sino también para modificar una variable pronóstica tan importante como es el exceso de mortalidad.

En este estudio participaron 372 pacientes que fueron asignados a 3 brazos de trata-miento durante 2 años (placebo, o IFN-β-1-b 250 o 50 µg a días alternos por vía subcu-tánea). Se ha conseguido obtener información sobre el estado vital del 98,4% (366/372) de los pacientes al cabo de 21,1 años del reclutamiento. Los 6 restantes estuvieron asig-nados 2 en cada uno de los brazos del estudio. En este periodo de tiempo fallecieron el 22,1% (21/366) de los enfermos. Los pacientes que recibieron IFN-β-1b (250 o 50 µg) tenían una reducción de los HR de la mortalidad por “todas las causas” frente al placebo del 46,8% y 46,0%, respectivamente (250 µg: 0,532; 50 µg: 0,540), lo que representa un incremento muy importante de la probabilidad de sobrevivir. Para valorar si la reducción de la mortalidad podría guardar relación con el tratamiento, un comité creado al efecto con criterios predefinidos (ver apartado “Certificados de defunción”) estableció la relación del fallecimiento con la EM; los resultados se detallan en la Tabla 12(17,67). El porcentaje de muertes debidas a la EM fue del 31,3%, y el de las relacionadas con la EM del 78,3%. El exceso de mortalidad en el grupo placebo es casi completamente atribuible al exceso de muertes relacionadas con la EM, lo que apoya la idea de que el tratamiento con IFN-β-1b redujo la discapacidad y consecuentemente la mortalidad(67). De confirmarse este hecho, el criterio de indicación de los TME debería ser más exigente que el actual.

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