Tema 07 Profarmacos 01

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Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM

1

TEMA 7: PROFRMACOS1. INTRODUCCIN

2. CONCEPTO DE PROFRMACO

3. PROCEDIMIENTOS PARA LA CONSTRUCCIN DE

PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES

4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER

PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA

5. MODULACIN DEL PASO A TRAVS DE MEMBRANAS

BIOLGICAS

6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS

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2

7.1.INTRODUCCINEl objetivo fundamental del diseo de frmacos no es nicamente la bsqueda de

molculas con la actividad biolgica mxima.

Hay que tener en cuenta que,dentro de una serie de compuestos, el ptimo no esnecesariamente el de mayor actividad, sino el que presenta un mayorINDICE TERAPUTICO (IT).

Este IT es una medida cuantitativa de la relacin entre actividad y toxicidad.

DL50

DE50ejemplo=

Actividad

ToxicidadIT =

7.1.-INTRODUCCIN

DE50 y DL50 estn enrelacin inversa conactividad y toxicidad.

OPTIMIZAR UN CABEZA DE SERIE LOGRAR EL MXIMO VALOR DE IT

DE50 actividad DL50 toxicidad

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7.1.INTRODUCCIN

7.1.-INTRODUCCIN

La toxicidad de un frmaco est ntimamente relacionada con su capacidad dealcanzar selectivamente su lugar de accin, pues en ese caso se puedenadministrar dosis inferiores.

La toxicidad de un frmaco tambin est relacionada con su metabolismo, comose ha visto en temas anteriores.

Existen adems otros problemas de ndole galnico, farmacocintico y/otoxicolgico que pueden impedir en la prctica el empleo de un compuesto dealta actividad:

Problemas relacionados con la formulacin farmacutica y la administracin

- Escasa hidrosolubilidad- Escasa estabilidad in vitro- Problemas en la administracin, inyeccin dolorosa, olor o sabor desagradable.

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Problemas relacionados con la etapa farmacocintica:

- Problemas en el paso a travs de las membranas biolgicas, absorcin ydistribucin.

- Inespecificidad en la distribucin- Inactivacin metablica antes de alcanzar sitio de accin- Accin demasiado breve- Toxicidad derivada del metabolismo

7.1.-INTRODUCCIN

Estos problemas deben ser superados para poder disponer de un frmacoadecuado.

Existen diferentes mtodos para llevarlo a cabo: Fsicos Biolgicos Qumicos:

Sintetizar un anlogo que no plantee estos problemas EMPLEO DE PROFRMACOS

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5

TEMA 7: PROFRMACOS

1. INTRODUCCIN







BIOLGICAS


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7.2. CONCEPTO DE PROFRMACO

PROFRMACO: COMPUESTO QUE REQUIERE SER TRANSFORMADO

DENTRO DEL ORGANISMO POR UN PROCESO QUMICO O ENZIMTICO

PARA QUE SE MANIFIESTE SU EFECTO.

Sinnimos: frmacos latentes o derivados biorreversibles

CLASIFICACIN:

A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR

B) BIOPRECURSORES

7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO

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A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura delfrmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando unanueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en elorganismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin dehidrlisis enzimtica.

F

PROFRMACO CON GRUPO

TRANSPORTADORF-G F-G F-G

Hidrlisis

FRMACO

Problemas que limitan la utilidad de un

frmaco

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O

ONH

OH

CH3

C

C

COCH3

H3CCH3

OCCH3

H3CCH3

HO

HONH

OH

CH3

HIDRLISIS

DIPIVALOILADRENALINA, DIPIVEFRINA(Profrmaco con grupo transportador)

ADRENALINA(Activo)


A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura delfrmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando unanueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en elorganismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin dehidrlisis. Ejemplo: Dipivaloiladrenalina (profrmaco) y Adrenalina (Frmaco)

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B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a laactiva, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente nohidroltico y a veces complejo.

F

BIOPRECURSOR

PROFRMACO CON GRUPO

TRANSPORTADORF-G F-G F-G

Hidrlisis

F F FUna o varias reacciones

no hidrolticas

PROFRMACOS

Problemas que limitan la utilidad de un

frmaco


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B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a laactiva, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente nohidroltico y a veces complejo. Ejemplo: CLOROGUANIDA (Bioprecursor) yCICLOGUANILO (Frmaco activo, antimalrico)


Cl

NH

NH

NH

NH

NHH3C

H3C

Cl

NH

NH

NH

NH

NHH3C

H3COH

Cl

N NH

NH

NH

NHH3C

H3C

Cl

N N

NH2

N NH2

H3C

H3C

OXIDACIN

-H2OCLOROGUANIDA(Bioprecursor)

CICLOGUANILO(Frmaco activo, antimalrico)

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CARACTERSTICAS DE UN PROFRMACO IDEAL:

1. La unin del frmaco con el grupo modulador debe sercovalente

2. Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posiblesreacciones metablicas y que su eliminacin

3. Ni el profrmaco, ni el grupo modulador, una vezliberados, deben ser txicos, ni dar lugar a metabolitostxicos. Puesto que la mayor parte de los efectos txicosderivados del metabolismo se deben a las reaccionesoxidativas, es preferible que la bioactivacin de losprofrmacos sea hidroltica.


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TEMA 7: PROFRMACOS

1. INTRODUCCIN







BIOLGICAS


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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:

3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS

3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES

3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS

3.4. PROFRMACOS DE AMINAS

3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.

7.3.-CONSTRUCCIN DE PROFRMACOS

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7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS

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167.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc

7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS7.3.1.A) STERES

La amplia distribucin de las esterasas en el organismo hace que los steressean los profrmacos ms comunes para los frmacos con estructura de cidoscarboxlicos.

COOHF CFO

O R

Sntesis Qumica

EsterasaLa principal limitacin de este mtodo se debe a la excesiva estabilidad in vivode algunos steres cuyo grupo carbonilo es inaccesible al centro activo de laesterasa por motivos de impedimento estrico.

N

SHN

O CH3

CH3

HNH2

O

O OCH3Grupo sterimpedido

N

SHN

O CH3

CH3

HNH2

O

O OH

Hidrlisis enzimtica lenta

STER SIMPLE DE LA AMPICILINAAMPICILINA

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Este problema se ha resuelto a travs de la preparacin de ACILOXIMETIL STERES en losque el grupo ster extremo es ms facilmente accesible al centro activo de la esterasa. Lahidrlisis de estos aciloximetil steres conduce a HIDROXIMETIL STERES quimicamenteinestables que pierden formaldehido para regenerar el frmaco.

Grupo sterimpedido

N

SHN

OCH3

CH3

HNH2

O

O

O O

O

R

Grupo sterno impedido

N

SHN

OCH3

CH3

HNH2

O

O

O OH

Hidrlisis enzimtica

rpida

N

SHN

O CH3

CH3

HNH2

O

O OH

H CO

H

No enzimticaACILOXIMETIL STER DE AMPICILINA

HIDROXIMETIL STER DE AMPICILINA

AMPICILINA


La capacidad de las esterasas para hidrolizarsteres no impedidos depende de la especie: lasesterasas de ratn hidrolizan fcilmente lossteres no impedidos, cosa que es imposible paralas esterasas humanas.

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Mala absorcin oral


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Mala absorcin oral


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7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS7.3.1.B) CARBONATOS CCLICOS


Otro tipo de Profrmacos de cidos carboxlicos son los CARBONATOS CCLICOS del tipo 2-OXO-1,3-DIOXOL-4-ILO

O

O

O O

R

O

F

H2O

O

OHF

H2C

O O

R

O OH

ESPECIE ACTIVA

+R

OO

H3C

-CO2

PROFRMACO

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3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS





7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

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7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES


7.3.2.A) STERES: misma estrategia que para los cidos carboxlicos. Los teresordinarios no son profrmacos adecuados de los hidroxiderivados porque su desalquilacinno es lo bastante rpida. Por ello se han utilizado ACILOXIMETIL TERES TIOTERES, basandose en la inestabilidad qumica de los hidroximetil derivados queresultan del ataque por esterasas.

Esterasas

OFO

ROHF

EsterasasPROFRMACO DE TIPO STER

FO O R

O

PROFRMACO DE TIPO ACILOXIMETIL TER

FO OH

ESPECIE ACTIVA:ALCOHOLES, FENOLES

H CO

H

OF R7

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7.3.2.A) STERES: ejemplos

O

O

NHOH

CH3

O

O

Dipivaloilepinef rina(antiglaucoma)

HO

HO

NHOH

CH3IN V IVO

Epinefrina

O

OO

O

Dibenzoil-ADTN(antiglaucoma)

HO

HO

ADTN

IN V IVO

Profrmacos tiles para tratamiento local en cornea:Derivatizacin de alcoholes y fenoles

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

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7.3.2.A) STERES: ejemplos

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

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25

7.3.2.B) CARBAMATOS (FENOLES): debido a la buena estabilidad del oxgeno aromticode los fenoles como grupos saliente en este caso se puede utilizar un tipo de steres demenor reactividad, LOS CARBAMATOS. Entre ellos son interesantes los derivados deIMIDAZOL que liberan al frmaco correspondiente en un proceso no enzimtico.


Hidrlisis no enzimtica

PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO DERIVADO DE IMIDAZOL

F

O N

O

N

PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO

F

OHN

O

R

ESPECIE ACTIVA:FENOLES

F

OHEsterasas

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7.3.2.C) TIOLES: se emplean profrmacos similares (TIOSTERES y ACILOXIMETILTIOTERES).

Adems se han desarrollado profrmacos con estructura de DISULFURO teniendo encuenta la facilidad con la que stos se reducen en el organismo con la intervencin delglutatin (misma estrategia que para los cidos carboxlicos).

FS R

O

SHFEsterasas

FS O R

O

Esterasas

PROFRMACOTIPO TIOSTER

FS

SR

G SHG S S GPROFRMACO

TIPO DISULFURO

PROFRMACO TIPO ACILOXIMETIL TIOETER

ESPECIE ACTIVA:TIOLES, TIOFENOLES

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3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS





7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS

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7.3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS.


R CO

NH2AMIDAS

CARBOXLICAS

R S

O

O

NH2

AMIDASSULFNICAS

NHZ

O

O

Z = CH2 Succinimidas

Z = O Oxazolidinadionas

Z = NH Hidantoinas

Z = CO-NH Barbitricos

BASE DE MANNICH: el procedimiento de bioactivacin presenta el mecanismoinverso al de la formacin de la base de Mannich y no requiere la intervencin deuna enzima.

FHN N

R

R

O

F NH-

O+

H2CN+

R

RN

R

RHO

H

O

H

R

HNR

+- OHPROFRMACO DE TIPOBASE DE MANNICH

H+ F NH2

OESPECIE ACTIVA

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BASE DE MANNICH: el principal defecto de estos profrmacos es suinestabilidad in vitro. La velocidad de degradacin aumenta notablemente por elaumento de los efectos estricos de los sustituyentes de la amina y por elaumento de la acidez del componente amdico, ya que supone la estabilizacin delgrupo saliente R-CO-NH-

N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: Obtenidos por condensacin directa de laamida con formaldhido. Son de manera general inadecuados para amidas porque subioactivacin es lenta.

F CO

HN

F CO

NH2

HO

H+

LENTO

OH

F CO

HN

F CO

NH2

HO

H+

LENTO


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N

O

O

OO

R Esterasas N

O

O

OH

N-

O

O

No enzimtica H+ NH

O

O

N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: N o obstante, este tipo de activacin s esadecuada para los compuestos tipo imida ya que la vecindad de dos gruposcarbonilo contribuye a estabilizar la carga negativa del grupo saliente de lareaccin. La reaccin sigue siendo no enzimtica.

PROFRMACOS DE PPTIDOS:

La fcil degradacin de los enlaces peptdicos en el aparato digestivo haceimposible su uso por via oral, lo que ha motivado el desarrollo de lospeptidomimticos y por otra el desarrollo de PROFRMACOS RESISTENTES ALA HIDRLISIS.La introduccin de un grupo N-HIDROXIALQUILMETIL, protege de la hidrlisisal grupo afectado y al adyacente, en el segundo caso por motivos estricos.

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NH

R

N

O

HO RO

NH

RHN

O

O

R RRH

O

N-HIDROXIALQUILMETIL DERIVADO DE PPTIDO

ACTIVO

ESPECIE ACTIVA

NH

R

N

O

O

R

NCH3H3C H

NH

RHN

O

O

R

N

CH3H3C

NH

RHN

O

O

R

NH2

O

CH3H3CH2O

PROFRMACOS DE PPTIDOS: enpptidos cuyo AA C-terminal est en formade carboxamida, puede prepararse underivado de 4-IMIDAZOLIDINONA porreaccin con un compuesto carbonlico.Estos derivados se hidrolizanespontaneamente a pH fisiolgico.

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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS

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F NH2

F NHO

O Ar

PROFRMACO TIPOCARBAMATO FENLICO 1) Esterasa

2) -CO2

F NHO

OO

R

PROFRMACO TIPON-ACILOXIMETIL CARBAMATO

ESPECIE ACTIVA

1) Esterasa2) -HCHO3) -CO2

F NH

O NH2

R

PROFRMACO TIPOAMIDA

PeptidasaF NH

NH

OR

PROFRMACO TIPOBASE DE MANNICH

Descomposicin

no enzimtica

F N

PROFRMACO TIPOIMINA (ENAMINA) DE UN

COMPUESTO -DICARBONLICO

OOEt

Hidrlisisno enzimtica

F N

H OOEt

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A) AMIDAS: no son en general buenos profrmacos debido a que se hidrolizancon demasiada lentitud; sin embargo si el compuesto carboxlico es un aminocidola hidrlisis se produce a una velocidad adecuada gracias a la abundancia depeptidasas en el organismo.

NH2FF NH C

O

R R COH

O+

R = aa, no es lenta

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F NH2

F NHO

O Ar


2) -CO2

F NHO

OO

R


ESPECIE ACTIVA


F NH

O NH2

R

PROFRMACO TIPOAMIDA

PeptidasaF NH

NH

OR


Descomposicin

no enzimtica

F N



OOEt


F N

H OOEt

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B) CARBAMATOS: Se activan por el ataque de ESTERASAS

- CARBAMATOS DE FENOLES

Esterasas

- CO2ESPECIE ACTIVA

PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO


B) CARBAMATOS:

- ACILOXIMETIL CARBAMATOS

FNH

C

O

ONH2FO R

O

ESPECIE ACTIVAPROFRMACO DE TIPO N-ACILOXIMETIL CARBAMATO

Esterasas

- HCHO

- CO2

F NH2

F NHO

O Ar


2) -CO2

F NHO

OO

R


ESPECIE ACTIVA


F NH

O NH2

R

PROFRMACO TIPOAMIDA

PeptidasaF NH

NH

OR


Descomposicin

no enzimtica

F N



OOEt


F N

H OOEt

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C) BASE DE MANNICH:

ESPECIE ACTIVAPROFRMACO DE TIPO BASE DE MANNICH

Descomposicinno enzimtica


C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO -DICARBONLICO: su estabilizacin a travs de un enlace de hidrgenointramolecular hace que se hidrolicen a una velocidad adecuada

NH2FF N O

OCH3

Et FN

CH3

HOEtO ESPECIE ACTIVA

Hidrlisis no enzimtica

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C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO -DICARBONLICO:

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PROFRMACOS DE AMIDAS POR HIDRLISIS DISTAL: Generacin de la amina por hidrlisis de la amida catalizada por un grupo hidroxilo presente en la propia molcula.

Se introduce aqu el concepto de PROFRMACOS EN CASCADA.

Ejemplo 1. amidas derivadas de cidos 2-ariloximetil benzoicos

ESPECIE ACTIVA

C

CH2

O

NH F

O C R

O

C

CH2

O

NH F

OH

O

O

NH2FEsterasas

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Ejemplo 2. DERIVADOS FENLICOS TIPO 2 se hidrolizan para dar loscompuestos tipo 3. En 3 la presencia de grupos metilo prximos fuerza a lamolcula para dar una conformacin adecuada para una ciclacin que libera la aminade forma casi instantnea.

Esterasas

Reduccinvia reductasa

23

4

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437.3.5.-PROFRMACOS DE ALDEHIDOS y CETONAS







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7.3.5.a) ENOL STERES. En aquellos frmacos que contengan un grupocarbonilo enolizable es posible atrapar la forma enlica por alquilacin oacilacin. Los enol steres as obtenidos pueden ser tiles como profrmacosdebido a su fcil hidrlisis.x

ESPECIE ACTIVA7.3.5.b) HETEROCICLOS tipo AZOLIDINAS. Tambin se han empleado comoprofrmacos derivados del grupo carbonilo con estructura de oxazolidina (Z=O) ytiazolidina (Z= S).

Z = O, OXAZOLIDINAZ= S, TIAZOLIDINA

N

Z

R2

R1

R

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Z = O, OXAZOLIDINAZ= S, TIAZOLIDINA

ESPECIEACTIVA

PROFRMACO DE TIPOO-CARBOXIMETILOXIMA

Otros derivados como los acetales cclicos presentan una hidrlisis ms lenta.

7.3.5.c) OAXIMAS: Las OXIMAS se hidrolizan lentamente, aunque un tipoespecial, las O-CARBOXIMETILOXIMAS se hidrolizan con mayor facilidad debidoa una asistencia intramolecular por parte del grupo carbonlico

N

Z

R2

R1

R

H+

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46

TEMA 7: PROFRMACOS

1. INTRODUCCIN







BIOLGICAS


7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL

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7.4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADAA RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACINFARMACETICA Y ADMINISTRACIN

7.4.1. INCREMENTO DE LAHIDROSOLUBILIDAD

7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDADIN VITRO

7.4.3. RESOLUCIN DE PROBLEMAS DEADMINISTRACIN


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487.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD

7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD

Una hidrosolubilidad deficiente puede tener serias consecuenciasnegativas en la utilidad de un frmaco. Por una parte dificulta oimposibilita la preparacin de formas farmacuticas en disolucin(inyectables, colirios etc..). Por otra parte puede hacer que la absorcin por via oral seadeficiente, incluso si se emplean formas farmacuticas slidas comolos comprimidos porque hace difcil la liberacin de la molculaactiva desde la forma farmacutica hasta el medio intestinal que esacuoso. Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:

7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS

7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA

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Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:

7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH

7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos

7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O


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517.4.1.1.1.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD

7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO

Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidoso bsicos. Los grupos cidos ms utilizados son los HEMISUCCINATOS y los FOSFATOS. En algunos casos concretos se utiliza directamente un grupo CARBOXI.

HN

O

NCl

O

OH

Ejemplo CLORAZEPATO, se descarboxila en el organismo debido a suestructura de -oxocido.

BENZODIAZEPINAS (BZD):Ansiolticos, hipnticos, relajantes musculares

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Ejemplo de HEMISUCCINATOSHN

O

NClO CO CH2 CH2 COOH

Hemisuccinato deOXAZEPAM

La hidroxilacin en C3 hace la eliminacin ms fcil

3-hidroxi-BZD: Se utilizan como hipnticos.

Los hemisuccinatos se activan por via no enzimtica, en una reaccin catalizada por el grupocarboxlico del grupo solubilizante. Esto hace que sean poco estables in vitro, debido a lo cuales frecuente formularlos en forma de liofilizados a partir de los cuales se preparan lasdisoluciones poco antes de utilizarlas.

ESPECIE ACTIVA

cido Succnico

PROFRMACO DE TIPOSUCCINATO Anhidrido Succnico



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Un segundo factor que puede afectar a los hemisuccinatos y suestabilidad es la presencia de grupos hidroxilo en respecto alcarbonilo del grupo hemisuccinato ya que se originanHEMIORTOSTER CCLICO

HEMISUCCINATO DEL CLORANFENICOL

HEMIORTOSTER

Cloranfenicol: Antibacteriano inhibidor peptidiltransferasa, (interacciona con Acdos nuclecos)

O2N

OH

HN

O

O

O2N

O

HN

O

HO

O

O

OH

OCl

OCl



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Ejemplo de FOSFATOS.

HO OH

O

O RO

R =

O

O

ONa

PO

ONaONa

PROFRMACOS HIDROSOLUBLEDE LA PREDNISOLONA

Los fosfatos se suelen hidrolizar a una velocidad adecuada gracias a la relativaabundancia de fosfatasas en el organismo y adems son estables in vitro.

7.4.1.1.1 1AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD


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55

Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos.

El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste enla formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino quese aprovecha para la preparacin de sales.

Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso losprofrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupoamino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo sonpreferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos.

Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOSBSICOS COMO LA PIRIDINA.


7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS

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56

FO

N+ F

O

OH

R

R

Hn

FO

O

X-

X-

FO

O

N+

HX-

N RR

H

+

ESTERASA

El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste enla formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino quese aprovecha para la preparacin de sales.



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57

FO

N+ F

O

OH

R

R

Hn

FO

O

X-

X-

FO

O

N+

HX-

N RR

H

+

ESTERASA

Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso losprofrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupoamino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo sonpreferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos.



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FO

N+ F

O

OH

R

R

Hn

FO

O

X-

X-

FO

O

N+

HX-

N RR

H

+

ESTERASA

Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOS BSICOSCOMO LA PIRIDINA.



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607.4.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD

7.4.1.1.2- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE COOH

La solubilizacin de DERIVADOS CARBOXLICOS se resuelvemediante la preparacin de STERES similares a lo ya comentado.

Ejemplo: profrmaco hidrosoluble del cido difenilhidantonico que a suvez es un profrmaco del agente anticonvulsivo y antiarrtmicoFENITOINA.

PROFRMACO HIDROSOLUBLEDE FENITOINA

FENITOINACIDO DIFENILHIDANTOICO

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7.4.1.1.3- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE AMINOS

En el caso de FRMACOS CON UN GRUPO AMINO lo ms adecuado esformar amidas con aa ya que estos derivados son estables in vitro.Suelen presentar una buena hidrosolubilidad y son bioactivados rapidamentegracias a la abundancia de peptidasas.

EtO2C

HN

O

NH3+

R

Cl-

EtO2C

NH2Peptidasa

PROFRMACO HIDROSOLUBLEDE BENZOCAINA

BENZOCAINAEspecie ActivaAnestsico local

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En el caso de FRMACOS CON UN GRUPO AMINO lo ms adecuado esformar amidas con aa ya que estos derivados son estables in vitro.Suelen presentar una buena hidrosolubilidad y son bioactivados rapidamentegracias a la abundancia de peptidasas.

Peptidasa

Ciclacin espontnea DIAZEPAMHipntico-sedante

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PROFRMACOS TIPO BASE DE MANNICH que contienen un grupo aminoterciario lo que permite la preparacin de sales hidrosolubles.

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7.4.1.1.4.- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE CARBONILOSFRMACOS TIPO ALDEHIDO O CETONA, preparacin de sales de O-carboximetil oximas.

NR1

R2

O

O-O

HO

H

O

N

CH3

OO- NH4+

O

OH

H

O

O

CH3

MENADIONA, Especie Activa(anticoagulante)

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687.4.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD

7.4.1.2. INTRODUCCIN SUSTITUYENTES QUEHAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE LA REDCRISTALINAAlgunos frmacos especialmente heterociclosportadores de funciones amida o imida forman redescristalinas muy estables ya que las molculas estanfuertemente asociados por enlaces de hidrgeno.Esta estabilidad limita su solubilidad en cualquiertipo de medio (acuoso o lipfilo) y se refleja tambinen su elevado punto de fusin.La manera de disminuir la estabilidad de la redcristalina consiste en reemplazar los H cidos de losgrupos NH por otros sustituyentes.

Uracilo 340 31-metiluracilo 232 203-metiluracilo 180 2001,3-dimetiluracilo 123 500

Punto de fusin (C) Sol. H2O (mg(ml)

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697.4.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD

7.4.1.2. INTRODUCCIN SUSTITUYENTES QUEHAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE LA REDCRISTALINAEJEMPLO: ALOPURINOL (antigotoso).Frmaco con alta tendencia a la asociacin por enlaces de hidrgeno.Estrategia: sustitucin H cidos por grupos aciloximetiloObjetivo: profrmaco hidrosoluble, que origine el frmaco por hidrlisis y perdida de formaldehido

HN

N NH

N

O

ALOPURINOLSol. H2O = 0,45 mg/mlLog Poctanol-agua = - 0,55

HN

N NN

O

OR

O

HN

N NN

O

O

O

N

ACILOXIMETIL DERIVADOS DEL

ALOPURINOL.

Sol. H2O = 4,5 mg/mlLog Poctanol-agua = + 0,20

Grupo amino para incrementar an ms la hidrosolubilidad y permitiradministracin rectal (poco volumen de lquido, se necesita altaconcentracin).

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7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD INVITRO



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717.4.2 INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRO

7.4.2.INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRODINOPROSTONA (PG E2), oxitcico. Inestable por su estructura de compuesto -hidroxicarbonlico que experimenta una reaccin de eliminacin que origina un sistema conjugadocon un doble enlace en las posiciones 10 y 11.Hacer estable al almacenamiento:PROFRMACO 1 en el que se enmascara el grupo carbonlico en forma de acetal cclico(administracin via oral el acetal se hidroliza en las condiciones cidas del estomago).PROFRMACO 2, se esterifica el grupo carboxlico y evita la catlisis cida del proceso deeliminacin por dicho grupo carboxlico.

DINOPROSTONA

PROFRMACO 1PROFRMACO 2

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7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD INVITRO



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737.4.3 RESOLUCIN PROBLEMAS DE ADMINISTRACIN

7.4.3 RESOLUCIN PROBLEMAS DE ADMINISTRACINMuchos frmacos tienen sabores desagradables lo que dificulta su aceptacin por lospacientes (nios).

La deteccin del sabor requiere que el frmaco se disuelva en la saliva e interactue con unaserie de receptores especficos,por lo que la preparacin de profrmacos pocohidrosolubles por inclusin de cadenas hidrocarbonadas largas conduce a compuestosinspidos.

PALMITATO DE CLORANFENICOL

PALMITATO DE CLINDAMICINA

Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Nmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva 6Nmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 13Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23Nmero de diapositiva 24Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Nmero de diapositiva 27Nmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 33Nmero de diapositiva 34Nmero de diapositiva 35Nmero de diapositiva 36Nmero de diapositiva 37Nmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Nmero de diapositiva 40Nmero de diapositiva 41Nmero de diapositiva 42Nmero de diapositiva 43Nmero de diapositiva 44Nmero de diapositiva 45Nmero de diapositiva 46Nmero de diapositiva 47Nmero de diapositiva 48Nmero de diapositiva 49Nmero de diapositiva 50Nmero de diapositiva 51Nmero de diapositiva 52Nmero de diapositiva 53Nmero de diapositiva 54Nmero de diapositiva 55Nmero de diapositiva 56Nmero de diapositiva 57Nmero de diapositiva 58Nmero de diapositiva 59Nmero de diapositiva 60Nmero de diapositiva 61Nmero de diapositiva 62Nmero de diapositiva 63Nmero de diapositiva 64Nmero de diapositiva 65Nmero de diapositiva 66Nmero de diapositiva 67Nmero de diapositiva 68Nmero de diapositiva 69Nmero de diapositiva 70Nmero de diapositiva 71Nmero de diapositiva 72Nmero de diapositiva 73

Tema 07 Profarmacos 01

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