Tema 1: Genética clínica I - unizar.es · cidd/intro.htm Objetivos: • Integrar vuestros...

1

Tema 1: Genética clínica I

Nicholas F.W.Online Mendelian Inheritance in animals

http://www.angis.org.au/Databases/BIRX/omia

Canine inherited disorders databasehttp://www.upei.ca/~cidd/intro.htm

Objetivos:

• Integrar vuestros conocimientos previos• Integrar vuestros conocimientos previos en el diagnóstico de enfermedades genéticas en animales domésticos

• Conocer las enfermedades genéticas más comunes en especies ganaderas

Tema 1: Genética Clínica I

• Comprender las implicaciones de la susceptibilidad genética

2

¿Enfermedad genética?

¿Cómo cual?¿Cómo cual?

¿En animales?

¿Cómo la identificaríais?


¿Susceptibilidad genética?

Contenidos

• Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética

• Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genéticaE f d d éti i


• Enfermedades genéticas en especies domésticas

3

Enfermedad genética

• Desviación del estado de salud debida• Desviación del estado de salud debida total o parcialmente a la constitución genética del individuo, en el que factores ambientales pueden cumplir una función importante en la expresión

d d d l d f í


y gravedad de los defectos o síntomas

Enfermedad genética• Enfermedad hereditaria...

– Muchas enfermedades genéticas se presentan en individuos cuyos padres son sanos

• Malformaciones congénitas...– Todo defecto de la construcción de algún órgano o

conjunto de órganos que determina una anomalía morfológicas (causada por factores genéticos, ambientales o mixtas)


• Alteraciones congénitas...– Cualquier anomalía funcional o estructural del

desarrollo fetal debido a factores originados con anterioridad al nacimiento (genéticos, ambientales)

4

¿Cómo reconocerlas?

• Historia familiar – análisis de pedigríes:

Reconocimiento del modo de herencia

Control de filiación


Especies: Perros, Caballos, Vacuno lechero


• Epidemiología de la enfermedadó– Aparición de casos puntuales

– Aparición en estirpes

Análisis de pedigríes


Determinación del tipo de herencia

5


• Examen físico:– Buscar cambios estructurales, fenotipos

característicos, alteraciones en las manos, pies, piel, pelo, etc.



• Examen laboratorial:– Estudios bioquímicos, inmunológicos,

citogenéticos y de genética molecular.


6

¿Causa genética?Buscar la Homogeneidad genética

• Animales con igual sintomatología y• Animales con igual sintomatología y lesiones bioquímicas e histopatológicas

• Animales emparentados (con un ancestro común)


ancestro común)

Y además....

• Conocimiento de las enfermedades é ágenéticas más comunes

• Conocimiento de sus patrones de transmisión, fisiopatología

• Ojo clínico para sospechar o encontrar alteraciones genéticas


alteraciones genéticas...

7

Contenidos


• Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genéticaE f d d éti i



Tipos de Herencia en Medicina Veterinaria

Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente

Factor genético

1 E f d d ( ) é i1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:• Con herencia mendeliana más o menos regular• Citrulinemia, BLAD, DUMPS,etc.

2. Enfermedades de herencia multifactorial1. Poligénicas2. Monogénicas con importante componente ambiental

3 Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)


3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)1. Se detectan al microscopio2. Se originan en la meiosis3. No heredables o herencia irregular4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales

8

1. Enfermedad monogénica

• Un único gen alterado• Tipo de herencia (mendeliana):

– Autosómica o ligada al sexo– Dominante o recesiva

• Más de 400 enfermedades conocidas en i d é ti


especies domésticas

Caracteres MendelianosPerro Vaca Gato Cerdo Caballo Oveja Pollo Cabra Conejo

Fenotipos 489 376 280 215 193 186 179 70 49totales

Monogénicos 131 75 47 35 29 68 72 10 13

Caracterizados a nivel molecular

68 43 24 13 15 17 22 7 3

Modelos humana

224 126 136 70 97 68 38 25 29


Online Mendelian Inheritance in Animals: http://omia.angis.org.au/

Modelo en animales

280 229 215 149 135 131 72 59 39

9

Enfermedades de herencia autosómica recesiva:

- Los padres son clínicamente normales (portadores)

A A(p )

- El animal enfermo es homocigoto para el alelo mutado- Frecuencia del alelo mutante baja

resultado de uniones consanguíneas- Ambos sexos afectados por igual- Expresión temprana

Aa

Aa Aa

Aa AA Aa Aa

Aa Aaaa aa


- Ambos padres portadores 25% de probabilidad de tener un descendiente con la enfermedad - Padres enfermos 100% hijos afectados

Citrulinemia (Holstein-Friesian)

• Normal al nacerAMONIACO

+CO2Normal al nacer

depresión deterioro progresivo muerte a los 3-5d

• Causa: envenenamiento por amoniaco

• Ruptura del ciclo de la

CO2

Carbamil fosfato

Aspartato

Ornitina

Citrulina

Anginosuccinato

ASS


urea• Alteración de la enzima

ASS (arginosuccinato sintetasa)

UREAArginina

Anginosuccinato

10

• Causa genética:


– Ausencia de la enzima arginosuccinato sintetasa (ASS)

CGA86

cDNAProt ---------------------------------------------Arg--------------------

TGAcDNA


TGA

---------------------------------------------StopcDNAProt

• Enfermedad autosómica recesiva Los í


heterocigotos son fenotípicamente normales (sin síntomas clínicos)

• ¿Seguro?• ¿Qué pasa con la actividad bioquímica?

– Individuos normales: 100% actividad ASS


Individuos normales: 100% actividad ASS– Individuos enfermos: 0% actividad– Individuos heterocigotos: 50% actividad

11

Enfermedades de herencia autosómica dominante:

- Los individuos enfermos tienen un progenitor afectadoAa aa p g- Nº afectados en genealogías grandes 50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo- Hijos sanos nietos sanos- Ambos sexos afectados por igual- Muchas enfermedades, pocos

aa Aa aa Aa aa


animales:- Hyperelastosis (Síndrome de Ehlers-Danlos)

aa Aa

- Generalmente individuos heterocigotos- La proteína alterada no es enzimática- Penetrancia y expresividad variable

Dermatoparaxia

• =Astenia cutánea, ,síndrome de Ehlers-Danlos

• Piel muy frágil y fácilmente extensible


• Ligeros arañazosgraves laceraciones

12

Dermatoparaxia• Causa genética:

2 Cadenas α-1C d 2Cadena α-2

PCP-C-1

Colágeno I¿Cuántos genes se

pueden alterar?


PCP-N-1

PCP-C-I: Carboxiproteinasa del procolágeno IPCP-N-I: Aminoproteinasa del procolágeno I

• Herencia autosómica dominante:

Dermatoparaxia

– En caballos, gatos, perros, visones y conejos

– Mutación en los genes del colágeno en el sitio de rotura de PCP-N-I:• Heterocigotos: ½ moléculas anómalas


g• El colágeno anómalo sólo se corta por PCP-C-I• Muestran los síntomas de la enfermedad

13

• Herencia autosómica recesiva:

Dermatoparaxia

– En ovejas y vacas– Mutación en uno de los genes que

codifican la enzima PCP-N-I:• Homocigotos: No tienen la enzima• El colágeno sólo se corta por PCP-C-I


g p• Muestran los síntomas de la enfermedad• Heterocigotos: ½ [enzima] Normales

• Mutaciones en distintos genes producen el mismo conjunto de síntomas clínicos

Heterogeneidad genética

mismo conjunto de síntomas clínicos– En este caso heterogeneidad entre especies y

dentro de una especie (humano)

Heterogeneidad alélica


• Mutaciones en el mismo gen pueden dar cuadros de gravedad distinta:– Sin sentido y deleciones > cambio de sentido

14

Mutacionesen

genes Igual sintomatología

clínicadistintos

Distintasmutaciones Sintomatología clínica

Difícil establecerForma de herencia


en mismo

gen

Sintomatología clínica distinta

Recesivo vs Dominante

• Deficiencias • Defectos enDeficiencias enzimáticas:– 50% de actividad es

suficiente• Penetrancia y

expresividad completa

Defectos en polipéptidos no enzimáticos:– Función estructural

heterocigoto con estructuras defectivas


completa• Penetrancia y

expresividad variable

15

Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico

Penetrancia

A: 100% individuos

B: 50% de individuos

P<100%Penetrancia


CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.

P<100%Incompleta

Expresividad Grado de expresión del fenotipo:-Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado-Parcial: expresa alguno de los fenotipos

A: Expresión del 100%C: Falta de expresión B: Expresión del 50%

p g p


CAUSAS: ambiente. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE

16

Recordatorio: herencia ligada al sexo

Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia

Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos

Excepción: genes de regiones

pseudoautosómicas


Atención con las enfermedades ligadasal X ¡INACTIVACION!

Herencia ligada al sexo

Enfermedades ligadas al X:

- Los machos padecen la enfermedad, raramente lasenfermedad, raramente las hembras (formas más leves)- Las hembras pueden ser portadoras- Los animales enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo)- La mayoría son recesivas


Genes and disease:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/

La mayoría son recesivas

Poco conocidas en Animales

domésticos

17

HEMOFILIA canina

-Cuadro clínico:-Hemorragias grandes Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones,

-Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq25-26)

-Mutación con cambio aa:- nt 1477 G A- aa 379 Gly Glu


- Factor IX no funcional-Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq27-28)

HEMOFILIA


18

2. Enfermedades multifactoriales

• Muchas enfermedades importantes son familiares:– tienden a presentarse en “familias”– La incidencia entre parientes de individuos

afectados es superior a la incidencia en la población general

• Causas: ambiente compartido, genes


p gcompartidos, combinación de ambos

• Múltiples genes influyen en la susceptibilidad a padecer la enfermedad

Propensión y umbral

• Propensión:Propensión:– Efecto combinado de todos los factores (genéticos

y ambientales) que hacen que un individuo desarrolle un defecto o enfermedad con mayor o menor probabilidad

– Variable continua• Umbral:


Umbral:– Cierto nivel de propensión por encima del cual

todos los individuos desarrollan la enfermedad y por debajo todos son normales

19

Penetrancia

• Proporción de individuos con un ti d d t l f tigenotipo dado que muestran el fenotipo

normalmente asociado con dicho genotipo– <100% Penetrancia incompleta

• Los individuos con el mismo genotipo ( ) d t di ti t ió


(aa) pueden tener distinta propensión a padecer la enfermedad efecto del ambiente.

Displasia de cadera en perrosNormal Displasia severa

Debilidad de los cuartos traseros


http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm

-Debilidad de los cuartos traseros-Artritis dolorosa-Afecta a un gran número de razas de perro

20

Displasia de cadera en perros• Pasado: gen autosómico recesivo con

penetrancia incompletapenetrancia incompleta• Actualidad: enfermedad multifactorial• Factores responsables de la diferencia en la

propensión:– Errores humanos en la evaluación del perro– Nivel de nutrición


– Cantidad de ejercicio en el desarrollo temprano– Acción de otros aleloshttp://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm

Displasia de cadera en perros- Animal sobrealimentado- Ejercicio físico excesivo- Alelos en otros loci tendentes Alta propensióna producir articulaciones de la cadera que encajan mal

p p

Más común: tener alguno de estos factores

Punto medio

Dieta favorable


-Dieta favorable-Ejercicio adecuado-Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera adecuadas

Baja propensión

21

Susceptibilidad genética

• Interacción huésped-patógeno• Interacción huésped-patógeno

Selección hacia los conejos resistentes

Virus Mixoma

MortalidadPróxima 100%


Selección de cepas menos virulentas

• Conclusiones:

Susceptibilidad genética

– Existía variación genética en la propensión a la mixomatosis por el conejo

– Los conejos con genes para baja propensión sobrevivieron y se reprodujeron transmisión de la resistencia a los descendientes

– Existía o surgió variabilidad genética en el virus


Existía o surgió variabilidad genética en el virus– Cepas menos virulentas conejo no muere y virus

se reproduce más

22

Enfermedades priónicas

• Las Encefalopatías Espongiformes p p gTransmisibles:– Patologías fatales del SNC– Afectan a humanos y animales– Origen idiopático, infecciosos o genético


PrPc PrPsc

Enfermedades priónicas•Scrapie: EET que afecta a ovino y caprino–Se ha determinado una susceptibilidad genética al padecimiento de la enfermedad relacionada con ciertos polimorfismos del gen PRNP:

136: Ala/Val154: Arg/His171: Arg/Gln/His/Lys

–Normativa europea y nacional para el genotipado de los reproductores y animales positivos


No todos los animales con igual genotipo

padecen la enfermedad

La susceptibilidad del genotipo depende

de la cepa priónica

23

Contenidos


• Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética E f d d éti i



Enfermedades en bovino

• CVM (malformación vertebral compleja)• BLAD• DUMPS• HIPERTROFIA MUSCULAR “hm”• MULEFOOT O SINDACTILISMO


• CITRULINEMIA

http://www.gov.on.ca/OMAFRA/english/livestock/beef/facts/93-007.htm

24

CVM (Malformación Vertebral Compleja)• Malformaciones en la parte p

cervical y torácica de la columna y contracción bilateral simétrica de las articulaciones del carpo, además son comunes también malformaciones cardíacas.


• Muchos abortos de fetos CVM, mientras que otros nacen de forma prematura y normalmente muertos.

• Aparición en Holstein-Friesian en 2000

CVM (Malformación Vertebral Compleja)• Aparición en Holstein Friesian en 2000• Relacionado con el toro Carlin-M Ivanhoe Bell

de USA, hijo de un padre portador de la mutación de CVM (Penstate Ivanhoe Star)

• Estudio genómico mediante el análisis de microsatélites región de BTA3


microsatélites región de BTA3• Gene candidato: gen de proteína

transportadora de nucleósido (Thomsen et al., 2004)

25

BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina)

• Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18)• Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18) en la superficie de los leucocitos.

• La deficiencia de integrina ß2 hace que parte del mecanismo orgánico de defensa inmunológica no sea efectivo, por lo que la muerte se produce por infecciones diversas


muerte se produce por infecciones diversas en los primeros días de vida de los terneros.

• Herencia autosómica recesiva (1983)

BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina)

• Mutación D128G en el gen bovino CD18• Importante en la raza Holstein por el uso de

sementales portadores: Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star y Carlin-M Ivanhoe Bell

Resultado de la alta consanguinidad


• Alguno de estos toros está relacionado con un 10% de las hembras Holstein de USA

26

DUMPS• Deficiencia de monofosfato de uridina

sintetasasintetasa• Mutación sin sentido letal en fase embrionaria• La enzima UMP interviene en la síntesis de los

nucleótidos pirimidínicos.• Homocigotos muerte del embrión en 40d

V t d l d t d t

Por azar (estudio de nutrición):

Las vacas portadoras presentan un 50% de actividadDe la UMP sintetasa


• Vacas portadoras elevada tasa de retorno a la cubrición

Piamontesa

Hipertrofia muscular

• Incremento en la masa muscular de i d t 20% Blanca Azul Belga

Asturianaaproximadamente 20%• Mayor producción de carne• Mayor proporción de piezas de carne caras• Carne tierna y magra

• ¡Importantes beneficios


pEconómicos!... Y partos distócicos,Cesáreas frecuentes

27

Hipertrofia muscular

• Causa genética:Mutación en el gen de la Miostatina en las razas Azul Belga y Asturiana (entre otras)Miostatina: regulador negativo del crecimiento de las células muscularesSe han encontrado 7 mutaciones distintas


(alelos) en el gen de la miostatina en 10 razas bovinas europeasHeterogeneidad alélica en la enfermedad

Otras anomalías genéticas

• Mulefoot o sindactilismo• Enanismo• Albinismo• Ausencia de pelo


28

Enfermedades en caballos

• Inmunodeficiencia combinada severa• Defectos en ojos y oídos• Defectos del sistema gastrointestinal• Defectos en el sistema músculo-

esquelético


• Dermatoparaxia, ...http://www.omafra.gov.on.ca/english/livestock/horses/facts/info_congenital.htmAnomalías congénitas y enfermedades hereditarias en caballo

Enfermedades en perros

• Distrofia muscular• Inmunodeficiencia combinada severa

(Basset Hound)• Atrofia retinal progresiva (Setter

Irlandés)Mucopolisacaridosis


• Mucopolisacaridosis• Hemofilia, ...http://www.upei.ca/~cidd/intro.htmCanine inherited disorders database

29

Distrofia muscular- Cuadro clínico :

Hi t í d bilid d- Hipotonía debilidad en músculos pelvianos y glúteos debilidad músculos de hombros

parálisis afección músculo cardiaco muerte


- Mutaciones en gen de la distrofinadegradación de miofibrillas

Distrofia muscular• En perros Golden Retriever• La sustitución de una base elimina un• La sustitución de una base elimina un

sitio de empalme y se pierde el exón 7 en el cDNA procedente del gen de la distrofina


Mutaciones en humano

30

Enfermedades en porcino

• Síndrome de Estrés Porcino:• Síndrome de Estrés Porcino:– Síntomas (Gronert y cols., 1980):

• Hipotensión.• Temblores musculares y de la cola.• Rigidez muscular.• Hipercalemia.

– Lesiones:


• Tejido Muscular: Carnes PSE (blanda, pálida y exudativa) y carnes DFD (oscura, dura y seca), hipertrofia muscular.

• Tejido pulmonar: Edema pulmonar.Graves pérdidaseconómicas

• La enfermedad está controlada por un gen letalrecesivo: ryr-1 (Horbitz et al, 1990).

Enfermedades en porcino

recesivo: ryr 1 (Horbitz et al, 1990).• El receptor de la ryanodina está situado en el canal

de liberación de calcio en el retículo sarcoplásmicodel músculo esquelético.

• Una mutación en ryr-1 susceptibilidad de algunos individuos a padecer el síndrome de estrés porcino (Fujii et al 1991) 615


(Fujii et al, 1991).ArgininaCisteína

..GCC GTG GC TCC AAC..1843

615

Tema 1: Genética clínica I - unizar.es · cidd/intro.htm Objetivos: • Integrar vuestros...

Documents

Transcript of Tema 1: Genética clínica I - unizar.es · cidd/intro.htm Objetivos: • Integrar vuestros...