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Genética clínica Tema 2 Edurne Ruiz Lázcoz Edurne Ruiz Lázcoz. Tema 2: Estructura y función de los genes. Introducción. La información genética es muy importante porque dirige el funcionamiento de la célula, determina la apariencia externa de un organismo y sirve de unión entre generaciones de todas las especies. Hay muchísimos orgánulos en la célula que tienen relación con el material genético, por ejemplo las mitocondrias poseen DNA mitocondrial y todo este se hereda de la madre porque es la única que nos aporta una célula completa. Hay muchos orgánulos con material genético. Nuestra información genética está codificada en una macromolécula: el DNA. Antes se creía que el material genético estaba en las proteínas debido a la diversidad de estas y a la sencillez del DNA. El DNA en todos los organismos eucariotas está en forma de cromatina, no libre sino íntimamente unido a distintos tipos de proteínas, jugando un papel muy importante las histonas. La compactación del DNA en cromosomas es enorme pero también muy organizada porque a la hora de la división tiene que quedar la mitad del material genético en cada célula hija. El cariotipo hace referencia a una “foto” de los cromosomas ordenados por tamaño, siendo el primero el más grande y los últimos los más pequeños. Ahora se ha descubierto que el 21 es menor que el 22 pero como
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Genética clínica Tema 2 Edurne Ruiz Lázcoz
Edurne Ruiz Lázcoz.
Tema 2: Estructura y función de los genes.
Introducción.
La información genética es muy importante porque dirige el funcionamiento de la célula,
determina la apariencia externa de un organismo y sirve de unión entre generaciones de
todas las especies.
Hay muchísimos orgánulos en la célula que tienen relación con el material genético, por
ejemplo las
mitocondrias
poseen DNA
mitocondrial y todo
este se hereda de la
madre porque es la
única que nos
aporta una
célula completa. Hay
muchos
orgánulos con
material
genético.
Nuestra
información genética está codificada en una macromolécula: el DNA. Antes se creía que
el material genético estaba en las proteínas debido a la diversidad de estas y a la sencillez
del DNA.
El DNA en todos los organismos eucariotas está en forma de cromatina, no libre sino
íntimamente unido a distintos tipos de proteínas, jugando
un papel muy importante las histonas. La compactación
del DNA en cromosomas es enorme pero también muy
organizada porque a la hora de la división tiene que
quedar la mitad del material genético en cada célula hija.
El cariotipo hace referencia a una “foto” de los
cromosomas ordenados por tamaño, siendo el primero el
más grande y los últimos los más pequeños. Ahora se ha
descubierto que el 21 es menor que el 22 pero como
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siempre se han ordenado de la misma manera, lo mantienen.
Nuestro cariotipo es 2n lo que quiere decir que tenemos dos cromosomas de cada tipo,
tenemos dos copias de los 23 cromosomas, uno de nuestro padre y uno de nuestra madre.
Los cromosomas que no son sexuales se llaman autosomas, y a aquellos que comparten
número se llaman cromosomas homólogos. Los homólogos no son iguales ya que uno
proviene de nuestra madre y otro de nuestro padre. Los genes están situados linealmente
en los cromosomas y dentro de dos cromosomas homólogos ocupan la misma posición,
están a la misma altura.
Las distintas formas de un gen se llaman alelo. El concepto de locus hace referencia a la
localización de un gen y loci a varias localizaciones.
Un gen puede tener muchas formas distintas, es decir muchos alelos, no tienen por qué ser
dos, pero nosotros como mucho podemos tener dos alelos distintos porque tenemos solo
dos formas para cada gen, uno en cada cromosoma homólogo.
Todos los cromosomas tienen muchos nucleótidos, el cromosoma 1 tiene 250 millones y el
21 tiene 50 millones.
La técnica que se usa para
estudiar los cromosomas
humanos es la de de bandas
G y para hacer un cariotipo
tenemos que realizar una
técnica de bandas G en
metafase porque es en ese
momento cuando los
cromosomas se ven bien
separados y en el ecuador.
Nosotros tenemos 46 hebras
de DNA.
Estructura de DNA.
El DNA y el RNA son macromoléculas portadoras de información
El DNA tiene que tener las siguientes características.
El DNA es una molécula muy simple y estable tiene que ser capaz de almacenar
información.
Replicación: si no la hubiera, en las divisiones disminuiría el número de cromosomas.
Expresar la información.
Variación por mutación: porque esta no siempre es mala, y permite la evolución y
la variabilidad genética para mejorar la adaptación al ambiente por ejemplo.
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Estas características son importantes para la transmisión de la información pero no solo de
generación en generación sino también entre las células de un mismo organismo.
Teoría de Watson y Crick.
Cuando Watson y Crick formularon la teoría de la doble hélice en 1953 tenían los
siguientes datos:
Que el DNA era el material genético.
Que había la misma cantidad de A y T y de G y C.
Que existía una periodicidad de 3,4 A y que la estructura del DNA era algún tipo de
hélice.
La estructura que propusieron
es de una doble hélice
dextrógira antiparalela muy
estable (lo tiene que ser para
mantener correctamente la
información), pero a la vez es lo
suficientemente dinámica para
poder replicarse y volver a
recuperar su estructura. Tiene
un surco menor y uno mayor
donde se van a unir proteínas
necesarias para la función del
DNA. Hay 10 bases en cada
vuelta y cada vuelva son 3,4
nm. El diámetro del DNA tal
cual es de 2 nm.
También explicaron que la complementariedad de bases era algo importantísimo en la
genética.
Atendiendo a los tipos de enlaces que se
establecen entre las bases nitrogenadas en el
DNA podemos observar diferentes tipos como por
ejemplo:
CpG: no se refiere a la unión de citosina y
guanina mediante puentes de hidrógeno, sino a
la unión covalente de estas. Sería DNA en el que la citosina y la guanina están
unidas mediante estos enlaces especiales.
CG: sí que nos referimos a la unión por puentes de hidrógeno. En este caso
estaríamos ante una hebra de DNA común.
En el DNA al igual que en las proteínas podemos observar diferentes estructuras:
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Estructura primaria: que hace
referencia a la secuencia de
bases. De esta depende toda
la información genética.
Estructura secundaria: que
hace referencia a la doble
hélice dextrógira que
propusieron Watson y Crick.
Estructura terciaria: que hace
referencia a la compactación
del DNA en forma de
cromosomas con las proteínas
necesarias.
Nuestro objetivo ya no es solo poder entender la estructura primaria del material genético,
sino que tiene que ir más allá y debemos llegar a entender bien su estructura
tridimensional.
La información genética está en la secuencia, cuando hablamos de un gen estamos
haciendo referencia a la secuencia de nucleótidos. Con la secuencia podemos entender
un gen.
GEN.
Estructura primaria: hace referencia a la secuencia de bases.
Instrucciones: escritas en un alfabeto químico compuesto por 4 caracteres.
Orden de las bases: en la secuencia, forma de almacenar la información. Establece
la información.
Secuenciación: las bases nitrogenadas que forman un gen puestas en el orden
correcto una detrás de otra.
Para leer las secuencias: al final y al principio de los cromosomas tenemos los telómeros
que son secuencias repetitivas no codificantes. Son necesarias porque en cada división
mitótica se pierde un trocito del inicio y del final de los cromosomas y si no existieran los
telómeros iríamos perdiendo los genes y con ello la información genética. Su función por
tanto es proteger los extremos de los cromosomas.
Los genes, a su vez, tienen intrones y exones, los exones hacen referencia a la secuencia
codificante y los intrones están en
medio y no codifican proteínas. En la
maduración de RNA se van eliminando los
intrones.
El DNA se lee de tres en tres, en
codones. Cada uno de los codones da lugar
a un aminoácido. Si perdemos un solo
nucleótido de una secuencia influiría
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mucho porque cambia el marco de lectura y daría lugar a una proteína totalmente
diferente. Si el cambio se produce al principio del gen el problema es mucho más grave
porque cambiaría la proteína totalmente.
REPLICACIÓN DEL DNA:
En la replicación tenemos una tasa de 1 error entre 1 millón lo que equivale a 3000 errores
en una sola replicación y es por ello que muchos organismos han desarrollado sistemas de
corrección de errores. Si no eliminamos los errores y la célula los acumula terminará
muriendo por apoptosis o en el caso de que este mecanismo falle provocará un tumor.
La replicación es el proceso catalizado por encimas más exacto que se conoce, porque si
no es exacto la célula muere.
ETAPAS DE LA REPLICACIÓN:
Inicio de la replicación: comienza en puntos determinados del genoma: orígenes
de replicación (OR) y es bidireccional.
o Hay entre 20-25.000 orígenes
de replicación.
o Velocidad 0.5-5 kb/minuto.
o Hay un patrón específico para
cada cromosoma y para cada región. Hay
genes que se replican tempranamente. Hay
algunos que son más necesarios para la
célula, los llamados constitutivos o
housekeeping se expresan en todos los
tejidos y son necesarios para que las células
empiece a funcionar. Siempre se replican
los primeros, se sigue un orden.
Elongación.
Terminación
PROYECTO GENOMA HUMANO:
Fue un proyecto de colaboración internacional para cartografiar y secuenciar más de
3200 millones de nucleótidos que componen el genoma nuclear humano.
Algunos datos de nuestro genoma:
o La información contenida en nuestro genoma llenaría una torre de libros de 61 m
de alto.
o Si leyéramos nuestro genoma a una velocidad de una base por segundo durante
24 h al día, tardaríamos en leerlo de manera completa un siglo.
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o Existen cerca de 2 m de DNA en cada una de nuestras células empaquetado en un
núcleo de unos 0,005 mm.
o Si uniéramos todas las moléculas de DNA que tiene un organismo en fila, sería 20
veces la distancia de la tierra al sol. De un solo individuo.
El proyecto genoma humano empezó a mediamos de los años 80 porque querían saber
los efectos de los niveles bajos de radiación ambiental para la enfermedad humana.
Como no sabían la secuencia de DNA de una persona no podían saber esos efectos, por
ello se hizo un consocio y a partir de los 90 se comenzó este proyecto.
El genoma humano en genes:
o Cada mil nucleótidos hay una diferencia de 1 nucleótido (SNP) entre individuos no
relacionados.
o El genoma humano tiene unos 3.000.000.000 pb.
o Lo que equivale a aproximadamente 25.000 genes.
o Cerca del 97% de nuestro genoma no presenta una función conocida.
Estructura del genoma humano y variación interindividual.
El DNA de cada persona tiene una secuencia única, el orden de las bases es único.
La mayoría del genoma humano es nuclear, pero hay un tanto por ciento muy pequeño
del genoma humano que es mitocondrial y que vamos a estudiar más adelante.
Dentro del genoma nuclear tenemos varios subtipos del mismo:
Genes y secuencias relacionadas (30%).Este a su vez de divide en:
o DNA codificante (5%). Aquel que codifica para proteínas.
o DNA no codificante (95%). No codifica proteínas. Dentro de este tipo de DNA
encontramos:
Los intrones, secuencias relacionadas con los genes ya que casi todos
los genes tienen tanto exones como intrones pero estos últimos son
eliminados durante la maduración del mRNA.
Pseudogenes que son aquellos que aparentemente son genes ya que
contienen intrones, exones e incluso un marco de lectura abierto pero
que carecen de algo imprescindible para la transcripción del mismo,
la región promotora a la que se unen DNA polimerasa y factores de
transcripción para dar comienzo al proceso.
DNA extragénico que supone el 70%. Antes como no se conocía la función de este
DNA se creía que no servía para nada, y se denominaba DNA basura, pero estudios
recientes demuestran su importancia como marcador y para el estudio de
determinadas enfermedades genéticas.
Es DNA repetitivo, que puede serlo en mayor o en menor medida pero que en
general es altamente repetitivo. El ADN repetitivo se puede encontrar tanto en el
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DNA codificante como en el no codificante pero es mucho más abundante en este
último. Quizás el único ejemplo de ADN repetitivo codificante que merece la pena
reseñar es el correspondiente al ADN ribosomal, que se concentra en los brazos
cortos de los cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) y está formado por tres
genes que dan lugar a los tres ARN ribosomales de 5,8S, de 18S y de 28S. Los tres
genes están juntos formando un bloque que mide unas 13 kilobases. Estos bloques
se encuentran repetidos unas 50 veces, separados entre sí por un espaciador
intergénico que mide unas 30 kilobases. En conjunto, el ADN ribosomal ocupa un
tamaño de unas 2 Megabases.
En el ADN no-codificante, tanto intragénico (es decir, intrones y otras regiones no-
codificantes relacionadas con genes) como extragénico, podemos encontrar
diversos tipos de elementos repetidos. En general, se trata de una secuencia de
ADN que se repite en el genoma cientos o miles de veces.
GEN.
Definición.
En un principio se utilizaba la definición en la que se dice que el gen es el material
genético que contiene la información necesaria para la síntesis de una proteína. Sin
embargo recientemente se ha sabido que el DNA codifica para más cosas que no solo
proteínas, por lo que la definición que se acepta ahora es la siguiente:
Es una secuencia de DNA única que contiene la información para la producción de un
producto funcional, sea un polipéptido o una molécula de RNA funcional.
Los genes codifican para diferentes productos funcionales y todo esto está estrictamente
regulado.
Intrones y exones.
El número de exones que hay en la especie humana es muy amplio, de media un gen
tiene 6 o 7 exones pero también hay genes enormes con unos 60 70 exones. Lo típico de
un gen humano son los exones, intrones y las regiones reguladoras. Sin embargo, los genes
que codifican histonas no tienen intrones. Estos genes están muy conservados en la
evolución, e incluso los genes que las codifican en distintas especies son prácticamente
iguales. Este hecho tiene mucha importancia porque son las estructuras en las que
empieza el empaquetamiento del DNA. Están tan conservados porque a pesar de que sí
que se pueden producir mutaciones, si estas se producen la célula muere y los cambios no
se pueden transmitir.
Distribución de los genes en los cromosomas.
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Hay más genes en las bandas claras de los cromosomas porque los genes, sobre todo los
constitutivos, tienen que estar expuestos para poder ser transcritos. El cromosoma que más
genes tiene es el 1 mientras que el que menos tiene es el Y. Uno de los cromosomas muy
ricos en genes es el 19 a pesar de su pequeño tamaño, es por ello que no podemos
encontrar una trisomía de este cromosoma porque no sería viable. La que si se da mucho
es la del cromosoma 21 porque es el más pequeño y contiene por tanto pocos genes, si es
viable Síndrome de Down.
Secuencia de DNA.
Por convención la secuencia siempre se anota en la dirección 5’-3’ de una de las hebras.
A la hebra molde se le llama hebra sin sentido y a la hebra que no se copia se le llama
con sentido porque va a ser igual que la hebra que se está formando. Con esta dirección
nos estamos refiriendo a la del mRNA que se está formado es decir, a la de la hebra con
sentido.
La hebra molde puede ser
cualquiera de las dos del DNA,
por eso es una forma muy
importante de hablar, siempre
en dirección 5’ 3’ de la hebra
con sentido que no es la molde.
Cuando hablemos del
extremo 5’ de un gen hacemos
referencia a las secuencias
situadas en el extremo 5’ de la hebra con sentido.
Las secuencias en dirección 5’ se llaman upstream y son secuencias que flanquean
el gen en la región 5’ de la hebra con sentido.
Las secuencias en dirección 3’ serían las denominadas downstream o aguas abajo
y nos referimos también a la hebra con sentido.
Producto final de un gen.
El producto final de un gen puede ser una proteína o un RNA. Hay RNA que se encarga de
la producción de proteínas como el RNA mensajero que no es un producto final sino que
dará lugar a proteínas como producto final.
Los otros productos finales que
puede dar un gen son el RNA
ribosomal y el RNA transferente.
El RNA transferente y el ribosomal
son muy estables, y sin embargo el
mRNA es muy inestable y tiene una
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vida media muy corta (en algunos casos de 1 minuto) y tiene que estar muy protegido,
como de hecho lo está por ejemplo por la cola de poliA.
Una característica del RNA ribosomal es la localización del gen que lo codifica. Los genes
que lo codifican en la especie humana están localizados en los brazos cortos de los
cromosomas acrocéntricos humanos (aquellos cromosomas que tienen un brazo mucho
más largo que el otro), en el 13, 14, 15, 21, 22. Todos los genes en esta localización
codifican RNA ribosomal. Es la única pérdida cromosómica que es compatible con la
vida, podemos perder un brazo corto y no pasa nada porque todos codifican para el
mismo RNA.
Otro de los productos finales es el RNA telomerasa que está implicado en la replicación de
los extremos de los cromosomas. Es un proceso normal de envejecimiento celular el
hecho de que se vayan acortando los telomeros cada vez más en las divisiones celulares.
En las células embrionarias por ejemplo esto no puede pasar. Para ello hay unas proteínas
especiales y una enzima que es la telomerasa a la que se acopla un RNA pequeño que es
el que forma el molde para que la telomerasa forme los telómeros y así no perdamos
nada.
Hay muchos más productos funcionales del DNA. Prácticamente todo el DNA relacionado
con genes es DNA no codificante y el producto final de muchísimos genes son RNA, tanto
RNA cortos, como los RNA largos no codificantes. Los cortos llevan delante una “s” de
short.
Hay dos tipos de RNA cortos:
snRNA (RNA cortos nucleares) que ayudan al proceso de maduración del mRNA
para eliminar los intrones. Actúan de forma activa, catalítica.
scRNA (RNA cortos citoplásmicos) son importantes en lo que se refiere a la
protección del mRNA en el citoplasma para que llegue bien a los ribosomas.
Hay otros RNA que estudiaremos por la importancia en las funciones normales del ser
humano y también en los
procesos de enfermedad. Los
RNA interferentes son pequeños
(siRNA) estos salen al
citoplasma se unen a un
complejo proteico y se
encargan de romper el mRNA.
Es un mecanismo de regulación
de la expresión génica.
Los microRNA son otro tipo de
RNA producto de DNA no codificante que disminuyen la expresión de un gen al unirse a la
región.
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DNA EXTRAGÉNICO.
Es la mayoría del genoma y lo más importantes son los moderada o altamente repetitivos
porque representan el 70%.
Hay dos tipos de este DNA que son los:
Dispersos: significa que ese elemento que está repetido está disperso por todo el
genoma. La misma unidad
repetitiva está dispersa por
todo el genoma.
o Largos. Se llaman así
porque tienen unas 6 kb.
Dentro de estos hay una
familia que es muy
importante que se llama
L1 y en el genoma
humano hay unos
100.000 elementos L1
que tiene cada uno unos 6400 pb. LINE.
o Cortos. Que son aquellos que tienen menos de 500 pb. Una familia
importante de estos es la familia Alu es la más importante en humanos es una
secuencia no tan grande, de unos 200-300 pb y está flanqueada en cada
extremo por secuencias repetidas de 7 a 20 pb. Son unos 500.000 dispersos
por el genoma humano. Se llaman Alu porque hay una secuencia para la
endonucleasa de restricción que son enzimas muy importantes que usan las
bacterias para luchar contra los fagos. No las tenemos nosotros. Pero tienen
una característica muy importante que nos sirven para estudiar el DNA ya
que cortan el DNA en secuencias palindrómicas y son muy específicas cada
una para una secuencia única. Se llama Alu porque corta esta encima de
restricción en él.
Las secuencias repetidas flanqueadas son importantes porque es lo que va a
permitir la característica de que son transponibles, son elementos que se
pueden mover por el genoma.
Muchas de las delecciones y mutaciones que se ven en cáncer están en
secuencias Alu porque es más fácil que ocurran en estas.
Los elementos genéticos transponibles como ya hemos dicho son grupos de
unidades genéticas que pueden moverse por el genoma. Si la secuencia
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transponible se inserta dentro de un gen darán lugar a variaciones
fenotípicas, darán lugar a enfermedades. Hubo un caso clínico de un niño
con hemofilia por inserción de un LINE.
Tándem: repetición en tándem quiere decir que está localizado en una región de
un cromosoma y está repetido seguido.
Los elementos transponibles han tenido mucha importancia en la evolución.
Los L1 son también retrotransposones, (son los únicos de los que se sabe un poco como se
mueven en el genoma) se llaman así porque funcionan como los retrovirus. Son
secuencias de DNA que no se suelen transcribir, están regulados sobre todo por
fenómenos epigenéticos para que no se transcriban. Pero a veces si se transcriben y dan
lugar a RNA pero también parte de la secuencia del L1 da lugar a una enzima
retrotranscriptasa. Esta hace que del RNA se forme el cDNA (complementario), este ya no
tiene intrones y es muy estable. Este cDNA es el que luego se integra en un nuevo sitio.
Dentro de los elementos en tándem vamos a ver:
DNA satélite. El ADN satélite está formado por la
repetición de una secuencia de ADN
(altamente repetitiva) miles de veces en tandem,
es decir unas copias pegadas a otras. Un tipo de
ADN satélite muy importante es el ADN alfoide
ó Satélite alfa, en el que la secuencia repetida
tiene un tamaño de 171 nucleótidos, y que forma
parte del ADN de los centrómeros de los
cromosomas humanos. No es un
marcador.
o Secuencias repetitivas de DNA situadas
en bloques desde mil a 1 millón de repeticiones.
o Es heterocromatina y están localizados en regiones centroméricas.
o Son repeticiones y la unidad de repetición es de 171 pb. (bloques de 3
millones de pb)
o No se transcriben. Esto hace que podamos identificar los centrómeros y son
específicos de la especie humana.
Esto hace que podamos identificar los centrómeros y también con estas
secuencias podemos diferenciar los centrómeros del resto de cromosomas.
DNA minisatélite: son repeticiones en tándem de número variable. El ADN de
tipo Minisatélite está formado por secuencias de 6 - 25 nucleótidos que se repiten
en tándem hasta dar un tamaño total entre 100 nucleótidos y 20 kb. Un ejemplo de
ADN Minisatélite es la repetición que forma los telómeros de los cromosomas
humanos, en los que el hexanucleótido (TTAGGG) se repite miles de veces en
tándem dando lugar a bloques de 5 - 20 kb de tamaño.
DNA microsatélite. Estos dos últimos, sobre todo el microsatélite se utilizan como
marcadores genéticos. También son repeticiones en tándem de número variable.
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Este es importante porque hace referencia a la huella genética, es lo que
actualmente se utiliza como marcador genético en medicina forense y en
diagnóstico de paternidad.
Son unidades muy pequeñas de 2 a 7 pb que se repiten en bloques. Son
polimórficos en la población, lo que quiere decir que son variables, no la secuencia
sino el número de repeticiones.
Varía incluso dentro de la misma persona ya que nosotros tenemos 2 cromosomas
de cada número y en cada uno de ellos puede haber distinto número de
repeticiones, podríamos tener en uno de los cromosomas 1 6 repeticiones y en el
otro 8.
El polimorfismo es el número de repeticiones y esto es lo que decimos que es la
huella genética. En medicina forense para reconocer a alguien se utilizan muchos
microsatélites localizados en diferentes cromosomas, no solamente uno.
Estos microsatélites solo nos servirán como marcadores genéticos si hay mucha
variabilidad en la población, si en la mayoría el microsatélite es igual, no nos
proporciona información.
Vamos a estudiar dos casos de diagnóstico de paternidad:
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Caso 1:
Queremos saber si el hijo número cuatro es hijo de sus padres 1 y 2. Vemos que el
padre tiene en el cromosoma 6 (en este caso) dos microsatélites (uno en cada
cromosoma) uno de 16 pb y otro de 14 pb. La madre tiene uno de 7 pb y otro de 5
pb. La hermana vemos que sí que es hija de ambos porque sus microsatélites
coinciden con los de sus padres, ya que se hereda un cromosoma de cada uno, y
por tanto el hijo que está en el mismo caso también es hijo de ambos.
Caso 2:
En este caso vemos que el individuo número cuatro no presenta el mismo
microsatélite que su padre y sí que coincide uno con el de su madre, por lo que
según esta prueba sí que es hijo de su madre pero no de su padre. Para poder
afirmarlo tendríamos que hacer muchas más pruebas con muchos más
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microsatélites, porque puede que se haya producido una mutación en la
replicación que dé lugar a esta diferencia.
La variación que hay en el genoma humano son los SNP. Los LINE y los SINE también
producen variabilidad pero no afectan al genotipo de las personas.
Los que tienen importancia funcional son los SNP, pero también puede haber delecciones
e inserciones que son variables en los individuos y que sí que afectan al genotipo. Los SNP
son variaciones en un nucleótido y hay 10.000.000 de variaciones. Al igual que con los
microsatélites, como tenemos dos cromosomas de cada, en cada uno podemos tener un
SNP diferente.
Por lo tanto, a pesar de que el genoma humano ha rebelado que todos los seres humanos
somos idénticos en un 99%, existe variación gracias a:
Los SNP. Estos son muy importantes en la mayor o
menor predisposición a ciertas
enfermedades así como la respuesta a diferentes
fármacos.
Las inserciones o delecciones de algunos
nucleótidos.
La inserción o delección de miles de nucleótidos
que dan lugar a variaciones estructurales.
La duplicación o multiplicación de segmentos de DNA de
más de 1000 nucleótidos que se llama copy- number
variation.
Genoma humano.
El genoma humano se divide en mitocondrial y nuclear.
Las características principales del genoma mitocondrial es que la herencia es
exclusivamente materna y el número de mitocondrias es variable (al azar) en la célula (ya
que en la mitosis el reparto de estas no es equitativo). Esto es importante a la hora de
comprender enfermedades que tengan su origen en el
genoma mitocondrial.
El término de heteroplasmia hace referencia a que las
células no tendrán la mutación en el ADN en todas las
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mitocondrias. Esto no solo ocurre en las células germinales, sino también en somáticas. Al
dividirse la célula por mitosis, como ya hemos dicho, el reparto de mitocondrias no será
equitativo por lo que dará lugar a células que presenten la mutación mitocondrial en
muchas de sus mitocondrias (grave), en pocas (leve) o incluso que lo presente en tan
pocas que ni siquiera se manifieste. Hay expresividad variable.
Aquí es importante destacar el término umbral que hace referencia a la cantidad mínima
mitocondrias mutadas que tiene que tener una célula para presentar la enfermedad. El
umbral va a variar dependiendo de muchos factores como por ejemplo el tejido en el que
estemos.
Otra cosa que tenemos que saber del DNA mitocondrial es que la tasa de mutación de
este es 10 veces mayor que el del DNA nuclear por lo que es más frecuente presentar
enfermedades de este tipo. Esto es así porque las mutaciones en el DNA mitocondrial no
tienen mecanismos de reparación como el DNA nuclear, por lo que todas las mutaciones
que se producen se mantienen, no se arreglan.
Al igual que en el DNA nuclear, la enfermedad puede ser familiar cuando se da en la
estirpe germinal pero también vamos a tener mutaciones en células somáticas y en este
caso si hay suficiente número de mitocondrias mutadas dará lugar a una enfermedad
esporádica.
