TEMA 2 - FUNCIÓN Y PARTE INNATA DEL SISTEMA INMUNITARIO

En la imagen: la célula, que es un informador, ve una bacteria y informa al manager de que “hay una bacteria”. Coge partes de la bacteria y se las enseña (con el complejo de histocompatibilidad) al manager, y éste probablemente producirá anticuerpos, o bien le “dirá a alguien” que los produzca.

Dividimos el SI en dos, aunque no hay dos sistemas, es solo para explicarlo, ya que ambos se conectan, no pueden funcionar por separado:

• Inmunidad innata o inespecífica:

- Complemento

- Fagocitos

- Quininas

- Proteínas en fase acuosa

• Inmunidad adaptativa, adquirida o específica:

- Anticuerpos

- Linfocitos

- “Mast cells”

La delgada línea roja: nos dice que no existe diferencia entre parte adaptativa y parte innata, es decir una sin la otra no sirve, las dos son necesarias para el buen funcionamiento del SI. Ejemplo: un defecto en los anticuerpos provocará una mala función en la inmunidad innata, y al revés.

Barreras del Sistema Inmunitario

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Hay gente que entiende que éstas barreras ya forman parte del SI, y hay gente que no. Lo que sí está claro es que son la primera barrera (la primera defensa) del SI frente a una infección (destaca la piel), formen o no parte de él. Encontramos barreras de 3 tipos:

• Físicas: son la primera barrera del SI. La más importante es la piel, hay gente que considera que forma parte del SI y hay gente que no, es decir, está sujeta a opinión. Para un inmunólogo no, para un dermatólogo, en cambio, sí. También encontramos las uñas, el pelo...

• Químicas: PH del estómago (PH entorno a 2, es el más importante dentro de los químicos), cera de la oreja, lágrimas, saliva (tiene gran cantidad de enzimas que evitan el crecimiento bacteriano). Sin las barreras químicas no se podría comer yogur o queso porque el cuerpo no estaría preparado para sus bacterias. O quien podría respirar si la mucosa pulmonar no bloqueara las bacterias que aspiramos.

• Biológicas: donde hay un microorganismo ocupando un nínxol no puede haber otro. Hay una serie de microrganismos que viven con nosotros y si estos no están, vienen otras bacterias no tan deseables como las que teníamos y producen X enfermedad (como en el estómago cuando tomamos antibiótico y elimina las bacterias para dar paso a otras que provocan diarrea).

Primero los microorganismos se encuentran barreras, si las atraviesan encuentran la inmunidad innata, y si la superan se encuentran la adquirida.

Inmunidad innata

Es lo primero que se encuentra un patógeno cuando sobrepasa una de las barreras de nuestro cuerpo. No es específica, y va a hacer que los mecanismos de la inmunidad adquirida se activen.

Es algo basal, desde el nacimiento, por el simple hecho que somos humanos. Todos la tenemos igual (menos los seres humanos patológicos), y es distinta que la de los otros seres vivos. Además es inespecífica, es decir, que responde exactamente igual a cualquier estímulo. Un macrófago fagocitará igual a dos bacterias distintas que provocan enfermedades distintas. Él simplemente elimina las bacterias de la misma forma.

Presenta distintas características:

• No es específica, y no tiene sentido que lo sea. Se comporta siempre igual en todos los seres (en individuos sanos) y sea cual sea la agresión.

• Es como es por ser humanos.

• Distinta en otros seres vivos.

• Igual en todos los seres humanos.

• Aprende filogeneticamente: desde hace muchos años somos humanos, evolucionando, con las mismas bacterias, y por eso se va definiendo el S.I. por si solo (mi historia como especie, mi historia genética. No confundir con ontogenia).

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• Depende de la especie biológica.

• No genera memoria, ya que como siempre actúa igual no la necesita. Fagocitará sea la bacteria que sea y de la misma forma, indiferentemente de cual sea.

La parte innata del S.I. tiene dos grupos de mecanismo:

• Por células: los macrófagos y neutrófilos (fagocitos).

• Por moléculas (humoral): todas las proteínas en los fluidos (en el suelo sanguíneo). Sistema complemento, proteínas de fase aguda...

El sistema de complemento (C’)

No se puede entender el SI sin él, personas que tienen defectos en el complemento son totalmente inmunoincompetentes.

Se descubrió a principios del s. XX, de la mano de J. Bordet: en un tubo de ensayo puso suero humano (sangre) y una bacteria. Lo movió, y vio que dichas bacterias en contacto con la sangre se lisavan (lisis mediante anticuerpos), se tapizaban de anticuerpos. Cuando lo calentaba a 56 grados, esto no ocurría. Pensó que en el suero había algo que a partir de una temperatura podía eliminar o romper las bacterias: lo llamó Complemento.

Decimos que el complemento hace agujeros en las bacterias, pero también realiza otras acciones. Es capaz de unirse a la superficie de las bacterias y lisarlas. Es decir, es capaz de lisar la bacteria sobre la que se activa. Libera al plasma una serie de moléculas (fragmentos proteolizados del propio complemento). Estas moléculas son anafilotoxinas, que son las responsables de la inflamación.

El complemento es una proteína capaz de “complementar” a los anticuerpos. Se trata de proteínas séricas (de sangre) que se activan en cascada y acaban desencadenando la muerte, con capacidad para lisiar las bacterias.

Existen tres mecanismos de activación del complemento (lo que los diferencia es la manera de activarse, pero la manera de actuar es para todos la misma):

• Ruta clásica: se activa con interacción Ag-ac. Cuando un anticuerpo es capaz de pegarse a un antígeno, se activa el complemento. Los anticuerpos muy específicos, encuentran bacteria, se pegan ahí y el complemento lo detecta y genera sobre la superficie de la bacteria su destrucción. Como hay anticuerpos específicos no pertenece a inmunidad innata, porque es específico y la inmunidad innata es inespecífica. Con anticuerpos.

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• Ruta alternativa: el complemento es capaz de activarse por si mismo a las bacterias. Cuando nazco no tengo anticuerpos, ésta es la ruta que utilizamos. Es inespecífica, por lo tanto innata. Sin anticuerpos.

• Ruta de las lectinas: podríamos incluirla en la ruta alternativa. La lectina es una proteína de la sangre que se une a los azucares de la pared de una bacteria y se activa el complemento. Es inespecífico, por tanto innato. Sin anticuerpos.

Se inician de distinta forma pero tienen un mismo final

Cuando el complemento se activa pueden ocurrir 3 cosas:

• Inflamación: comienzan los procesos de inflamación inmunologicamente hablando. Las moléculas que se liberan en la ruta de activación del complemento son las responsables de la inflamación. Son moléculas vasoactivas que hacen los vasos sanguíneos más permeables. El suero sanguíneo sale y por lo tanto produce hinchazón. La inflamación llama a las células del SI. Ejemplo: quimiotaxis.

• Opsonización: opsonizar las bacterias (tapizan las bacterias, y esto las hace mucho mas apetecibles para el resto del SI). Las moléculas que quedan pegadas a la bacteria, además de lisarla, la están haciendo mucho más apetecible para que llegue un macrófago y la fagocite.

• Lisis: lisar las bacterias él solo, provocar su muerte. Crea un poro para lisar la célula, y se elimina el patógeno directamente.

Nomenclatura del Complemento

Está formado al menos por 30 proteínas diferentes, que se las llama C + numero. Éstas proteínas se lisan y se activan fragmentos de éstas. Como son productos de proteolisis (se rompen en 2) se les da un nuevo nombre:

• Fragmento grande: permanecen unidos. C2b (se añade una B)

• Fragmento pequeño (se libera): se liberan. C2a (se añade una A)

Ruta clásica del Complemento

Complemento 1 (octámero de C1): cuando una bacteria es reconocida por un anticuerpo el complemento se activa. El complejo C1 del complemento se une al anticuerpo que se ha unido al antígeno. El anticuerpo ha variado su forma al unirse al antígeno, por eso el complemento lo detecta. El complemento se une a la superficie del patógeno.

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Primero se une C1, después C4... se forma C4b-C2b, que es capaz de proteolizar miles de C3B (se genera una molécula soluble).

Al final de toda la ruta hacen un poro en la estructura de la bacteria (modo en como mata las bacterias). El complemento es capaz de lisar bacterias.

Ruta alternativa del Complemento

El complemento cuando se activa y se pega en la superficie de una bacteria, forma un agujero, y por lo tanto la lisa.

La regulación del complemento es muy complicada, puede causar problemas. Aparte de las lisis se generan unas moléculas solubles con las cuales es capaz de hacer:

• Lisar

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• Atraer al SI (complemento da la voz de alarma a los macrófagos que se dirigen a este lugar i producen inflamación). Las moléculas que se desprenden de la lisis, atraen fagocitos y inflaman.

• Opsonización: los macrófagos fagocitan, pero les gustan los patógenos alineados con el complemento. El complemento tapiza la superficie de las bacterias, las opsoniza. Los macrófagos tienen receptores de superficie que reconocen estas proteínas, con carbohidratos en su superficie, se adhieren mejor y las tapizan mejor. El complemento se activa, tapiza bacterias y hace un agujero. Los macrófagos se adhieren mucho mejor cuando la bacteria está tapizada.

En la ruta clásica y alternativa: tenemos moléculas C3bBb unidas a la superficie de la bacteria.

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Ruta de las Quininas

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Cuando alguien se tuerce un tobillo éste se inflama, y sin embargo, no hay infección. Por lo tanto hay dos procesos inflamatorios diferentes: el procedente de lesiones físicas como golpes o traumatismos, en el cual debemos suministrar frío para reducir esta inflamación, y en segundo lugar el procedente de infecciones, en el cual lo que debemos suministrar es calor (en una inflamación de la garganta, por ejemplo, nunca utilizaríamos hielo para calmarla). Ambos están mediados por sistemas muy parecidos, y es en este sentido en el que interviene la ruta de las Quininas.

La ruta de las Quininas es una ruta muy parecida al complemento. Se activa con la presencia de bacterias (hay una serie de proteínas que se activan). Las proteínas activadas son capaces de producir inflamación, gracias al Factor de Hageman. Este Factor de Hageman es como las anafilotoxinas del complemento, es capaz de producir inflamación. Pero además es exactamente la misma proteína que el factor 13 de la ruta de coagulación sanguínea.

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Cuando se activa la ruta de coagulación sanguínea se produce inflamación, mediada por el SI, pero sin producirse infección: cuando nos torcemos el tobillo, se rompen muchos capilares sanguíneos que están activando la ruta de coagulación sanguínea, y como no existe inflamación es interesante poner hielo. Lo que hago es reducir la inflamación y en consecuencia el tejido no se daña.

Lo que pasa cuando la inflamación viene dada por una infección, es que yo no tengo que controlar el factor de coagulación sanguínea, lo que tengo que controlar es la bacteria que está activando el complemento. Con el hielo no vamos a controlar esta bacteria.

Proteínas de fase aguda

Son otro mecanismo del SI. Una vez activado todo el mecanismo tiene que ser desactivado. Yo no puedo mantener algo inflamado durante mucho tiempo ya que dañaría los tejidos. Por lo tanto hay que desactivar al complemento.

Las encargadas de volver el sistema al estado inicial son las proteínas de fase aguda. Hay varias proteínas de fase aguda, como por ejemplo la proteína C reactiva (se utiliza como marcador de infecciones, como por ejemplo cuando queremos saber si un paciente tiene una infección o no, miraremos si tiene proteína C reactiva en sangre), proteína A, antitripsina, etc.

En resumen, las proteínas de fase aguda son un grupo heterogéneo de proteínas séricas cuya activación depende de la respuesta inflamatoria de la zona en cuestión.Las produce el hígado cuando hay inflamación (producidas por los hepatocitos).

El macrófago aparte de fagocitar, activa las porteínas de fase aguda. Una de las más importantes:

• C-reactiva (RPC): se une a las posibles moléculas tóxicas que se generan al lisar una bacteria y neutraliza (?).

• Antitripsina: de fase aguda, neutraliza la inflamación.

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• Proteína amiloide A sérico (SAA): la eliminación de los lípidos y restos de colesterol de los tejidos dañados. Inhibidor de la fiebre.

Resumen de la respuesta inmunitaria innata a una visión más amplia

¿Que es lo que ocurre con el sistema de las moléculas a grandes rasgos?

La infección pasa las barreras y se nos establece en una herida. En ese momento, lo primero que se activa es el complemento, por la ruta alternativa ya que aun no tenemos anticuerpos que puedan activar la ruta clásica. Las quininas son lo primero que se va a activar. El complemento va a producir lisis, opsonización e inflamación. Esta inflamación va a llamar a las células del SI (neutrófilos, macrófagos, etc.). La lisis llama a las células y produce el proceso de opsonización. Este proceso tapiza las bacterias, las hace más apetecibles para el SI. Los macrófagos son capaces de fagocitar bacterias (de normal ya las fagocitan, pero cuando estas están opsonizadas aumentan muy considerablemente su acción, podríamos decir unas 100 veces más).

Una célula del SI le es mas apetecible una bacteria opsonizada que una sin opsonizar (en este último caso el macrófago es mucho más eficaz detectándola y eliminándola), y el complemento es el principal responsable de esta opsonización.

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Macrófagos

La función principal de los macrófagos (el término macrófago engloba varias células) es perseguir y fagocitar bacterias. Las siguen con el olfato (huele las anafilotoxinas del complemento), no tiene “ojos”. Las anafilotoxinas ayudan al macrófago a encontrar la bacteria con facilidad. El macrófago persigue a la bacteria opsonizada y la fagocita. La primera acción del fagocito (macrófago) es fagocitar, y una vez que la interioriza la destruye (la engloba en un fagosoma, y la pone en un ambiente incompatible con la vida, como radicales libres de oxígeno, que producen un ambiente muy oxidante).

Pero el macrófago hace muchas más cosas: también amplifica la señal de inflamación. Una vez activado es capaz de producir interleucinas, que llaman a más macrófagos (inflamar de nuevo), y por lo tanto retroalimentan el sistema.

En tercer lugar los macrófagos presentan antígenos. En resumen, cuando una bacteria está opsonizada el fagocito la engloba, la destruye y la divide en trozos más pequeños. La presentación antigénica se basa en la presentación de los antígenos de la bacteria al linfocito. El macrófago necesita presentar antígenos de la bacteria que ya ha destruido para crear una memoria de dicha bacteria en el SI. Una infección no la produce una bacteria sola, sino millones de bacterias a la vez, el macrófago ha eliminado una, pero tiene que eliminar el resto también. Las bacterias se reproducen solo en 20 min mientras que el macrófago necesita alrededor de una semana. Por lo tanto es necesario que el fagocito pueda activar algún mecanismo que sí sea capaz de controlar este ciclo.

Finalmente, el macrófago es el responsable de disparar la respuesta adaptativa, a través de la presentación antigénica. En este punto hablamos del macrófago, es decir un mecanismo de la inmunidad innata que

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actúa en la inmunidad adaptativa. Es el ejemplo más claro de que una depende de la otra. No puede haber inmunidad adaptativa si antes no hay un macrófago que de manera innata fagocita a las bacterias.

En resumen, cuando un macrófago fagocita una bacteria, puede hacer varias cosas con ella: lisis, generación de procesos inflamatorios (IL-1,6,TNF-alfa) o presentación de antígenos.

REPASO:

Inflamación: el endotelio vascular se vuelve más permeable,.... La inflamación produce una llamada al SI (su finalidad es llamar al SI), de normal fagocitos que circulan por la sangre. Estos retroalimentan el proceso. Causa calor y color rojizo porque allí hay un mayor riego sanguíneo. Los vasos sanguíneos se dilatan. La inflamación proveniente de un proceso infectivo, no será interesante que reduzcamos esta inflamación con medicamentos, artificialmente. Si la reduzco tomando un antiinflamatorio o poniendo hielo, reduzco el dolor pero también estoy impidiendo al SI ir allí. Por lo tanto, reducir la inflamación (causada por una bacteria, etc.) de un proceso infectivo en principio no es interesante. Si en cambio, la inflamación viene dada porque me he torcido un tobillo, y no hay ninguna infección, luego sí es interessante que reduzcamos la inflamacion, cuanto más se active el SI allí, cundo más se inflame, mayor peligro existirá de que se rompan tejidos internos. Cuando tengamos un paciente con una muela infectada, no tendremos que ponerle hielo, en cambio si la inflamación viene dada por un puñetazo, sí tendremos que ponerle hielo.

Los fagocitos presentan los “cachitos”, los antígenos de esta bacteria al SI.

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