TEMA 5 FORMACIÓN DE ENLACES CARBONO-CARBONO IV

5.1. Alquenos, arenos y heteroarenos nucleófilos

5.1.1. Reacciones de alquilación

5.1.2. Reacciones de acilación

5.1.3. Reacciones de adición y condensación con compuestos carbonílicos

5.2. Formación de ciclos

5.2.1. Ciclación intramolecular por interacción electrófilo-nucleófilo.

Reacción de Dieckmann

5.2.1.1. Adición de Michael en procesos de formación de anillos.

Anelación de Robinson

5.2.2. Reacción de cicloadición de Diels-Alder

5.1. ALQUENOS, ARENOS Y HETEROARENOS NUCLEÓFILOS

Hasta este momento se han discutido aquellos métodos de formación de

enlaces carbono-carbono que transcurren con nucleófilos que contienen una

carga neta negativa, es decir carbaniones. Existen, sin embargo, otro tipo de

especies nucleófilas que son moléculas neutras. Los alquenos, arenos y

heteroarenos se encuentran en esta categoría pero su utilidad sintética, a

excepción de la reacción de Frield-Crafts, es escasa en la formación de enlaces

carbono-carbono.

La presencia de un grupo donador de electrones (+M) sobre alquenos y

arenos produce un alto incremento en su carácter nucleófilo, y esta activación

permite que reaccionen con electrófilos más débiles que aquellos que intervienen

en la reacción de Friedel-Crafts.

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5.1.1. Reacciones de alquilación

En este apartado se analizará la alquilación de enaminas que es un

método de α-alquilación indirecta de aldehidos y cetonas en ausencia de bases

fuertes.

La alquilación con haluros de alquilo primarios inactivos transcurre con

dificultades, con excepción de los derivados de la β-tetralona que dan lugar a

productos de monoalquilación en altos rendimientos.

La utilización de haluros muy electrófilos tales como haluros de alilo,

bencilo o éteres, cetonas, ésteres y nitrilos α-halogenados conduce a derivados

sustituidos con gran facilidad.

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Cuando la enamina se forma en cetonas asimétricamente sustituidas, se

produce la enamina menos sustituida.

La explicación para este comportamiento reside en que el grupo alquilo en

posición α de la enamina formada, se encuentra fuera del plano en el que están

situados los grupos alquilo del átono de nitrógeno y, por tanto, disminuyen la

repulsión estérica que existiría cuando la enamina fuera la más sustituida, donde

los grupos alquilo son coplanares.

La α-alquilación de aldehídos vía enaminas resulta de utilidad sintética

limitada pues transcurre generalmente solo con haluros de alilo, ya que los

haluros de alquilo sencillos dan lugar a las sales cuaternarias. De hecho, los

haluros de alilo conducen a productos C-alquilados vía sal cuatemaria y posterior

transposición de Claisen.

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Las enaminas derivadas de aldehídos y cetonas reaccionan

fácilmente con olefinas electrófilas para dar lugar a compuestos

carbonílicos monoalquilados. La reacción transcurre a través de

intermedios zwitteriónicos que por transferencia de protón evolucionan a

la enamina monosustituida:

Cuando la enamina deriva de aldehídos α,α−disustituidos pueden

aislarse intermedios de tipo ciclobutánico.

5.1.2. Reacciones de acilación

Las reacciones de acilación de alquenos activados, arenos y

heteroarenos presentan una considerable importancia en síntesis. La

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mayoría de estas acilaciones son variaciones de la reacción de Friedel-

Crafts, como por ejemplo la reacción de Gattermann-Koch:

La reacción de Gattermann:

La acilación de enaminas, como la alquilación, se puede producir

tanto en el carbono como en el nitrógeno pero con la diferencia de que la

N-acilación es un proceso reversible y.las sales de N-acilamonio actuan

como agentes acilantes para originar productos de C-acilación. Estas

acilaciones suelen llevarse a cabo en presencia de una base, tal como la

trietilamina, para evitar que el protón del producto inicial de acilación

pueda protonar a la enamina que todavía no ha reaccionado.

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Ejemplos de acilación de enaminas son los siguientes:

Dentro de los métodos de formilación, la reacción de Vilsmeier- Haack-

Arnold que utiliza formamida N,N disustituida y cloruro de fosforilo, es quizás

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uno de los más útiles. El electrófilo de estas reacciones es el ion

clorometilenimonio:

Los arenos activados, heteroarenos y alquenos activados pueden

formilados por este método como por ejemplo:

Existen dos procedimientos de acilación de fenoles que son la

reacción de Reimer-Tiemann, que utiliza diclorocarbeno como electrófilo y

el proceso de Kolbe-Schmitt en el cual el electrófilo es el dióxido de

carbono.

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5.1.3. Reacciones de adición y condensación con compuestos

carbonílicos

Como se ha estudiado los aldehídos y cetonas sufren reacciones

de condensación en medio básico. Alternativamente puede utilizarse

medio ácido. El mecanismo involucrado en estas condiciones no puede

transcurrir mediante un nucleófilo carbaniónico sino a través de un enol

que ataca a la especie carbonílica protonada:

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Ejemplos de este tipo de reacciones son los siguientes:

Una reacción muy relacionada mecanísticamente y de gran

importancia en síntesis es la denominada reacción de Mannich en la que

el componente electrófilo no es un grupo carbonílico protonado sino un

ion metilenimonio. Este ión se forma in situ a partir de formaldehido y una

amina secundaria en presencia de ácido.

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El nucleófilo puede ser un enol, un areno activado o un

heteroareno π-excedente.

Los productos de la mayoría de las reacciones de Mannich,

denominados bases de Mannich son intermedios sintéticos muy útiles.

Las β−(dialquilamino) cetonas se convierten fácilmente por una

eliminación tipo Hofmann en vinilcetonas.

Las vinilcetonas son excelentes aceptores de Michael pero tienen

el inconveniente de ser inestables. Por tanto, la generación in situ a partir

de las bases de Mannich supone una variante muy conveniente de la

reacción de Michael.

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A veces no es necesario la adición de base, porque la

descomposición térmica de la base de Mannich genera una amina

secundaria que cataliza la reacción de Michael: Reacciones de

Michael térmicas.

5.2. FORMACIÓN DE CICLOS

El primero, e indudablemente el mayor grupo de reacciones que originan

ciclos comprende variantes intramoleculares de las reacciones en temas

anteriores en términos intermoleculares. En estos un anillo de n-eslabones se

forma por ciclación de una cadena de n átomos.

El segundo grupo de reacciones es intermolecular y supone la formación

simultánea de dos enlaces entre dos moléculas, en general diferentes. Tales

procesos se denominan cicloadiciones siendo la reacción de Diels-Alder el

ejemplo mejor conocido. Hay que tener cuidado en no confundir las ciclaciones

intermoleculares concertadas con las ciclaciones que consisten en dos etapas

separadas, siendo la segunda una reacción de ciclación.

El último grupo consta de las reacciones electrocíclicas que son

intermoleculares y mecanísticamente relacionadas con las cicloadiciones.

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Comparativamente con la ciclación, la apertura de anillos es un proceso

muy poco usado en síntesis aunque a veces sea útil en demasiados casos

como veremos más adelante.

5.2.1. Ciclación intramolecular por interacción electrófilo-nucleófilo. Reacción de Dieckmann

Muchas de las reacciones descritas anteriormente pueden ser

adaptadas a la formación de compuestos cíclicos como se muestra en los

siguientes ejemplos:

Esta reacción es el equivalente intramolecular de la acilación de Claisen

y se conoce corno la reacción de Dieckman

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Los compuestos heterocíclicos se preparan también por métodos

análogos y suponen generalmente la formación de un enlace carbono-

heroátomo con el heteroátomo como centro nucleófilo.

5.2.1.1. Adición de Michael en procesos de formación de anillos. Anelación de Robinson

La ciclación intramolecular que da título a este apartado supone la

interacción de un centro electrófilo y uno nucleófilo que están unidos ya por una

cadena de (n-2) átomos. Las propiedades de los centros reactivos son

consecuencia de la presencia de grupos funcionales adyacentes y la

construcción de la cadena de n átomos con dichos grupos situados

correctamente en un espacio tridimensional constituye la parte más difícil de la

síntesis.

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En este sentido la reacción de Michael en cualquiera de sus variantes es

particularmente útil ya que conduce a un producto en que dos grupos -M están

separados por, en general, tres átomos de carbono. Las condiciones básicas

usadas en la reacción de Michael sirven también para la reacción de

condensación posterior, que permite formar el anillo. Este tipo de reacciones se

conocen como anelación de Robinson.

La anelación de Robinson ha sido muy utilizada en síntesis de

esteroides y terpenos y como vemos, en ella, una cetona cíclica se convierte en

otra también cíclica con un anillo hexagonal adicional que posee un doble

enlace. En general esta síntesis se realiza con metilvinilcetona o uno de sus

precursores.

También es posible con 3-butin-2-ona y entonces el nuevo anillo de seis

miembros contiene dos dobles enlaces o con vinil-cetonas α-sililadas

RCOC(SiMe3)=CH2 en las que el grupo SiMe3 se abstrae fácilmente.

El uso de una base de Mannich en lugar de una enona en la reacción de

Michael fue introducido también por Robinson y a veces se llama a esta

reacción, adición Michael- Robinson.

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5.2.2. Reacciones de cicloadición de Diels-Alder

Todos estamos familiarizados con la reacción de Diels-Alder que

consiste en la interacción de un dieno conjugado (sistema de 4 electrones π)

con un monoeno o filodieno (sistema de 2 electrones π) que generalmente está

unido a un grupo (-M) atrayente de electrones, para dar un derivado del

ciclohexeno con buen rendimiento. Por ejemplo:

Este tipo de reacciones son ejemplos representativos de un gran grupo

de denominado reacciones pericíclicas o con control de simetría que por

interacción de los sistemas de electrones π de modo y vía un estado de

transición cíclico.

En términos de los orbitales frontera estas reacciones resultan de la

interacción entre el orbital molecular ocupado de más alta energía (HOMO) de

un componente y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO)

del otro.

La reacción de Diels-Alder es una cicloadición [4π+2π] térmicamente

permitida y fotoquímicamente prohibida. Es estereoespecífica sin, respecto al

dieno al dieno y al dienófilo, por lo que la configuración de los productos de

partida es retenida en el producto final.

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Para que la reacción ocurra, el dieno debe ser capaz de adoptar la

conformación cisoide de modo que los dienos que existen en conformación

transoide fija como 1 no dan reacción de Diels-Alder.

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La cicloadición sin del dieno y el filodieno puede dar dos productos, el

endo 2a y el exo 2b.

Y normalmente el producto de adición endo predomina sobre el exo (en

este caso solo se aísla el endo). Esta preferencia se atribuye al solapamiento

adicional de los orbitales entre dos componentes en el estado de transición

endo que no ocurre en el exo.

Si al adoptar la conformación cisoide aparecen interacciones estéricas

desfavorables como en 3, entre un grupo metilo y un hidrógeno, la reacción

puede ser muy lenta.

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La reacción de Diels-Alder tiene gran importancia sintética debido a la

gran variedad de dienos y filodienos. Así, el dieno puede ser carbocíclico o

heterocíclico.

Los derivados del benceno no participan con facilidad en las reacciones

de Diels-Alder pues los aductos serían no aromáticos, pero los compuestos

policíclicos como el antraceno sí, ya que se forma un anillo bencenoide

adicional.

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El filodieno puede ser también de muy diversa naturaleza, desde

alquenos sencillos como el etileno que requieren alta temperatura y presión

para tener resultados satisfactorios, hasta alquenos conjugados con un grupo

atrayente de electrones que reaccionan con gran facilidad. Los alquinos,

incluyendo el bencino sustituyen a veces a los alquenos.

Los heteroátomos pueden también reemplazar al carbono en el filodieno.

Si el dieno y el filodieno son asimétrícos, la adición de Diels-Alder puede

ocurrir de dos modos y se obtiene una mezcla de aductos isómeros. Sin

embargo, en general, uno de los posibles aductos está fuertemente favorecido

con respecto al otro. Esta regiosetectividad se puede explicar también por la

teoría de los orbitales frontera, siendo el resultado global el siguiente:

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Como puede observarse, en ambos casos el producto metasustituído es

el minoritario y en algunas reacciones no se obtiene.

Incluso en aquellas ocasiones en que cabría esperar que la formación

del aducto orto estuviera muy desfavorecida por impedimento estérico, éste se

forma en proporciones considerables.

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