FUNDAMENTOS DE FISIOLOGÍA DE LA CONDUCTA Tomás Zumárraga

TEMA 3 (4).- SUEÑO Y RITMOS BIOLÓGICOS

DESCRIPCIÓN FICIOLÓGICA Y COMPORTAMENTAL DEL SUEÑO

El sueño es una conducta. Sin embargo, solemos concebir las conductas como actividades que implican movimientos (andar, hablar, y el sueño no se caracteriza por el movimiento). Lo que caracteriza al sueño es una necesidad imperiosa de dormir que nos obliga a buscar un lugar tranquilo, cálido y confortable, acostarnos y permanecer allí durante varias horas. Puesto que recordamos muy poco de lo que sucede mientras dormimos, tendemos a considerar el sueño como un estado de consciencia más que como una conducta. Fases del sueño

Un laboratorio de sueño consta de uno o varios pequeños dormitorios adyacentes a un cuarto de observación, donde el experimentador pasa la noche. El investigador prepara a la persona que va a dormir para obtener los parámetros electrofisiológicos, colocándole electrodos sobre el cuero cabelludo para registrar el electroencefalograma (EEG) y sobre la barbilla para detectar la actividad muscular mediante el electromiograma (EMG). Unos electrodos situados en el borde externo de los ojos registran los movimientos oculares en un electroculograma (EOG).

Durante la vigilia, el EEG de una persona normal muestra dos patrones básicos de actividad: alfa y beta. La actividad alfa está formada por ondas regulares de frecuencia media, de 8 a 12 Hz. Esta actividad ocurre en el cerebro cuando la persona está descansando tranquilamente, sin estar activada o excitada y sin dedicarse a una actividad mental ardua. Aunque en ocasiones pueden registrarse ondas alfa cuando una persona tiene los ojos abiertos, son mucho más frecuentes cuando los tiene cerrados. El otro tipo de patrón EEG de vigilia, la actividad beta, consiste en ondas irregulares de 13 a 30 Hz, en su mayoría de baja amplitud. La actividad beta es asincrónica –refleja el hecho de que muchos circuitos neurales cerebrales diferentes están procesando activamente información- y ocurre cuando la persona está alerta y atenta a lo que sucede en el entorno o cuando está pensando con concentración.

Consideremos una estudiante. Nuestro sujeto empieza a dormirse y pronto entra en la fase 1 del sueño, como lo indica la aparición de cierta cantidad de actividad theta (3,5-7,5 Hz), lo que indica que la descarga de las neuronas del neocórtex se va haciendo más sincronizada. Esta fase es una transición entre el sueño y la vigilia: si observamos los párpados, veremos que de ves en cuando se abren y se cierran lentamente y que sus ojos se mueven de arriba a abajo. Al cabo de unos 10 minutos, entra en la fase 2. Durante ésta, el EEG es en general irregular pero incluye períodos de actividad theta, spindles (o husos) del sueño y complejos K. Los spindles del sueño son breves salvas de ondas de 12 a 14 Hz que ocurren de 2 a 5 veces por minuto durante las fases 1 a 4 del sueño. Los complejos K son ondas agudas y repentinas que, a diferencia de los spindles, sólo suelen observarse durante la fase 2 del sueño. Ocurren espontáneamente, con una frecuencia aproximada de uno por minuto, pero a menudo pueden provocarse con un ruido. Un estudio de RM funcional, señaló que los complejos K, desencadenados por un estímulo auditivo, representan un mecanismo de inhibición que, según parece, protege del despertar al durmiente. Al parecer los complejos K son los precursores de las ondas delta, las cuales se registran en las fases más profundas del sueño.

El sujeto está ahora profundamente dormido, pero si se le despierta podría decir que no estaba dormido. Unos 15 minutos más tarde el sujeto entra en la fase 3, como lo señala la aparición de actividad delta (frecuencia menor a 3,5 Hz) de alta amplitud. Las fases 3 y 4 no están bien delimitadas: en la fase 3 hay entre un 20 y un 50 % de actividad delta, mientras que en la 4 hay más de un 50%. Debido a que la actividad EEG de ondas lentas predomina durante las fases 3 y 4, estas fases se conocen en conjunto como sueño de ondas lentas.

La particularidad más importante de la actividad de ondas lentas durante el sueño son las oscilaciones lentas de menos de 1 Hz. Cada oscilación consta de una sola onda bifásica (descendente y ascendente) de alta amplitud y con una frecuencia ligeramente inferior a 1 Hz. La primera parte de la onda indica un estado de descenso, un período de inhibición durante el que las neuronas del neocórtex no responden en absoluto, y parece ser que es durante este estado de descenso cuando las neuronas neocorticales pueden reponerse. La 2ª parte de dicha onda indica un estado de ascenso, un período de activación durante el que estas neuronas descargan brevemente con una frecuencia alta. Otros componentes del sueño de ondas lentas, entre ellos los complejos K, los spindles del sueño y las ondas delta, están sincronizados con dichas oscilaciones lentas. Cada oscilación está compuesta por una fase “silenciosa”, inhibidora hiperpolarizante (estado de descenso), seguida por una fase excitadora despolarizante durante la cual la neurona descarga con una alta frecuencia (estado de ascenso).

Aproximadamente 90 minutos después del comienzo del sueño (y unos 45 minutos después de que haya empezado la fase 4) se produce un repentino cambio en una serie de medidas fisiológicas del sujeto. El EEG, súbitamente, se vuelve desincronizado en su mayor parte, con algunas ondas theta diseminadas, muy parecidas a las de la fase 1. Se observa también que los ojos se mueven rápidamente de un lado a otro bajo sus párpados cerrados. Esta actividad se distingue en el EOG, registrado mediante los electrodos pegados a la piel en torno a los ojos (también se observa directamente el movimiento ocular). Además, vemos que la señal del EMG se vuelve plana: hay una marcada pérdida del tono muscular. De hecho, aparte de algunas sacudidas musculares ocasionales (twitching), durante el sueño REM los sujetos están prácticamente paralizados (REM, movimientos oculares rápidos –rapid eyes movements-).

La fase 4 es la más profunda del sueño: sólo los sonidos fuertes harán que una persona se despierte, y al despertar se muestra aturdida y confusa. Durante la REM, se puede no reaccionar ante los ruidos, pero sí ante un estímulo significativo, como oir su nombre. Además, cuando el despertar se da durante el sueño REM, el individuo parece estar alerta y atento.

Si despertamos durante el REM y nos preguntan, diremos probablemente que estábamos soñando. Los sueños durante REM suelen tener una estructura narrativa: los acontecimientos se desarrollan de modo parecido al de una historia. Si despertamos durante el sueño de ondas lentas, probablemente diremos que no estábamos soñando. Sin embargo, si preguntamos más detenidamente, puede que relatemos algún pensamiento, imagen o emoción.

Durante el resto de la noche se alternan períodos de sueño REM y períodos de sueño No REM. Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos e incluye un episodio REM de unos 20/30 minutos. Así, en un sueño de 8 horas se darán 4/5 períodos de sueño REM. La mayor parte del sueño de ondas lentas (las fases 3 y 4) tiene lugar durante la primera mitad de la noche. En los episodios siguientes del sueño No REM cada vez hay más cantidad de fase 2 y los episodios del sueño REM se van haciendo más prolongados.

El hecho de que el sueño REM ocurra regularmente cada 90 minutos sugiere que un mecanismo cerebral da lugar alternativamente al sueño REM y al sueño de ondas lentas, de modo que, en condiciones normales, un período de sueño No REM ha de preceder al sueño REM. Además, parece haber un período mínimo de tiempo después de cada episodio de sueño REM durante el cual éste no puede volver a ocurrir. El carácter cíclico del sueño REM parece estar controlado por un reloj cerebral que también regula un ciclo de actividad que continúa dándose durante la vigilia.

Durante el sueño REM nos quedamos paralizados: la mayoría de las neuronas motoras raquídeas y craneales están considerablemente inhibidas. Al mismo tiempo, el cerebro está muy activo; el flujo sanguíneo cerebral y el consumo de oxígeno se incrementan y, además, se produce una erección –al menos parcial- o un aumento de la secreción vaginal. En el varón, y a veces en la mujer, algunos sueños culminan con una eyaculación –las llamadas emisiones nocturnas o “sueños húmedos”-. En el campo clínico, estas erecciones se aplican como criterio para evaluar las causas de la impotencia (si tienen lugar durante REM, los problemas no son fisiológicos).

Actividad mental durante el sueño Aunque el sueño es un estado durante el cual disminuye la respuesta a los estímulos ambientales, no es exacto referirse a él como un

estado de inconsciencia. La consciencia durante el sueño es diferente a la consciencia durante la vigilia, pero en el sueño se conserva la consciencia (al

despertar, los relatos lo dejan claro). Se ha observado que el índice de flujo sanguíneo cerebral en el cerebro humano durante el sueño REM es alto en la corteza visual de

asociación, pero bajo en la corteza visual primaria y en la corteza prefrontal. La ausencia de actividad en la corteza visual primaria refleja el hecho de que los ojos no están recibiendo aferencias visuales, mientras que el alto nivel de actividad en la corteza visual de asociación refleja las alucinaciones visuales que están ocurriendo durante el sueño. En cuanto a la corteza prefrontal, participa en planificar la conducta, mantenerse al tanto de cómo se organiza la secuencia temporal de acontecimientos y distinguir entre realidad e ilusión. Según Madsen, en el sueño, pasado, presente y futuro a menudo están entremezclados.

Se ha sugerido que los movimientos oculares durante el REM se relacionan con las imágenes visuales que suceden mientras se sueña. Así, determinados mecanismos cerebrales que se activan durante un sueño son los mismos que se activarían si los acontecimientos del sueño estuvieran ocurriendo en realidad. Por ejemplo, los mecanismos motores corticales y subcorticales se activan durante el sueño en el que hay movimiento, como si la persona estuviera realmente moviéndose. Asimismo, si el sueño implica hablar y escuchar, se activan, sobre todo, las regiones cerebrales que están implicadas en el habla y la escucha.

Aunque durante el sueño REM tienen lugar preferentemente sueños narrativos, similares a historias, durante el sueño de ondas lentas (o sueño No REM) también puede haber actividad mental. Algunos de los sueños más terroríficos ocurren durante el sueño de ondas lentas, especialmente en la fase 4. Conviene diferencias entre pasadillas, que ocurren en sueño REM, y los terrores nocturnos, que ocurren en la fase 4. La sensación de opresión en el pecho se atribuye a las dificultades respiratorias que acompañan al terror nocturno.

TRASTORNOS DEL SUEÑO

Insomnio Afecta ocasionalmente a un 25% de la población, y de manera habitual al 9%. No hay una única definición que pueda aplicarse en

todos los casos ya que la cantidad de sueño que requiere cada individuo es muy variable. Por tanto, el insomnio ha de definirse en relación a la necesidad de sueño de cada persona.

Lo segundo que hay que considerar al definirlo es la falta de fiabilidad de los autoinformes. Así, el insomnio es uno de los pocos problemas clínicos que el médico trata sin tener una prueba clínica objetiva de su existencia. Pero los estudios sobre el sueño de los sujetos que se quejan de insomnio demuestran que la mayoría subestiman considerablemente la cantidad de tiempo que duermen en realidad (se encontraron diferencias de personalidad, lo que podría justificar dichas quejas).

Actualmente se admite que la valoración realista de los fármacos para dormir ha de hacerse durante la vigilia del día siguiente (hoy día se trata de evitar la resaca).

Un tipo específico de resaca se debe a la dificultad de dormir y de respirar al mismo tiempo. A este trastorno se le llama apnea del sueño (casi todos tenemos episodios esporádicos de apnea durante el sueño). Durante un período de apnea del sueño, el nivel de dióxido de carbono en sangre estimula a quimiorreceptores (neuronas que detectan la presencia de determinadas sustancias químicas), provocando que la persona se despierte, jadeando para poder respirar. El nivel de oxígeno en sangre recobra los valores normales., la persona se duerme y todo el ciclo vuelve a repetirse. Quienes lo padecen suelen sentirse somnolientos y aturdidos durante el día (en muchos casos, se debe a una obstrucción de las vías respiratorias corregible quirúrgicamente).

Diversos estudios siguieren que los períodos de anoxia que ocurren durante la apnea del sueño pueden dañar neuronas que juegan un papel importante en mantener la vigilia y el estado de alerta.

Narcolepsia Es un trastorno neurológico caracterizado por episodios de sueño (o algunos de sus componentes) en momentos inapropiados. El

principal síntoma es la crisis del sueño. La crisis del sueño narcoléptica consiste en una necesidad irresistible de dormir, lo cual puede ocurrir en cualquier momento pero suele suceder en circunstancias monótonas y de aburrimiento. Este episodio de sueño suele durar de 2 a 5 minutos. Por lo general, la persona se despierta sintiéndose despejada.

Otro síntoma es la cataplejía. Durante una crisis de cataplejía, la persona sufre un grado variable de debilidad muscular y, en algunos casos, queda completamente paralizada y se desploma en el suelo. Yace, plenamente consciente, durante unos cuantos segundos o minutos. Al parecer, lo que ocurre es que uno de los fenómenos del sueño REM –la atonía muscular- se produce en un momento inapropiado. Esta pérdida de tono muscular se debe a una intensa inhibición de las neuronas motoras de la médula espinal. Cuando sucede durante la vigilia, se pierde el control de los músculos, aunque continúa respirando y controlando los movimientos oculares (como en REM).

Por lo general, es desencadenada por una reacción emocional fuerte o un esfuerzo físico brusco, en especial si ocurre de forma desprevenida. Así, la risa, la ira o un intento de atrapar un objeto lanzado repentinamente puede desencadenarla (o intentar que un niño obedezca, o hacer el amor). Estos pacientes, a menudo intentan evitar pensamientos y situaciones emocionales fuertes.

La parálisis del sueño REM a veces se infiltra en la vigilia, pero en un momento en que no representa un peligro físico, justo antes o después del sueño normal, cuando el individuo ya está tumbado. Este síntoma de la narcolepsia se llama parálisis del sueño, una incapacidad de moverse justo antes de que comience el sueño o al despertarse por la mañana. En ocasiones, la actividad mental propia del REM irrumpe durante la parálisis del sueño, es decir, la persona tiene sueños mientras yace despierta, paralizada. Estos episodios, llamados alucinaciones hipnagógicas, a menudo llegan a alarmar e incluso aterrar al paciente.

La narcolepsia se debe a una anomalía cerebral que altera los mecanismos neurales que controlan diversos aspectos del sueño y del aurosal (nivel de activación). Los pacientes con narcolepsia tienen dificultades para permanecer despiertos, de modo que ciertos fenómenos del sueño REM irrumpen en su estado de vigilia. Además, a menudo su sueño carece del sueño de ondas lentas por el que normalmente empieza el de una noche, y pasa directamente de vigilia a REM. Por último, su sueño suele estar fragmentado, es decir, interrumpido por períodos de vigilia.

La narcolepsia humana es relativamente poco frecuente. Este trastorno hereditario al parecer se relaciona con un gen que se encuentra en el cromosoma 6, pero está muy influido por factores ambientales desconocidos. Lin y cols. descubrieron que la narcolepsia canina se debe a la mutación de un gen específico, el resultado del cual es un receptor de un neurotransmisor peptídico descubierto recientemente, llamado hipocretina por unos investigadores y orexina por otros. La denominación de hipocretina se debe a que el hipotálamo lateral contiene 2 somas celulares de todas las neuronas que segregan dicho péptido. La de orexina, a la función que este péptido desempeña en el control de la ingesta de alimentos y el metabolismo (la denominación más habitual es orexina). Existen 2 receptores de orexina, y descubrieron que la mutación responsable de la narcolepsia canina implica al receptor B de la orexina.

Se elaboró una toxina que afectaba tan solo a las neuronas orexinérgicas y se la administraron a ratas: la destrucción del sistema orexinérgico produjo síntomas de la narcolepsia.

Esta pérdida de neuronas orexinérgicas es además en los humanos la causa de la narcolepsia (Nishino halló una ausencia total de orexina en 7 de 9 pacientes con narcolepsia). La mayoría de los pacientes con narcolepsia han nacido con neuronas orexinérgicas, pero durante la adolescencia el sistema inmunitario afecta a dichas neuronas y comienzan a manifestarse los síntomas de la narcolepsia. En cuanto a la narcolepsia observada en los otros 2 pacientes con niveles altos de orexina, puede deberse a la mutación de un gen responsable de la producción del receptor B de la orexina –la misma mutación que causa la narcolepsia canina-.

Los síntomas de la narcolepsia se pueden tratar bien con fármacos. Las crisis de sueño pueden disminuir con estimulantes como el metilfenidato, un agonista de las catecolaminas. Los fenómenos relacionados con el sueño REM (cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas) pueden aliviarse con antidepresivos, que favorecen tanto la actividad serotoninérgica como la noradrenérgica. En individuos que padecen depresión se observan alteraciones del patrón de sueño REM (así, los fármacos que mejoran la depresión suprimen asimismo los fenómenos del sueño REM).

Más recientemente se utiliza el modafinilo, un fármaco estimulante. Éste actúa, directa o indirectamente, sobre neuronas orexinérgicas, y se ha encontrado que aumenta la expresión de la proteína Fos en neuronas hipocretinérgicas, lo cual indica que las neuronas se han activado.

Trastorno de conducta durante el sueño REM En 1986, Shenck informó del trastorno de conducta durante el sueño REM. Como sabemos, el sueño REM se acompaña de

parálisis. El hecho de que estemos paralizados mientras soñamos sugiere que, si no fuera por ello, representaríamos nuestros sueños. De hecho, así sería. Así, la conducta de los sujetos que manifiestan el trastorno de conducta durante el sueño REM corresponde al contenido de los sueños.

Al igual que la narcolepsia, el trastorno de la conducta durante el sueño REM parece ser un trastorno neurodegenerativo con cierto componente genético. A menudo se asocia con otros trastornos neurodegenerativos como el Parkinson y la atrofia multiorgánica. Estos trastornos se denominan α-sinucleinopatías, ya que implican la inclusión de una proteína α-sinucleína en las neuronas en degeneración. Además, el trastorno de conducta durante REM puede deberse a un daño cerebral –a veces, de los circuitos neurales troncoencefálicos que controlan los fenómenos del sueño REM-. Los síntomas de este trastorno son opuestos a los de la cataplejía; en decir, en lugar de manifestar parálisis fuera del REM, estos pacientes dejan de presentar parálisis durante REM. Este trastorno suele tratarse con clonacepam, una benzodiacepina.

Trastornos asociados al sueño de ondas lentas Durante la fase 4 ocurren ciertas conductas de inadaptación: mojar la cama (enuresis nocturna), andar dormido (sonambulismo) y

terrores nocturnos (caracterizados por gritos angustiosos, temblores, pulso acelerado y generalmente, ningún recuerdo de lo que ha provocado el terror), episodios éstos que se dan con más frecuencia en niños. Ninguno de estos fenómenos se relaciona con el sueño REM: una persona sonámbula no está representando un sueño. En la vida adulta, el sonambulismo parece tener un componente genético.

Otras conductas que se pueden desplegar durante el sonambulismo es el trastorno de ingesta asociado al sueño (comer mientras se está dormido, lo que generalmente hace aumentar de peso). Este trastorno habitualmente responde bien a los agonistas dopaminérgicos, los fármacos ansiolíticos. La herencia puede jugar su papel. Además, también puede asociarse con la toma de ciertos medicamentos utilizados para tratar el insomnio.

¿POR QUÉ DORMIMOS? Aunque la cuestión no se ha resuelto, se cree que la principal función del sueño de ondas lentas es permitirle descansar al cerebro.

Además, el sueño de ondas lentas y el REM favorecen diferentes tipos de aprendizaje y, al parecer, el REM favorece el desarrollo del cerebro.

Funciones del sueño de ondas lentas Todos los mamíferos y aves duermen. Los reptiles también, y los peces y los anfibios entran en períodos de inactividad que puede

denominarse sueño. Sin embargo, sólo los vertebrados de sangre caliente manifiestan un auténtico sueño REM, con atonía muscular, signos EEG de desincronización cortical y movimientos aculares rápidos.

En el caso de los delfines, si el sueño fuera sólo una respuesta adaptativa, ¿por qué no desapareció, como sucedió con la visión, a lo largo del proceso de selección natural?

Algunas otras especies de mamíferos marinos han desarrollado un patrón sorprendente de sueño: los hemisferios cerebrales duermen por turnos, lo que les permite estar siempre alerta.

Efectos de la privación de sueño

El hecho de que la somnolencia sea una motivación tan poderosa sugiere que el sueño es necesario para vivir. Estudios con seres humanos.- No se han obtenido pruebas convincentes de que el sueño sea necesario para mantener el

funcionamiento normal del cuerpo. Así, la función principal del sueño no parece ser que el cuerpo descanse y se recupere. Sin embargo, las capacidades cognitivas de los sujetos se hayan afectadas con privación de sueño: algunos refieren distorsiones perceptivas, o incluso alucinaciones, y tienen dificultades para concentrarse en tareas mentales.

¿Qué les ocurre a los sujetos privados de sueño cuando se les permite dormir? La mayoría duerme más durante la primera o las dos primeras noches, pero nunca recuperan la totalidad del sueño perdido. En cualquier caso, diversos estudios sugieren que la fase 4 y el sueño REM son más importantes que las otras fases (en las circunstancias descritas, se recuperan más estas fases).

Tanto el metabolismo como el flujo sanguíneo cerebral decaen durante el sueño de ondas lentas, disminuyendo durante la fase 4 hasta un 75% respecto al nivel de vigilia. En particular, las regiones que tienen el nivel más alto de actividad durante la vigilia presentan el nivel más alto de ondas delta –y el nivel más bajo de actividad metabólica- durante el sueño de ondas lentas. Así, la presencia de ondas delta en una determinada región del cerebro parece indicar que dicha región está descansando. Durante el sueño de ondas lentas no se reacciona a ningún estímulo, salvo a los intensos; y se les despierta, se actúa de modo torpe y confuso, como si la corteza cerebral se hubiera desconectado y aún no se hubiera reanudado su funcionamiento. Además, perder una sóla noche de sueño afecta a la capacidad cognitiva de las personas, por lo que, posiblemente, el cerebro necesita el sueño para alcanzar su máximo rendimiento.

Se supone que el cerebro necesita descansar periódicamente para recuperar los efectos colaterales adversos de su actividad durante la vigilia. Siegel propone que uno de los productos de deshecho que origina la elevada tasa metabólica que se asocia con la actividad del cerebro durante la vigilia son los radicales libres, sustancias químicas que contienen al menos un electrón desemparejado. Son sustancias muy oxidantes ya que pueden unirse con electrones de otras moléculas y dañas las células en las que se encuentran, proceso conocido como estrés oxidativo. Así, durante el sueño de ondas lentas, la disminución de la tasa de metabolismo permite que los mecanismos de restauración de las células destruyan los radicales libres, impidiendo sus efectos nocivos. Ramanathan encontró pruebas de que una privación prolongada del sueño causa un amumento de los radicales libres en el cerebro de las ratas y provoca estrés oxidativo.

Un trastorno neurológico, hereditario, llamado insomnio familiar letal, ocasiona lesiones en regiones del tálamo. Los síntomas incluyen problemas de atención y memoria, a los que sigue un estado de confusión semejante a un sueño, pérdida de control del sistema neurovegetativo y del sistema endocrino, aumento de la temperatura corporal e insomnio. Los primeros signos de alteración del sueño son disminución de los spindles y de los complejos K. A medida que el trastorno evoluciona, el sueño de ondas lentas llega a desaparecer por completo y tan solo persisten breves episodios de sueño REM (sin la atonía muscular asociada). El trastorno es mortal, aunque no se sabe si el insomnio contribuye a los demás síntomas. No obstante, cuando se mantiene indefinidamente despierto a un animal de laboratorio, muere. En general, los síntomas son similares a los efectos de la privación de sueño forzada

Efectos del ejercicio sobre el sueño

Diversos estudios sugieren que el cerebro puede necesitar sueño de ondas lentas para recuperarse de las actividades del día. Otra forma de determinar si el sueño es necesario para que se restablezca el funcionamiento fisiológico es examinar los efectos de la actividad del día sobre el sueño nocturno. Si la función del sueño consiste en compensar los efectos de la actividad desarrollada en las horas de vigilia, cabría esperar que el sueño y el ejercicio estuvieran relacionados. Esto es, deberíamos dormir más después de un día intenso de ejercicio físico.

Sin embargo, los datos no son muy concluyentes. Adey, Bors y Porter estudiaron el sueño de personas tetrapléjicas y parapléjicas totalmente inmóviles y sólo observaron una pequeña disminución del sueño de ondas lentas en comparación con personas no lesionadas. Así, la función básica del sueño no parece ser la de proporcionar descanso al organismo.

Efectos de la actividad mental sobre el sueño

Si la principal función del sueño de ondas lentas es permitir que el cerebro descanse y se recupere de la actividad diaria, entonces cabría esperar que una persona pase más tiempo en sueño de ondas lentas después de un día de intensa actividad cerebral. Las tareas que requieren un estado de alerta y actividad mental aumentan el metabolismo de glucosa en el cerebro, y el aumento más significativo se produce en los lóbulos frontales, donde la actividad de ondas lentas es más intensa durante el sueño No REM.

Funciones del sueño REM El sueño REM es un período de intensa actividad fisiológica (los ojos se mueven rápidamente, la frecuencia cardíaca muestra

aceleraciones y desaceleraciones repentinas, la respiración se vuelve irregular y el cerebro aumenta su actividad). En un estudio de privación de sueño REM se observó que a medida que la privación avanzaba, había que despertar a los sujetos desde esta fase del sueño con mayor frecuencia; es decir, se acrecentaba la “presión” para entrar en sueño REM. Además, tras varios días de privación, presentaban un fenómeno de rebote cuando se les permitía dormir normalmente: presentaban un porcentaje mucho mayor de lo normal del sueño de la noche de recuperación en sueño REM. Tal rebote sugiere que el sueño REM está controlado por un mecanismo regulador, que se necesita una cierta cantidad de este sueño. Por tanto, si la privación selectiva produce una falta de sueño REM, esta falta se compensa más tarde, cuando se permite el sueño sin interrupciones.

Las crías de animales que han nacido con un cerebro bien desarrollado pasan menos tiempo en sueño REM que los que han nacido con un cerebro inmaduro. Alrededor del 70% del sueño de un niño recién nacido consiste en sueño REM. A los 6 meses, esta proporción desciende al 30%. Al final de la vida es menor del 15%. Existe pues una relación ente el desarrollo del cerebro y el sueño REM.

Pero si la función del sueño REM es favorecer el desarrollo del cerebro, ¿por qué los adultos tienen sueño REM? Una posibilidad es que el sueño REM facilite los grandes cambios cerebrales que ocurren durante el desarrollo, pero también facilita algunos cambios más

sencillos responsables del aprendizaje que se producen en etapas posteriores de la vida. Como veremos, el sueño REM facilita el aprendizaje (aunque también lo hace el sueño de ondas lentas).

Sueño y aprendizaje El sueña hace algo más que permitir que el cerebro descanse: también ayuda a la consolidación de la memoria a largo plazo. De

hecho, el sueño de ondas lentas y el REM juegan papeles diferentes en la consolidación de la memoria. Existen 2 categorías principales de memoria a largo plazo: la memoria declarativa (o memoria explícita), y la memoria no declarativa

(o memoria implícita). La declarativa incluye aquellos recuerdos de los cuales puede hablar la gente, tales como los de episodios pasados de su vida. También incluye recuerdos de las relaciones entre estímulos o acontecimientos, como relaciones espaciales entre demarcaciones o zonas que nos permiten navegar u orientarnos en nuestro entorno. La no declarativa incluye los recuerdos que se han adquirido mediante experiencia y práctica que no implican necesariamente un intento de “memorizar” la información, tales como aprender a conducir, lanzar y coger una pelota o reconocer la cara de una persona.

Durante el sueño REM, la persona suele tener un alto nivel de conciencia. Así, si despertamos a alguien durante el sueño REM estará alerta y despejado y casi siempre podrá describir los detalles del sueño que está teniendo. Sin embargo, si le despertamos durante el sueño de ondas lentas se encontrará aturdido y confuso y por lo general no podrá decirnos nada de lo que estaba ocurriendo en su mente.

El sueño REM está asociado con la memoria no declarativa y el sueño de ondas lentas con la declarativa. Aunque las personas a las que se despierta durante el sueño de ondas lentas rara vez dicen que han estado soñando, durante el sueño el

cerebro repasa la información que ha adquirido durante la vigilia precedente.

MECANISMOS FISIOLÓGICOS DEL SUEÑO Y LA VIGILIA

Control químico del sueño El sueño es un proceso regulado; es decir, si a un organismo se le priva de sueño de ondas lentas o REM, cuando se le permite dormir

recuperará al menos una parte del sueño perdido. Además, la cantidad de sueño de ondas lentas que se tiene durante una siesta diurna se descuenta de la cantidad de este tipo de sueño que se tenga la noche siguiente. Estos hechos sugieren que existe un mecanismo fisiológico que controla la cantidad de sueño que necesita un organismo (lleva la cuenta de la cantidad de falta o deuda de sueño).

La explicación más sencilla sería que el organismo durante la vigilia produce una sustancia que induce el sueño, que se va a cumulando y que se elimina durante el sueño. Cuando más tiempo permanezca alguien despierto, más tiempo deberá dormir para que se degrade esa sustancia. Y dado que la privación de sueño REM produce una deuda de sueño independiente, ha de haber dos sustancias, una para cada tipo de sueño (REM y No REM).

¿Dónde se producirían estas sustancias? No parecen encontrarse en la circulación general del organismo. Si el sueño está controlado por sustancias químicas, éstas se producen en el interior del cerebro y actúan allí. Un neurotransmisor nucleósido, la adenosina, podría desempeñar una importante función en el control del sueño. Los astrocitos mantienen una pequeña reserva de nutrientes en forma de glucógeno –un hidrato de carbono insoluble que también se almacena en el hígado y los músculos-, que en períodos de aumento de la actividad cerebral se convierte en combustible para las neuronas. Así, una vigilia prolongada causa una disminución del nivel de glucógeno en el cerebro, lo que a su vez provoca un incremento del nivel de adenosina extracelular, lo cual ejerce un efecto inhibidor sobre la actividad neural. Esta acumulación de adenosina actúa como una sustancia que induce el sueño. Durante el sueño de ondas lentas, las neuronas del cerebro descansan y los astrocitos renuevan su almacén de glucógeno. Si la vigilia se prolonga, se acumula aún más adenosina, lo cual inhibe la actividad neural y produce los efectos cognitivos y emocionales que se observan durante la privación del sueño (la cafeína bloquea los receptores de adenosina).

Control neural del aurosal

El sueño no es un estado unitario, sino que se compone de varias fases diferentes con características muy distintas. El estado de vigilia

tampoco es uniforme; a veces estamos alerta, mientras que otras apenas nos damos cuenta de lo que ocurre a nuestro alrededor. La somnolencia afecta a la vigilia: si estamos tratando de mantenernos despiertos, el esfuerzo puede disminuir nuestra capacidad para concentrarnos en otras cosas. Pero incluso cuando no estamos somnolientos, nuestro nivel de alerta puede variar.

Circuitos de neuronas que segregan al menos cinco neurotransmisores diferentes intervienen en algún aspecto del nivel de alerta y vigilia de un animal –lo que se denomina aurosal, o nivel de activación-: acetilcolina, noradrenalina, serotonina, histamina y orexina.

Acetilcolina

Es uno de os principales neurotransmisores implicados en el nivel de activación, especialmente de la corteza cerebral. Dos grupos de neuronas colinérgicas, uno localizado en la protuberancia y otro en el prosencéfalo basal, producen activación y desincronización cortical cuando se estimulan, mientras que un tercer grupo, situado en el septum medial, controla la actividad del hipocampo.

Se sabe que los agonistas colinérgicos disminuyen los signos EEG de activación cortical y que los antagonistas colinérgicos los aumentan. Marrosu utilizó sondas de microdiálisis para cuantificar la liberación de acetilcolina en el hipocampo y el neocórtex, dos regiones cuya actividad se relaciona estrechamente con el nivel de alerta y activación comportamental de un animal. Encontró que los niveles de Ach en estas regiones eran altos tanto durante la vigilia como en el sueño REM, pero bajos durante el sueño de ondas lentas.

Noradrenalina

Se sabe que agonistas catecolaminérgicos tales como la anfetamina producen aurosal y falta de sueño, efectos que al parecer están mediados principalmente por el sistema noradrenérgico del locus coeruleus (LC), localizado en la protuberancia dorsal. DE las neuronas del locus coeruleus surgen axones con abundantes ramificaciones que liberan noradrenalina (desde los engrosamientos axónicos) por todo el neocórtex, el hipocampo, el tálamo, la corteza del cerebelo, la protuberancia y el bulbo raquídeo; por tanto, posiblemente afecten a amplias e importantes regiones del cerebro.

Se encontró que la actividad de las neuronas noradrenérgicas del LC a lo largo del ciclo sueño-vigilia en ratas no inmovilizadas estaba estrechamente relacionada con la activación comportamental. Así, la frecuencia de descarga de estas neuronas, que era alta durante la vigilia, baja durante el sueño de ondas lentas y casi nula durante el sueño REM, aumentó espectacularmente pocos segundos después del despertar.

La mayoría opina que la actividad de las neuronas noradrenérgicas del LC refuerza la vigilia de un animal, su capacidad de prestar atención a los estímulos del entorno.

Serotonina

La serotonina (5-HT), al parecer interviene en la activación de la conducta. Casi todas las neuronas serotoninérgicas del cerebro se localizan en los núcleos del rafe, que se sitúan en la región bulbar y pontina de la formación reticular. Los axones de estas neuronas proyectan a muchas zonas del cerebro, entre ellas el tálamo, el hipotálamo, los núcleos basales, el hipocampo y el neocórtex. La estimulación de los núcleos del rafe produce actividad locomotora y arousal cortical (registrado mediante EEG), mientras que la PCPA, una sustancia química que impide la síntesis de serotonina, reduce el aurosal cortical.

Jacobs y Fornal sugirieron que una contribución específica de las neuronas serotoninérgicas a la activación es la de facilitar los movimientos automáticos y continuos, como caminar, masticar y la conducta de acicalamiento. Por otra parte, cuando un animal está dando respuestas de orientación a un estímulo nuevo, la actividad de las neuronas serotoninérgicas se reduce. Quizás éstas jueguen un papel en facilitar la actividad que se esté llevando a cabo y suprimir el procesamiento de información sensitiva, impidiendo reacciones que podrían interrumpir la actividad que se está realizando.

Tanto las neuronas serotoninérgicas como las noradrenérgicas, alcanzan su máxima actividad durante la vigilia, la frecuencia de descarga disminuye durante el sueño de ondas lentas y se reducen prácticamente a 0 durante el sueño REM.

Histamina

Sustancia química que se sintetiza a partir de la L-histidina, un aminoácido. Los antihistamínicos que se emplean para tratar alergias pueden causar somnolencia, y lo hacen bloqueando los receptores cerebrales de histamina H1. Sin embargo, los antihistamínicos más recientes no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que no causan somnolencia.

Los somas celulares de las neuronas histaminérgicas se localizan en el núcleo tuberomamilar (NTM) del hipotálamo, situado en la base del cerebro justo en la zona rostral a los cuerpos mamilares. Los axones de estas neuronas proyectan principalmente a la corteza cerebral, el tálamo, los núcleos basales, el prosencéfalo basal y el hipotálamo. Las proyecciones a la corteza cerebral aumentan directamente la activación cortical y el aurosal, mientras que las proyecciones a las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la protuberancia dorsal lo hacen indirectamente, aumentando la liberación de acetilcolina en la corteza cerebral. La actividad de las neuronas histaminérgicas es alta durante la vigilia, pero baja durante el sueño de ondas lentas y durante el sueño REM. Además, la inyección de fármacos que impiden la síntesis de histamina o bloquean los receptores de histamina H1, disminuye la vigilia y reduce el sueño. Asimismo, la infusión de histamina en la región de prosencéfalo basal de ratas causa un incremento de la vigilia y una disminución del sueño No REM.

La histamina juega un papel importante en la vigilia y el aurosal, aunque comparte el control de la vigilia con otros neurotransmisores. Por otro lado, se halló que las neuronas histaminérgicas no respondían a estímulos ambientales a menos que los estímulos indujeran un estado de atención evidente. Gerashchenko ha sugerido que los sistemas cerebrales de arousal favorecen la vigilia en momentos diferentes o en situaciones distintas y que ninguno de estos sistemas juega un papel crítico en todas las situaciones.

Orexina

La causa de la narcolepsia es la degeneración de neuronas orexinérgicas en los seres humanos y la carencia, hereditaria, de receptores de orexina B en los perros. Los somas celulares de las neuronas que segregan orexina (también llamada hipocretina) se localizan en el hipotálamo lateral. Aunque solo hay unas 7.000 neuronas orexinérgicas en el cerebro humano, los axones de éstas proyectan a casi todo el cerebro, incluida la corteza cerebral y todas las regiones implicadas en el arousal y la vigilia, entre ellas el locus coeruleus, los núcleos del rafe, el núcleo tuberomamilar y las neuronas colinérgicas de la protuberancia dorsal y el prosencéfalo basal. Por tanto, la orexina ejerce un efecto excitador en todas estas regiones.

Control neural del sueño de ondas lentas Cuando estamos despiertos y alerta, la mayor parte de las neuronas de nuestro cerebro –especialmente las del prosencéfalo- están

activas, lo que nos permite prestar atención a la información sensitiva y procesarla, pensar en lo que estamos percibiendo, recuperar y pensar en nuestros recuerdos y dedicarnos a una serie de conductas que tenemos que llevar a cabo durante el día. El nivel de actividad cerebral está controlado en gran medida por cinco grupos de neuronas de aurosal. Un alto nivel de actividad de estas neuronas nos mantiene despiertos y un bajo nivel nos lleva al sueño.

¿Qué controla la actividad de las neuronas de aurosal? Constantin von Economo, a principios del S. XX, se percató de que los pacientes afectados por un nuevo tipo de encefalitis que estaba arrasando Europa y Norteamérica presentaban una gran alteración del sueño y la vigilia: la mayoría dormían excesivamente, despertándose únicamente para comer y beber. Sin embargo, algunos pacientes mostraban los síntomas opuestos: dormían tan solo unas cuantas horas al día. Von Economo informó que estos pacientes con insomnio tenían una lesión en la región anterior del hipotálamo. Ahora sabemos que dicha región, llamada área preóptica, es la más implicada en el control del sueño. En el área preóptica hay neuronas cuyos axones establecen sinapsis inhibidoras con las neuronas cerebrales de aurosal. Cuando nuestras neuronas preópticas (o neuronas del sueño) se activan, suprimen la actividad de nuestras neuronas de aurosal y nos quedamos dormidos.

Nauta encontró que la destrucción del área preóptica producía insomnio total en ratas; posteriormente, los animales caían en coma y morían (en 3 días). Las consecuencias de la estimulación eléctrica del área preóptica son justas las contrarias (provoca signos comportamentales y electroencefalográficos de somnolencia en gatos no anestesiados, con libertad de movimientos).

La mayoría de las neuronas del sueño se localizan en el área preóptica ventromedial (APOvl). Además, algunas se localizan en el núcleo preóptico mediano (NPOm). La lesión de las neuronas del APOvl suprime el sueño, mientras que la actividad de esas neuronas, reflejada en su nivel de proteína Fos, aumenta durante el sueño. Diversos estudios indican que las neuronas del sueño segregan el neurotransmisor inhibidor GABA y que envían axones a neuronas orexinérgicas, histaminérgicas, colinérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas del hipotálamo lateral, el núcleo tuberomamilar, la protuberancia dorsal, los núcleos del rafe y el locus coeruleus. Como se vio, la actividad de las neuronas de estas 5 regiones induce activación cortical y arousal comportamental. Por tanto, la inhibición de estas regiones es necesaria para que ocurra el sueño.

Las neuronas del sueño del área preóptica reciben aferencias inhibidoras de las mismas regiones que ellas inhiben, entra las que se incluyen el núcleo tuberomamilar, los núcleos del rafe y el locus coeruleus. Así, la histamina, la serotonina y la noradrenalina las inhiben. Esta inhibición mutua puede aportar la base para que se establezcan los períodos del sueño y de vigilia. La inhibición recíproca también caracteriza a un circuito electrónico conocido como mecanismo oscilador flip-flop (este mecanismo puede estar en On o en Off, o en 0 o 1 en los programas de ordenador). Así, o bien las neuronas del sueño están activas e inhiben a las neuronas de la vigilia, o bien las neuronas de la

vigilia están activas e inhiben a las del sueño. Dado que estas regiones se inhiben mutuamente, es imposible que las neuronas de ambas regiones estén activas al mismo tiempo.

Un mecanismo oscilador flip-flop tiene una ventaja: cuando cambia de un estado a otro lo hace muy rápidamente: un estado que tenga algunas características del sueño y otras de la vigilia no sería adaptativo. Sin embargo, puede ser inestable. De hecho, en las personas que padecen narcolepsia y en los animales con lesión del sistema de neuronas orexinérgicas se observa esto. Tienen graves problemas para permanecer despiertas cuando no está sucediendo algo interesante y les cuesta permanecer dormidas durante un período prolongado de tiempo. También presentan signos del sueño REM en momentos inapropiados –intromisión del mismo en períodos de vigilia-.

Saper ha sugerido que una función importante de las neuronas orexinérgicas es contribuir a la estabilización del oscilador flip-flop vigilia-sueño mediante sus conexiones excitadoras con las neuronas de la vigilia, de modo que la actividad de este sistema de neuronas inclina la actividad flip-flop hacia el estado de vigilia.

Mochizuki encontró que los ratones con una mutación dirigida contra el gen de la orexina manifestaban una cantidad normal de sueño y vigilia, lo que indica que la orexina no participa directamente en la regulación de la cantidad total de tiempo que se pasa en estos estados comportamentales. No obstante, los episodios de vigilia y sueño de ondas lentas de los animales eran muy breves, con muchas más transiciones entre sueño y vigilia (estos síntomas son característicos de las personas con narcolepsia, la cual se debe a una pérdida de neuronas orexinérgicas). Así, la orexina favorece la vigilia.

Hay dos factores que controlan la somnolencia: el momento del día y la cantidad de tiempo que nuestro cerebro ha estado despierto y activo. ¿Qué es lo que produce la somnolencia progresiva debido a una vigilia y una actividad mental prolongadas? Como se vio, se libera adenosina cuando las neuronas están metabólicamente activas, y la acumulación de adenosina provoca somnolencia y sueño. Se halló que el nivel de adenosina aumenta durante la vigilia y disminuye ligeramente durante el sueño, especialmente en el prosencéfalo basal.

Sabemos que la cafeína, una sustancia que bloquea los receptores de adenosina, ayuda a que disminuya la somnolencia y favorece el estado de alerta. Se encontró que ratones con una mutación dirigida contra el gen responsable de la producción de receptores 2ª de adenosina bloquea el efecto activador de la cafeína. Por otro lado, los receptores de adenosina se encuentran en neuronas de muchas regiones del cerebro, entre ellas las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral. Por tanto, es poco probable que todos los efectos promotores del sueño que tiene la adenosina involucren a las neuronas del APOvl.

El envejecimiento ejerce un efecto perjudicial sobre la calidad del sueño: el sueño se interrumpe más, aumentan los despertares nocturnos y disminuye la cantidad de actividad delta (un índice de la profundidad del sueño de ondas lentas). En un estudio, no se observaron diferencias en la cantidad de neuronas existentes en el APOvl en ratas jóvenes y viejas, pero se encontró que la administración de adenosina o de un agonista de la adenosina tenía menor efecto en el sueño de los animales más viejos. Así, se sugirió que una cantidad reducida de receptores de adenosina en el APOvl podría ser la causa de esta reducción de la sensibilidad.

¿Qué factores controlan la actividad de las neuronas orexinérgicas? Durante el período de vigilia el ciclo día-noche, las neuronas orexinérgicas reciben una señal excitadora del reloj biológico que controla los ritmos de vigilia y sueño. Estas neuronas reciben también señales procedentes de los mecanismos cerebrales que controlan el estado de nutrición del animal: las señales de hambre activan las neuronas orexinérgicas, mientras que las señales de saciedad las inhiben. De modo que las neuronas orexinérgicas mantienen el estado de arousal durante los momentos en los que el animal tendría que buscar comida. De hecho, si a ratones normales se les da menos comida de la que comerían habitualmente, permanecen despiertos más tiempo cada día. Por último, las neuronas orexinérgicas reciben input inhibidor del APOvl, lo que significa que las señales de sueño derivadas de la acumulación de adenosina pueden, en última instancia, superar al input excitador que reciben las neuronas orexinérgicas y puede manifestarse el sueño.

Control neural del sueño REM El sueño REM se compone de un actividad EEG desincronizada, atonía muscular, movimientos oculares rápidos y aumento de la

actividad genital. La actividad metabólica cerebral es tan alta como en vigilia y, si no fuera por el estado de parálisis, el nivel de actividad física también sería elevado.

El sueño REM está controlado por un mecanismo flip-flop similar al que controla los ciclos de sueño y vigilia. El flip-flop de sueño-vigilia determina cuando despertamos y cuando dormimos, y una vez que estamos dormidos, el flip-flop de sueño REM controla nuestros ciclos de sueño REM y de sueño de ondas lentas.

Las neuronas colinérgicas juegan un importante papel en la activación cerebral durante la vigilia con alerta, aunque también participan en la activación neocortical que acompaña al sueño REM. Se ha demostrado que las neuronas Ach de la protuberancia dorsal descargan con alta frecuencia tanto durante el sueño REM como en vigilia activa o durante el sueño REM solo. La actividad de las células REM-ON presentan una elevada frecuencia de descarga exclusivamente durante sueño REM (la actividad de esta neurona aumenta unos 80 segundos antes de comenzar el sueño REM). Con ello, se sugiere que las neuronas Ach de la protuberancia dorsal sirven como mecanismo de disparo que inicia un período de sueño REM. Sin embargo, investigaciones más recientes sugieren que el sueño REM está regido por la actividad de un mecanismo flip-flop cuyos elementos no incluyen neuronas colinérgicas.

De acuerdo con los datos que apoyan la existencia de un mecanismo flip-flop, una región de la protuberancia dorsal, ventral al locus coeruleus, contiene neuronas REM-ON. En ratas, esta región se conoce como el núcleo sublateral dorsal (SLD). Y una región del mesencéfalo dorsal, la sustancia gris periacueductal ventrolateral (SGPZvl), contiene neuronas REM-OFF. Para simplificar, las denominaremos región REM-ON y región REM-OFF. Estas regiones están interconectadas a través de neuronas gabérgicas inhibidoras. La estimulación de la región REM-ON mediante una infusión de agonistas de glutamato induce la mayoría de los fenómenos que componen el sueño REM, mientras que la inhibición de esta región con agonistas GABA altera el sueño REM. Por el contrario, la estimulación de la región REM-OFF suprime el sueño REM, mientras que el daño de dicha región o una infusión de agonistas GABA aumentan espectacularmente el sueño REM.

El hecho de que estas 2 regiones se inhiban mutuamente significa que funcionan como un flip-flop: tan solo una región puede estar activa. Durante la vigilia, la región REM-ON recibe input excitador de las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral y esta activación inclina el flip-flop de REM al estado OFF. La región REM-OFF recibe input excitador adicional procedente de dos grupos de neuronas de vigilia: las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y las serotoninérgicas de los núcleos del rafe. Cuando el flip-flop de sueño-vigilia cambia a la fase de sueño, comienza el sueño de ondas lentas y la actividad de las aferencias orexinérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas excitadoras a la región REM-OFF comienza a disminuir. Finalmente, el flip-flop del sueño REM cambia al estado ON y comienza el sueño REM.

Una vez que comienza el sueño, la actividad de las neuronas orexinérgicas cesa, lo que elimina una de las fuentes del input excitador a la región REM-OF. A medida que progresa el sueño, la actividad de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas va disminuyendo gradualmente. En consecuencia, se suprime la mayor parte del input excitador a la región REM-OFF, el flip-flop se inclina hacia la posición

ON y comienza el sueño REM. Parece que un reloj interno controla la alternancia de los períodos de sueño REM y de sueño de ondas lentas sucesivos.

Se puede entender ahora por qué la degeneración de las neuronas orexinérgicas causa la narcolepsia. La somnolencia diurna y la fragmentación del sueño ocurren porque, sin la influencia de la orexina, el flip-flop sueño-vigilia se vuelve inestable. La liberación de orexina en la región REM-OFF mantiene normalmente el flip-flop REM en el estado OFF, pero debido a la pérdida de neuronas orexinérgicas, sucesos emocionales tales como la risa o la ira, que activan la amígdala, inclinan el flip-flop REM al estado ON y el resultado es una crisis de cataplejía. Schwartz sugiere que la pérdida de neuronas orexinérgicas elimina una influencia inhibidora del hipotálamo en la amígdala. El aumento de la actividad de la amígdala podría explicar, al menos en parte, el aumento de actividad de las neuronas REM-OFF que tiene lugar incluso durante la vigilia en pacientes con cataplejía.

Cuando el flip-flop se inclina hacia el estado ON, las neuronas motoras de la médula espinal se inhiben y no pueden responder a las señales procedentes de la corteza motora en el transcurso de un sueño. Las lesiones en la región REM-ON suprimen esta inhibición y la persona representa sus sueños.

El hecho de que en el cerebro haya un complejo mecanismo cuya única función es mantenernos paralizados mientras dormimos, es decir, impedir que representemos nuestros sueños, sugiere que los componentes motores de los sueños son tan importantes como los componentes sensitivos. La inhibición de las neuronas motoras de la médula espinal impiden que los movimientos que se practican en el sueño ocurran realmente, con la excepción de unas cuantas sacudidas musculares (twitches) inofensivas de pies y manos.

Las neuronas de la región REM-ON también envían axones a las regiones del tálamo implicadas en el control del aurosal cortical, lo cual puede explicar, al menos en parte, la activación EEG que se observa durante el sueño REM. Además, envían axones a neuronas glutamatérgicas de la formación reticular medial pontina, y ésta a su vez envía axones a las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. La activación de estas neuronas prosencefálicas origina aurosal y desincronización cortical. El control de los movimientos oculares rápidos al parecer se consigue mediante proyecciones de neuronas colinérgicas de la región dorsal de la protuberancia al tectum.

Schmidt halló que la lesión del área preóptica lateral en ratas suprimía las erecciones del pene durante el sueño REM, pero no tenía efecto en las erecciones durante la vigilia. Salas encontró que las erecciones del pene podían inducirse mediante estimulación eléctrica de las neuronas colinérgicas de la protuberancia que se activa durante el sueño REM.

RELOJES BIOLÓGICOS Gran parte de nuestra conducta sigue un ritmo regular. Muchos animales manifiestan ritmos de épocas de celo estacionales en los que

las conductas reproductoras y los niveles hormonales presentan fluctuaciones anuales.

Ritmos circadianos y sincronizaciones A través del mundo vegetal y animal pueden observarse ritmos diarios tanto en la conducta como en los procesos fisiológicos. Estos

ciclos suelen denominarse ritmos circadianos. Un ritmo circadiano es aquel que tiene un ciclo de aprox. 24 horas. Algunos de éstos son respuestas pasivas a los cambios de iluminación. Otros están controlados por mecanismos internos del organismo –los llamados “relojes internos”-.

Un reloj de curso libre, con un ciclo aprox. de 24 horas, controla algunas funciones biológicas. Las variaciones diarias regulares del nivel de iluminación (es decir, luz de sol y oscuridad) normalmente mantienen el reloj sincronizado con las 24 horas. La luz actúa como un sincronizador (o zeitgeber) que sincroniza el ritmo endógeno. Por ejemplo, si se expone a un animal a la luz brillante del sol después del anochecer, su reloj biológico vuelve a situarse en una hora anterior, como si el anochecer todavía no hubiera llegado. Por otra parte, si se le expone a la luz cuando ya ha avanzado la noche, el reloj se adelante como si ya hubiera amanecido.

Al igual que otros animales, los seres humanos manifiestan ritmos circadianos. Nuestro período normal de inactividad comienza varias horas después de que empiece la etapa de oscuridad del ciclo día-noche y persiste durante un tiempo variable de la etapa de luz. Utilizamos la luz artificial para retrasar el momento de acostarnos y oscurecemos las ventanas para prolongar nuestro tiempo de sueño. En condiciones de iluminación constante, nuestro reloj biológico funcionaría libremente, adelantándose o atrasándose de forma parecida a como lo haría un reloj que va demasiado deprisa o demasiado lento. Diferentes personas tienen distintas duraciones del ciclo, pero en dicha situación la mayoría empezarían a vivir un día de unas 25 horas de duración. La luz del día, actuando como un sincronizador, simplemente reajusta o reinicia el reloj.

El núcleo supraquiasmático

Función en el control de los ritmos circadianos Stephan y Zucker encontraron que el principal reloj biológico de la rata se localiza en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del

hipotálamo. Su lesión altera los ritmos circadianos de actividad desarrollada en la rueda giratoria, ingesta de líquidos y secreción hormonal. El NSQ también aporta el control básico de la distribución temporal de los ciclos de sueño. Las ratas duermen durante el día y se alimentan durante la noche. Las lesiones del NSQ suprimen esta pauta de conducta: el sueño se da en episodios que se distribuyen al azar a lo largo del día y de la noche. No obstante, las ratas con una lesión del NSQ siguen durmiendo la misma cantidad de tiempo que los animales normales. Es decir, la lesión altera la pauta circadiana, pero no afecta a la cantidad total de sueño.

Puesto que la luz es el principal sincronizador de la mayoría de los ciclos de actividad de los mamíferos, cabría esperar que el NSQ recibiera fibras del sistema visual. Efectivamente, hay fibras que se proyectan directamente desde la retina hasta el NSQ: la vía retinohipotalámica.

Los fotorreceptores de la retina que aportan información luminosa al NSQ no son los bastones ni los conos –las células que nos proporcionan la información que utilizamos en la percepción visual-. Diversos estudios sugieren que existe un fotorreceptor especial que aporta información sobre el nivel ambiental de luz y que sincroniza los ritmos diarios. La sustancia fotoquímica responsable de estos efectos se la llama melanopsina.

A diferencia de otros fotopigmentos retinianos, que se encuentran en los bastones y los conos, la melanopsina se encuentra en las células ganglionares –las neuronas cuyos axones transmiten información desde los ojos al resto del cerebro-. Las células ganglionares que contienen melanopsina son sensibles a la luz, y sus axones terminan en el NSQ, el APOvl, el tálamo y los núcleos olivares pretectales. Como vimos, el APOvl participa en el control del sueño de ondas lentas. Los núcleos pretectales intervienen en el control de la respuesta de la pupila a la luz. Como sabemos, nuestras pupilas se dilatan cuando la iluminación es tenue y se contraen cundo ésta es intensa. Al parecer, las células ganglionares que contienen melanopsina, no así los bastones y los conos, intervienen en dicha respuesta.

¿Cómo controla el NSQ los ciclos de sueño y vigilia? Los axones eferentes del NSQ responsables de la organización de los ciclos de sueño y vigilia finalizan en la zona subparaventricular (ZSP), una región dorsal al NSQ (las lesiones excitotóxicas en la parte ventral de la ZSP altera los ritmos circadianos de sueño y vigilia). La parte ventral de la ZSP proyecta al núcleo dorsomedial del hipotálamo (HDM), el cual a su vez proyecta a diversas regiones cerebrales entre las que se incluyen 2 que juegan una función decisiva en el control del sueño y la vigilia: el APOvl y las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral. Las proyecciones al APOvl son inhibidoras y, por lo tanto, inhiben el sueño; mientras que las proyecciones a las neuronas orexinérgicas son excitadoras y, por tanto, favorecen la vigilia. La actividad de estas conexiones varía a lo largo del ciclo día-noche (alta durante el día y baja de noche).

Varios experimentos sugieren que el NSQ puede también controlar estos ritmos segregando sustancias químicas que se difunden a través del líquido extracelular del cerebro. Lehman destruyó el NSQ y transplantó en su lugar un nuevo grupo de núcleos supraquiasmáticos, obtenidos de animales donantes. Con los injertos se logró restablecer los ritmos circadianos, aunque se observaron escasas conexiones sinápticas entre el injerto y el cerebro receptor. Existe, pues, comunicación química entre el NSQ y otras partes del cerebro.

Posiblemente, las sustancias químicas segregadas por las células del NSQ afecten a los ritmos del sueño y vigilia al difundirse dentro de la ZSP y unirse con los receptores de las neuronas que allí se localizan.

La naturaleza del reloj

El NSQ ha de contener un mecanismo fisiológico que fraccione en tiempo en unidades. Así, se dan ritmos diarios de actividad en el núcleo supraquiasmático, lo cual indica que, en efecto, el reloj circadiano se localiza allí.

No existen diferencias en el NSQ que determinen que un animal sea nocturno o diurno, sino diferencias en otras partes del cerebro. El NSQ sigue la pista del día y la noche, pero determinar cuándo el animal ha de estar despierto o dormido en dichos períodos es labor de mecanismos localizados en otra parte del cerebro. El núcleo dorsomedial del tálamo parece ser el lugar más probable en el que el signo (excitador o inhibidor) de las señales circadianas se pueda invertir de modo que el mismo reloj pueda controlar los ritmos de sueño y vigilia tanto en animales nocturnos como en los diurnos.

El mecanismo de tictac del reloj biológico en el interior del NSQ podría implicar interacciones entre circuitos neuronales o podría ser una propiedad intrínseca de las propias neuronas individuales. Los datos indican esto último: que cada neurona contiene un reloj (aunque la frecuencia de descarga de las neuronas del NSQ presenta un periodo de aprox. un día, los ciclos de actividad de las neuronas no están sincronizados).

¿Qué es lo que produce el mecanismo de tictac intracelular? Durante muchos años, los investigadores han pensado que los ritmos circadianos se debían a la acción de una proteína que, al alcanzar cierto nivel en la célula, inhibía su propia producción. Como resultado, los niveles de la proteína empezarían a descender, lo que suprimiría la inhibición, y el ciclo de producción se iniciaría de nuevo. Yan y Silver encontraron que si a animales que se han mantenido en la oscuridad se les expone a un breve período de luz intensa, los niveles de esas proteínas cambian. Además, pulsos de luz presentados durante diferentes fases del ritmo circadiano del animal tienen diferentes efectos en la producción de esas proteínas.

Estudios genéticos han encontrado pruebas de las semejanzas que existen entre el NSQ humano y el de los animales de laboratorio. Se observó que una mutación del cromosoma 2 de un gen de una de las proteínas implicadas en los bucles de retroalimentación (per2) es lo que causa el síndrome de avance de fase del sueño. Este síndrome provoca un avance de 4 horas en los ritmos de sueño y de temperatura corporal. Las personas que lo padecen se duermen alrededor de las 7,30 p.m. y se despiertan hacia las 4,30 a.m. Parece ser que la mutación cambia la relación entre el sincronizador (luz matutina) y la fase del reloj circadiano que opera en las células del NSQ. Hay datos que indican que el trastorno opuesto, el síndrome de retraso de fase del sueño, puede deberse a una mutación del gen per3, localizado en el cromosoma 1. Los que lo padecen suelen quedarse dormidas sobre las 2,00 a.m. y tienen dificultades para despertarse antes de medio día.

Control de los ritmos estacionales: la glándula pineal y la melatonina El NSQ interviene en ritmos muchos más largos (actúa como un calendario biológico además de como un reloj). Por ejemplo, el

hámster macho manifiesta un ritmo anual de secreción de testosterona que parece basarse en la cantidad de luz que hay cada día. Las lesiones del NSQ suprimen estos ciclos anuales de reproducción y los testículos del animal segregan entonces testosterona todo el año. Es posible que las lesiones alteren estos ciclos anuales debido a que destruyen el reloj de 24 horas mediante el cual se mide el período de luz diario para determinar la estación del año. Esto es, si el período de luz es considerablemente más corto de 12 horas, es invierno, y al contrario, verano.

En el control de los ritmos estacionales participa otra parte del cerebro: la glándula pineal. Esta estructura se sitúa por encima del mesencéfalo, delante del cerebelo. La glándula pineal segrega una hormona llamada melatonina. En mamíferos, la melatonina controla los ritmos estacionales. Las neuronas del NSQ establecen conexiones sinápticas con neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), y los axones de estas neuronas recorren todo el trayecto hasta la médula espinal, donde forman sinapsis con neuronas preganglionares del sistema nervioso simpático. Las neuronas postganglionares inervan la glándula pineal y controlan la secreción de melatonina.

En respuesta a las aferencias del NSQ, la glándula pineal segrega melatonina durante la noche. Esta melatonina actúa retroactivamente sobre varias estructuras del cerebro (incluido el NSQ, cuyas células contienen receptores de melatonina) y controla hormonas, procesos fisiológicos y conductas que presentan variaciones estacionales. Durante las noches prolongadas se segrega una gran cantidad de melatonina y el animal entra en la fase de invierno de su ciclo. Las lesiones que afectan al NSQ, el núcleo paraventricular (NPV) o la glándula pineal alteran los ritmos estacionales que están controlados por la duración del día. Además, aunque los transplantes de núcleos supraquiasmáticos fetales pueden restaurar los ritmos circadianos, no restauran los ritmos estacionales ya que el tejido trasplantado no establece conexiones neurales con el NPV.

Cambios en los ritmos circadianos: cambio de turno de trabajo y desfase horario

Cuando la persona cambia bruscamente su ritmo diario de actividad, sus ritmos circadianos internos, controlados por el NSQ, se

desincronizan de los de su medio ambiente. Esta discrepancia entre los ritmos internos y las señales ambientales provoca alteraciones del sueño y cambios del estado de ánimo y perjudica su capacidad de actuar adecuadamente durante las horas de vigilia. Problemas como úlceras, depresión y accidentes relacionados con la somnolencia son más frecuentes en quienes tienen horarios laborales que cambian a menudo.

El desfase horario (jet-lag) es un fenómeno transitorio. Por el contrario, el cambio de turno de trabajo puede ser un problema persistente cuando la persona tiene que hacerlo con frecuencia. La solución es conseguir que el reloj interno se sincronice con las señales ambientales lo más pronto posible. El modo más obvio es proporcionar fuertes sincronizadores en el momento adecuado. Así, si se expone a alguien a una luz intensa antes de que el ritmo circadiano de temperatura corporal esté en su punto más bajo (lo cual ocurre una o dos horas antes del momento habitual de despertar), su ritmo circadiano se retrasa; y si la exposición a la luz intensa tiene lugar después del punto más

bajo, el ritmo se adelanta. La gente se adapta más rápidamente as los cambios de turno si en el lugar de trabajo se mantiene la luz artificial en un nivel intenso y el dormitorio se mantiene lo más oscuro posible.

Los estudios en los últimos años sugieren que la melatonina también puede participar en el control de los ritmos circadianos. La melatonina se segrega durante la noche y aunque en nuestra especie no existen ritmos estacionales pronunciados, el ritmo diario de secreción de melatonina persiste. Así, la melatonina ha de tener otras funciones aparte de la de regular los ritmos estacionales.

Se ha encontrado que la melatonina, al actuar sobre los receptores del NSQ, puede afectar a la sensibilidad de sus neuronas a los sincronizadores y puede alterar por sí misma los ritmos circadianos. No se sabe exactamente cuál es la función que desempeña la melatonina en el control de los ritmos circadianos. La secreción de ésta suele alcanzar su nivel más alto al principio de la noche, hacia la hora de acostarse. Se ha comprobado que la administración de melatonina en el momento adecuado reduce significativamente los efectos adversos tanto del desfase horario como de los cambios de turno de trabajo. La toma de melatonina a la hora de acostarse ayuda incluso a sincronizar los ritmos circadianos y mejora el sueño de las personas ciegas, a quienes la luz no puede servirles de sincronizador.

Electromiograma (EMG): potencial eléctrico que se registra con un electrodo colocado sobre o dentro de un músculo. Electroculograma (EOG): potencial eléctrico procedente de los ojos que se registra mediante electrodos situados en la piel del canto de éstos. Detecta los movimientos oculares. Actividad alfa: actividad eléctrica de frecuencia moderada, entre 8 y 12 Hz, que se registra en el cerebro. Por lo general, se asocia a estados de relajación. Actividad beta: actividad eléctrica irregular de 13 a 30 Hz que se registra en el cerebro. Se asocia con un estado aurosal o actividad cortical. Actividad theta: actividad EEG de 3,5 a 7,5 Hz que ocurre intermitentemente durante las primeras fases del sueño de ondas lentas y en el sueño REM. Actividad delta: actividad eléctrica sincronizada, regular, de menos de 4 Hz, que se registra en el cerebro. Ocurre durante las fases más profundas del sueño de ondas lentas. Sueño de ondas lentas: sueño No REM, caracterizado por actividad EEG sincronizada durante sus fases más profundas. Estado de descenso: período de inhibición durante una oscilación lenta en el sueño de ondas lentas: las neuronas de la corteza están en reposo y no responden. Estado de ascenso: período de activación durante una oscilación lenta en el sueño de ondas lentas: las neuronas de la corteza descargan brevemente con una frecuencia alta. Sueño REM: período de actividad EEG desincronizada durante el sueño, en el que se dan ensueños, movimientos oculares rápidos y parálisis muscular. También se denomina sueño paradójico. Sueño No REM: todas las fases del sueño, salvo el REM. Apnea del sueño: cese de la respiración durante el sueño. Narcolepsia: trastorno del sueño caracterizado por períodos de sueño irresistible, crisis de cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. Crisis del sueño: síntoma de la narcolepsia: necesidad irresistible de dormir durante el día. Cataplejía: parálisis total que ocurre durante la vigilia. Parálisis del sueño: parálisis que ocurre inmediatamente antes de que una persona se quede dormida. Alucinaciones hipnagógicas: ensueños vividos que ocurren inmediatamente antes de que una persona se quede dormida; se acompaña de parálisis del sueño. Orexina: péptido, también llamado hipocretina, que producen las neuronas cuyo soma celular se localiza en el hipotálamo. Su deficiencia causa narcolepsia. Trastorno de conducta durante el sueño REM: trastorno neurológico en el que el paciente no tiene atonía muscular durante el sueño REM y por lo tanto puede representar sus ensueños. Trastorno de ingesta asociada al sueño: trastorno en el que la persona se levanta de la cama y busca e ingiere alimentos mientras está sonámbula. Por lo general no recuerda el episodio a la mañana siguiente. Insomnio familiar letal: trastorno heredado, letal, que se caracteriza por insomnio progresivo. Adenosina: neuromodulador que liberan las neuronas relacionadas con niveles elevados de actividad metabólica. Puede desempeñar un papel importante en el inicio de sueño. Locus coeruleus (LC): grupo de somas celulares noradrenérgicos de coloración oscura localizado en la protuberancia, cerca del extremo rostral del suelo del cuarto ventrículo. Participa en el control del estado de arousal y la vigilia. Núcleos del rafe: grupo de núcleos que se localizan, a lo largo de la línea media, en la formación reticular del bulbo raquídeo, protuberancia y mesencéfalo. Contienen neuronas serotoninérgicas. Núcleo tuberomamilar (NTM): núcleo de la región ventral posterior del hipotálamo que se sitúa por delante de los cuerpos mamilares. Contiene neuronas histaminérgicas implicadas en la activación cortical y comportamental. Área preóptica ventrolateral (APOvl): grupo de neuronas gabérgicas localizadas en el área preóptica cuya actividad suprime el estado de alerta y la activación comportamental e induce al sueño. Núcleo sublateral dorsal (SLD): región de la protuberancia dorsal, ventral al locus coeruleus, que contiene neuronas REM-ON. Forma parte del mecanismo oscilador flip-flop que controla el sueño REM. Sustancia gris periacueductal ventrolateral (SGPAvl): región del mesencéfalo dorsal, que contiene neuronas REM-OFF. Forma parte del mecanismo oscilador flip-flop que controla el sueño REM. Ritmo circadiano: cambio rítmico diario que se produce en la conducta o en un proceso fisiológico. Sincronizador (zeitgeber): estímulo (habitualmente, la luz del día) que reinicia el reloj biológico que rige los ritmos circadianos. Núcleo supraquiasmático (NSQ): núcleo situado por encima del quiasma óptico. Contiene un reloj biológico cuya función es organizar muchos de los ritmos circadianos del organismo. Gen indicador: gen cuya expresión fenotípica es fácil de seguir y analizar. Síndrome de avance de fase de sueño: avance de 4 horas de los ritmos de suelo y temperatura corporal, al parecer debido a la mutación de un gen (per2) implicado en controlar la actividad rítmica de las neuronas del NSQ. Síndrome de retraso de fase del sueño: retraso de 4 horas de los ritmos de sueño y temperatura corporal, posiblemente debido a la mutación de un gen (per3) implicado en controlar la actividad rítmica de las neuronas del NSQ. Glándula pineal: glándula acoplada al tectum dorsal. Produce melatonina e interviene en el control de los ritmos circadianos y estacionales. Melatonina: hormona segregada durante la noche por la glándula pineal. Interviene en el control de los ritmos circadianos y estacionales.