Terapia antirretroviral para la prevención de la tuberculosis en adultos con VIH: una revisión sistemática y meta-análisis

Amitabh B. Suthar, Stephen D. Lawn, [...], y Rubén M. Granich

Abstracto

Fondo

Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la tuberculosis y ha alimentado su resurgimiento, especialmente en el África subsahariana. En 2010, se estimaba que había 1,1 millones de casos nuevos de tuberculosis entre los 34 millones de personas que viven con el VIH en todo el mundo. La terapia antirretroviral tiene un importante potencial para prevenir tuberculosis asociada al VIH. Se realizó una revisión sistemática de los estudios que analizan el impacto de la terapia antirretroviral en la incidencia de tuberculosis en adultos con infección por VIH.

Métodos y resultados

PubMed, Embase, se realizaron búsquedas sistemáticas Medicus africanos Index, lilas, y los registros de ensayos clínicos. Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios, estudios prospectivos de cohortes y estudios de cohortes retrospectivos que comparaban la incidencia de tuberculosis en estado del tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH durante una media de más de 6 meses en los países en desarrollo. Para los metanálisis hubo cuatro categorías basadas en los recuentos de CD4 a la terapia antirretroviral de inicio: (1) menos de 200 células / l, (2) de 200 a 350 células / l, (3) superior a 350 células / l, y ( 4) contar el CD4.

Once estudios cumplieron los criterios de inclusión. La terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de la tuberculosis en todas las categorías de recuento de CD4 basales: (1) menos de 200 células / l (hazard ratio [HR] 0,16, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,07 hasta 0,36), ( 2) de 200 a 350 células / l (HR 0,34, IC 0,19 a 0,60 95%), (3) superior a 350 células / l (HR 0,43, IC 0,30-0,63 95%), y (4) cualquier conteo de CD4 (HR 0,35, IC 0,28 a 0,44 95%). No hubo evidencia de la razón de riesgo modificación con respecto a la línea de base categoría recuento de CD4 ( p  =  0,20).

Conclusiones

La terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en todos los estratos recuento de CD4. El inicio temprano de la terapia antirretroviral puede ser un componente clave de las estrategias nacionales y mundiales para controlar la syndemic tuberculosis asociada al VIH.

Revisión de los registros

Registro prospectivo Internacional de Revisiones Sistemáticas CRD42011001209

Por favor, vea más adelante en el artículo de Resumen de los Editores.

Resumen del Editor

Fondo

La tuberculosis, una infección bacteriana contagiosa, es un problema de salud pública global. En 2010, 8,8 millones de personas desarrollan la tuberculosis activa y 1,4 millones de personas murieron a causa de la enfermedad. La tuberculosis puede ser curada con

antibióticos potentes regularmente durante varios meses, y entre 1995 y 2010, 46 millones de personas con tuberculosis fueron tratados con éxito mediante la estrategia DOTS-un régimen de antibióticos observación directa diseñada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Ahora, sin embargo, la epidemia de VIH está comprometiendo los esfuerzos mundiales de control de la tuberculosis. Las personas VIH positivas son muy susceptibles a la tuberculosis ya que el VIH, el virus que causa el SIDA, destruye las células del sistema inmune (incluyendo los linfocitos CD4) que normalmente lucha contra la tuberculosis. En 2010, 1,1 millones de nuevos casos (incidencia) de la tuberculosis se encontraban entre los 34 millones de personas que viven con el VIH, y 350.000 personas murieron de tuberculosis asociada al VIH, por lo que la tuberculosis la principal causa de muerte entre las personas seropositivas. Para hacer frente a tuberculosis asociada al VIH, que se produce principalmente en los países en desarrollo, la OMS ahora recomienda que los programas de VIH y tuberculosis utilizan enfoques de colaboración, como las tres íes de VIH / TB estrategia intensificada de casos de tuberculosis encontrar entre las personas con VIH, la terapia preventiva con isoniazida para las personas con VIH sin tuberculosis activa, y (tuberculosis) de control de la infección en los centros sanitarios, los ajustes sociales y hogares.

¿Por qué se hizo este estudio?

A pesar de los avances en la ampliación de las tres íes para el VIH / estrategia de TB, aún se necesitan intervenciones complementarias para prevenir la tuberculosis en personas VIH positivas. La terapia antirretroviral (TAR) reduce la carga viral de las personas infectadas con el VIH y restaura la función del sistema inmunológico y podría, por lo tanto, prevenir la tuberculosis HIVassociated, además del tratamiento de la infección por VIH. La OMS recomienda ART para todos los adultos VIH positivos con un recuento de CD4 inferior a 350 células / l de sangre y de todos los individuos, la tuberculosis-VIH positivas positivas independientemente de su recuento de CD4. Sin embargo, las pruebas de impacto preventivo de ART en la tuberculosis no se ha examinado sistemáticamente. En este caso, los investigadores realizan una revisión sistemática (una búsqueda que utiliza criterios predefinidos para identificar toda la investigación sobre un tema determinado) y un meta-análisis (un método estadístico para combinar los resultados de los estudios) para investigar el impacto de la terapia antirretroviral iniciado en varios recuentos de CD4 en el desarrollo de la tuberculosis en adultos con VIH en los países en desarrollo.

¿Qué hizo que los investigadores y encontrar?

Los investigadores encontraron 11 estudios que compararon la incidencia de tuberculosis en el estado antirretroviral en adultos infectados por el VIH durante períodos de más de seis meses en promedio en los países en desarrollo y se comprometió metaanálisis de estos estudios en base a cuatro categorías de recuento de CD4 al inicio del TAR (menos de 200 células / l, 200 a 350 células / l, superior a 350 células / l, y cualquier recuento de CD4). Para todas estas categorías, ART está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de la tuberculosis. Por ejemplo, se inició el metanálisis de los dos estudios que informaron sobre los participantes en los que el TAR en un recuento de CD4 inferior a 200 células / l produjo un hazard ratio (HR) de 0,16. Es decir, los participantes del estudio que inician TARV cuando su recuento de CD4 estaba por debajo de 200 células / l fueron alrededor de un sexto de probabilidades de desarrollar la tuberculosis ya que los participantes no reciben TAR. En el metaanálisis de los 11 estudios, los participantes del estudio que recibieron ART eran alrededor de un tercio de probabilidades de desarrollar la tuberculosis ya que los participantes del estudio que no reciben TAR, independientemente de su recuento de CD4 (HR 0,35). Es importante destacar que el recuento de CD4 en el que el arte se inició no alteró significativamente la magnitud del efecto preventivo de ART en el desarrollo de la tuberculosis.

¿Qué significan estos resultados?

Estos hallazgos sugieren que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en adultos con VIH en los países en desarrollo, lo

que el recuento de CD4 al inicio del TAR. Dado que la mayoría de los estudios en este meta-análisis fueron observacionales, estos resultados no muestran que la terapia antirretroviral produce una disminución en la incidencia de tuberculosis, otros factores desconocidos que comparten los participantes del estudio que recibieron ART puede ser responsable por su menor incidencia tuberculosis. Por otra parte, factores tales como las variaciones en los métodos de diagnóstico entre los estudios incluidos en este meta-análisis pueden haber afectado la precisión de estos hallazgos. Sin embargo, el hallazgo clave que la terapia antirretroviral se asocia con una reducción significativa de los casos de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 superior a 350 células / / l debe ser considerado por los profesionales sanitarios, los políticos y las personas que viven con el VIH cuando sopesar los beneficios y los riesgos de principios TAR. También sugiere que la iniciación temprana ART (en combinación con la prueba ampliada VIH) podría ser un componente clave de las futuras estrategias mundiales y nacionales para controlar la tuberculosis asociada al VIH.

Información adicional

Por favor, acceder a estos sitios web a través de la versión en línea de este sumario a http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001270.

OMS ofrece información sobre todos los aspectos de la tuberculosis , incluida la información sobre la tuberculosis y el VIH , en las tres íes de VIH / TB y el tratamiento antirretroviral para la prevención de la tuberculosis (un poco de información está en varios idiomas)

El Grupo de trabajo sobre tuberculosis / VIH es parte de la Alianza Alto a la Tuberculosis , que está trabajando hacia la eliminación de la tuberculosis, pacientes historias sobre tuberculosis / VIH-SIDA también están disponibles en su sitio

Los Centros de EE.UU. para el Control y la Prevención de Enfermedades tienen información sobre la tuberculosis y sobre la tuberculosis y el VIH-SIDA

El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. también tiene información detallada sobre todos los aspectos de la tuberculosis incluyendo tuberculosis asociada al VIH

La información está disponible a partir de Avert , una organización benéfica internacional del SIDA, el tuberculosis relacionada con el VIH (en Inglés y Español), y de Aidsmap , una organización no gubernamental, en la tuberculosis asociada al VIH

Introducción

La tuberculosis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son las principales amenazas para la salud pública mundial. Infección por el VIH es el factor de riesgo más importante para la tuberculosis y ha alimentado su resurgimiento [1] . En 2010 se estimaba que había 1,1 millones de casos nuevos de tuberculosis entre los 34 millones de personas que viven con el VIH en todo el mundo, 900.000 de estos casos fueron de los 22,9 millones de africanos viven con el VIH [2] , [3] . Las 350.000 muertes entre los casos VIH positivos de tuberculosis incidentes comprendían el 19% de todas las muertes relacionadas con el VIH [2] y el 24% de todas las muertes por tuberculosis a nivel mundial [3] .

En el marco de los Objetivos de Desarrollo del Milenio, los 192 estados miembros de Naciones Unidas acordaron detener y disminuir la mortalidad anual, la incidencia y prevalencia de la tuberculosis y para aumentar la proporción de casos de tuberculosis detectados y curados con la estrategia DOTS en 2015 [4] . La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Alianza Alto a la Tuberculosis ha respaldado las metas de los Objetivos de Desarrollo del Milenio, así como el objetivo de reducir la incidencia anual mundial de tuberculosis activa a menos de un caso por millón de habitantes en 2050 [5] . Mientras que las estimaciones más recientes indican que el mundo está en camino de alcanzar las metas de los Objetivos de Desarrollo del Milenio [3] , el logro de la eliminación requerirá un cambio en la estrategia [6] - [8] .

La estrategia DOTS se desarrolló en gran parte en la era pre-VIH, y su aplicación entre 1995 y 2010 ayudó a tratar con éxito 46 millones de personas con tuberculosis y salvar 6,8 millones de vidas [3] . Si bien la estrategia DOTS es esencial para las personas con y sin VIH, es poco probable que reduzca la incidencia y prevalencia de la tuberculosis en los países donde el VIH es altamente prevalente [9] . Dada la importancia del VIH como motor de la epidemia de tuberculosis en muchas regiones, especialmente en África, donde aproximadamente el 40% de los casos de tuberculosis en 2010 se asociaron con el VIH [3] , la OMS recomienda una serie de actividades de colaboración a través del cual el VIH y la tuberculosis programas pueden tratar tuberculosis asociada al VIH [10] . Estos incluyen las tres íes de VIH / TB: tuberculosis intensificó la búsqueda de casos [11] , la terapia preventiva con isoniazida [11] , y el control de la infección tuberculosa [12] . Desgraciadamente, sólo 178.144 personas, una pequeña fracción de los millones elegibles, recibieron la terapia preventiva con isoniazida en 2010 [3] . Las barreras que contribuyen a la baja cobertura de la terapia preventiva con isoniazida son complejas y ponen de relieve la necesidad de intervenciones complementarias para prevenir la tuberculosis en adultos con VIH [1] , [11] , [13] .

En 2009, la OMS recomienda la terapia antirretroviral para todos los adultos con recuentos de CD4 inferior a 350 células / l, y para todos los pacientes con tuberculosis, independientemente del conteo de CD4 [14] . En los últimos años, la acumulación de pruebas ha apuntado hacia el potencial de la terapia antirretroviral de ampliación a que sigan contribuyendo al control de la tuberculosis asociada al VIH syndemic [15] , [16] , [17] . Sin embargo, la evidencia sobre el impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis no ha sido objeto de revisión sistemática formal o síntesis. El objetivo de este estudio fue revisar sistemáticamente el efecto de la terapia antirretroviral de tuberculosis en los países en desarrollo a través de una serie de estratos de recuento de células CD4.

Métodos

Realización de Revisión Sistemática

Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con el (los artículos preferidos de Información para la revisión sistemática y meta-análisis) Declaración PRISMA ( Texto S1 ) [18] . Los investigadores escribieron un protocolo y registradas con el Registro Internacional de Prospectiva de Revisiones Sistemáticas (número de identificación: CRD42011001209) 03 2011 [19] . PubMed y EMBASE sistemáticamente sin lenguaje, publicación, o restricciones de fecha, en agosto de 2011, mientras que Medicus y LILACS Índice africanos (América Latina y

Ciencias de la Salud del Caribe Literature Database) se buscaron de forma sistemática y sin idiomas, publicación o restricciones en febrero de 2012.

Estrategia de búsqueda, criterios de selección, y la extracción de datos

Las estrategias de búsqueda ( Tabla S1 ) se diseñaron con un bibliotecario para identificar los estudios que informaron sobre el efecto de la terapia antirretroviral para prevenir la tuberculosis asociada al VIH. Por recomendaciones del Grupo PRISMA, los criterios de elegibilidad se basan en las características clave del estudio: población, intervención, comparación, los resultados, el diseño, y la duración de seguimiento [18] . En concreto, se incluyeron los estudios en (1) la población del estudio estaba compuesta de adultos (≥ 13 años) que viven con VIH, (2) la intervención fue la terapia antirretroviral (definida como tres o más medicamentos antirretrovirales utilizados en combinación), (3) del comparador hubo antirretrovirales, (4) el resultado fue un caso incidente de tuberculosis, (5) el diseño del estudio fue un ensayo aleatorizado, prospectivo de cohortes o estudio de cohortes retrospectivo, y (6) los participantes fueron seguidos durante más de 6 meses ( ya que la supresión viral, la recuperación inmune, y reducción del riesgo de la tuberculosis asociada es un proceso dependiente del tiempo [20] - [24] y las tasas de tuberculosis durante la terapia antirretroviral temprana dependen en gran medida de la intensidad de la detección de la tuberculosis prevalente antes de la iniciación de la terapia antirretroviral [25] ). La OMS internacionales de ensayos clínicos Plataforma de registros, el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, la asignación al azar controlado Número de Registro Norma Internacional de Ensayo y ClinicalTrials.gov Cochrane se buscaron para el futuro y los estudios en curso utilizando los términos "antirretrovirales" y "tuberculosis". También se estableció contacto con expertos en el área para identificar investigaciones no publicadas o de los estudios en curso.

Transmisión de la tuberculosis es complejo y está influenciado por factores biológicos, sociales y económicos [26] . Los datos de 134 países indican que el desarrollo, medido por el índice de desarrollo humano, se correlaciona con la incidencia nacional de la tuberculosis [27] . El Índice de Desarrollo Humano es una puntuación compuesta nacional de la salud (esperanza de vida al nacer), educación (los años de escolarización), y el nivel de vida (ingreso nacional bruto per cápita) [28] . El Índice de Desarrollo Humano clasifica los países desarrollados como los de puntuación en el cuartil superior y los países en desarrollo, como los de puntuación por debajo del cuartil superior [28] . Dado que los países desarrollados contribuyeron colectivamente menos del 0,5% de todos los casos de tuberculosis VIH-positivos a nivel mundial ( Tabla S2 ), el alcance de esta revisión sistemática se limita a los países en desarrollo para maximizar la generalización de los meta-análisis a los países con la mayor carga de VIH tuberculosis asociada.

Dos de los investigadores, el ABS y el DS, los resúmenes de forma independiente de todos los artículos recuperados de PubMed y Embase y luego juego con el texto completo de todos los artículos seleccionados durante la investigación en contra de los criterios de inclusión. ABS y RMG realizaron este mismo proceso para el Index Medicus africanos y bases de datos LILACS. Los desacuerdos sobre qué artículos cumplieron los criterios de inclusión se resolvieron mediante discusión. Artículos criterios de inclusión de reuniones fueron incluidos en la revisión ( Figura 1 ). ABS y J. d. A. completó la extracción de datos mediante hojas de cálculo estandarizadas que recoge información sobre el primer autor, año de publicación, los métodos y el diseño, población de estudio, la intervención y el control, la duración del seguimiento, criterios de inclusión y exclusión, los resultados y las pérdidas durante el seguimiento en marcha.

Figura 1Flujo de información a través de diferentes fases de la revisión.

Evaluación de la Calidad

Por recomendaciones de la Colaboración Cochrane [29] , se utilizó la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa para evaluar el sesgo en los estudios incluidos en esta revisión [30] . Las tasas de esta escala estudios sobre tres fuentes de sesgo basado en ocho criterios. Cada criterio vale un punto, excepto confusión, que vale dos puntos. El sesgo de selección se evaluó mediante cuatro criterios: (1) la representatividad de la cohorte de la terapia antirretroviral para el adulto promedio en la terapia antirretroviral en la comunidad de la que se extrajeron los participantes del estudio, (2) la representatividad de la cohorte de la terapia antirretroviral para la cohorte de antirretrovirales la terapia, (3) comprobación de uso de la terapia antirretroviral, y (4) la demostración de que la tuberculosis frecuente no estuvo presente en el inicio del seguimiento. Para juzgar si los métodos adecuados se utilizan para hacer frente a los factores de confusión, se utilizó el ajuste para el recuento basal de CD4 para estudios no informaron los análisis de CD4 estratos. Puesto que un bajo índice de masa corporal es un factor de riesgo clave para el desarrollo de la tuberculosis en adultos, independientemente de su estado serológico [8] , [21] , [31] - [34] , se utilizó el ajuste para el índice de masa corporal para juzgar si los métodos adecuados se se utiliza para hacer frente a los factores de confusión para los análisis dentro de CD4 estratos. Medición sesgo se evaluó con tres criterios: (1) la confirmación microbiológica (es decir, la cultura o ácido-alcohol resistentes bacilos frotis) de casos de tuberculosis, (2) el seguimiento adecuado para detectar

el efecto preventivo a largo plazo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis (es decir, la mediana seguimiento de al menos 1 y [20] - [24] ), y (3) ≤ 30% de los participantes perdió el seguimiento durante el estudio. En base a estos criterios, los estudios se calificaron de 100%. Para esta revisión sistemática, los estudios de puntuación ≥ 67% se considera arbitrariamente alta calidad metodológica, los de puntuación del 34% -66% se considera arbitraria la calidad metodológica moderada, y los ≤ 33% se considera arbitrariamente baja calidad metodológica.

Por recomendaciones de la Colaboración Cochrane [29] , se utilizó el riesgo de la Colaboración de la herramienta de sesgo para evaluar el sesgo en los ensayos aleatorios que cumplieran con los criterios de elegibilidad. Esta herramienta tarifas estudios sobre cuatro fuentes de sesgo basado en seis criterios: (1) la generación de secuencias adecuada para evaluar el sesgo de selección, (2) Ocultación de la asignación para medir el sesgo de selección, (3) cegamiento de los participantes, el personal y los evaluadores de resultado para medir el rendimiento y sesgo de detección, (4) Datos de resultado incompletos para medir el sesgo de deserción, (5) el informe selectivo para medir el sesgo de información, y (6) un criterio para otras formas de sesgo. En base a estos criterios, los estudios se calificaron de 100%.

Los análisis estadísticos

Pasado directrices de la OMS han utilizado un umbral de CD4 de 200 células / l [35] y 350 células / l [14] para la iniciación de la terapia antirretroviral en adultos asintomáticos. Dado que existe una considerable heterogeneidad entre las diferentes poblaciones con respecto a recuentos de CD4 directamente después de la seroconversión y la posterior tasa de disminución de CD4, la necesidad de múltiples estratos por encima de 350 células / l es la población específica de [36] - [38] . Por lo tanto, se utilizaron cuatro categorías en función de CD4 a la terapia antirretroviral de inicio para el componente de análisis de esta revisión: menos de 200 células / l, 200 a 350 células / l, superior a 350 células / l, y cualquier número de células CD4. Un gráfico en embudo con las medidas del efecto sobre el x -eje y el error estándar del logaritmo de las medidas de efecto en el y -axis fue creado para evaluar el sesgo de publicación, y las pruebas de Egger y Begg se utilizaron para probar la simetría del embudo de la parcela. Dado que los estudios eran lo suficientemente similares para combinar, se realizaron metanálisis y se evaluó la heterogeneidad estadística. Los resultados fueron introducidos como el logaritmo natural de la medida del efecto, y el error estándar como el logaritmo natural de (95% límite superior ÷ límite del 95% inferior) ÷ 3,92 [39] . Modelos de efectos fijos suponen que la magnitud y la dirección del efecto de una intervención es idéntico en todos los estudios y que las diferencias observadas entre los resultados del estudio se deben exclusivamente a la casualidad [29] . Modelos de efectos aleatorios supone que la magnitud y la dirección del efecto de una intervención no es idéntica en todos los estudios, pero sigue una distribución [29] . Dado que es posible que la magnitud y dirección del impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis podrían diferir por razones distintas de oportunidad, se utilizaron modelos de efectos aleatorios para todos los metanálisis. estadísticas χ y τ requieren el número de eventos en cada brazo del estudio para evaluar la heterogeneidad en la magnitud del efecto entre los estudios. Dado que estos datos no estaban disponibles para todos los estudios los criterios de inclusión de reuniones, I 2 estadísticas se utilizaron para medir la heterogeneidad [40] . I 2 valores cercanos a 25% indican heterogeneidad baja, valores cercanos al 50% indican heterogeneidad moderada y los mayores de 75% indican alta heterogeneidad [41] . La χ 2 de prueba, en contra de la hipótesis nula de que no hay diferencia en la razón de riesgo (HR) con respecto a la línea de base categoría recuento de CD4, se utilizó para la prueba de razón de riesgo modificación. STATA versión 10.0 se utilizó para todos los análisis.

Resultados

Resultados de la búsqueda

Once estudios cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión sistemática ( Tablas 1 y y2)2 ) [42] - [52] . Cuatro de estos estudios se realizaron en el África

subsahariana [42] , [44] , [46] , [49] , cuatro eran de América del Sur [45] , [47] , [48] , [50] , uno era de el Caribe [51] , uno era de Asia [52] , y uno era de una combinación de las regiones de África subsahariana, América del Sur y Asia [43] . Dos estudios informaron estimaciones del efecto de CD4 recuento basal de menos de 200 células / l [42] , [47] , cuatro estudios informaron las estimaciones del efecto de base CD4 200-350 células / l [42] , [45] , [47] , [51] , y tres estudios informaron las estimaciones del efecto de un recuento basal de células CD4 superior a 350 / l [42] , [43] , [45] ( Figura 2 ). Un estudio aleatorio en curso fue identificado en el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados [53] , se identificaron tres ensayos adicionales en curso en ClinicalTrials.gov [54] - [56] , mientras que no se encontraron estudios adicionales en el ensayo controlado aleatorio Número Estándar Internacional Registro o Registros de Ensayos Clínicos Plataforma Internacional de la OMS. Los resultados sobre el impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis aún no están disponibles a partir de los ensayos en curso [53] - [56] .

La figura 2Uso de la terapia antirretroviral y el riesgo de la tuberculosis por CD4 basales cuentan.

Evaluación de la Calidad

La evaluación del sesgo indicó que cuatro estudios fueron de alta calidad metodológica [43] , [48] , [49] , [51] , cinco estudios fueron de calidad metodológica moderada [42] , [44] , [45] , [47 ] , [50] y dos estudios eran de baja calidad metodológica [46] , [52] ( Tabla 3 ). Parecía haber sesgo limitada en los tres ensayos controlados aleatorios identificados [43] , [49] , [51] ( Tabla 4 ).

Meta-análisis

Un meta-análisis de los once estudios que cumplieron los criterios de inclusión encontró que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de

tuberculosis en todos los CD4 recuento basal (HR 0,35, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,28-0,44, p -valor para el efecto < 0,001, p -valor para la heterogeneidad  =  0,151). La inspección del gráfico en embudo ( Figura S1 ) sugirió un posible sesgo de publicación (Begg prueba de p  =  0,12; prueba de Egger p  =  0,02).

Dos estudios informaron sobre los participantes con un recuento basal de CD4 inferior a 200 células / mL. Badri et al. [42] (razón de tasas de incidencia ajustada [IRR] 0,18, IC del 95%: 0,07 a 0,47) y Lannoy et al. [47] (IRR 0,11, IC 0,02-0,52 95%; Texto S2 ) informó que la terapia antirretroviral se asoció con una reducción en la incidencia de la tuberculosis. Un meta-análisis de estos dos estudios encontraron que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en adultos con CD4 basales cuenta menos de 200 células / l (HR 0,16, IC 0,07-0,36 95%, p -valor para el efecto < 0,001, p -valor para la heterogeneidad  =  0,609).

Cuatro estudios informaron sobre los participantes con un recuento basal de CD4 200-350 células / mL. Badri et al. [42] (ajustado IRR 0,12, CI 0,03 a 0,53 95%), Lannoy et al. [47] (HR ajustado 0,10, IC 0,02-0,45 95%), Golub et al. [45] (HR ajustada 0,46, IC 0,33-0,63 95%), y severa et al. [51] (HR 0,50, IC 0,29-0,83 95%) informaron que la terapia antirretroviral se asoció con una reducción en la incidencia de la tuberculosis. El meta-análisis de estos cuatro estudios encontró que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 basales 200-350 células / l (HR 0,34, IC 0,19 hasta 0,60 95%, p -valor para el efecto <0,001, p -valor para la heterogeneidad =  0,069).

Tres estudios informaron sobre los participantes con un recuento basal de CD4 por encima de 350 células / mL. Cohen et al. [43] (IRR 0,51,: 0,28 a 95%: 0,91; Texto S2 )., Badri et al [42] . (IRR ajustado 0,36, IC 0,10-1,74 95%), y Golub et al [45] (HR ajustado 0,39, IC 0,23 a 0,66 95%) informaron que la terapia antirretroviral se asoció con una reducción en la incidencia de la tuberculosis, a pesar de estimación de Badri carecía de significación estadística. El metanálisis de estos tres estudios indican que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 por encima de 350 células / l (HR 0,43, IC 0,30 hasta 0,63 95%, p -valor para el efecto <0,001; p -valor para la heterogeneidad  =  0,774).

La inspección visual de las razones de riesgo y los intervalos de confianza para las tres categorías CD4 sugirió un posible gradiente en el efecto de la terapia antirretroviral en relación a la línea de base el recuento de CD4 ( Figura 3 ), sin embargo, no había pruebas de razón de riesgo modificación con respecto a la línea de base categoría recuento de CD4 utilizando la χ 2 pruebas ( p  =  0,20).

Figura 3Uso de la terapia antirretroviral y los cocientes de riesgos combinados de tuberculosis por CD4 basales cuentan.

Discusión

Esta revisión sistemática indica que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 (1) menos de 200 células / l (HR 0,16, IC 0,07-0,36 95%), (2) 200-350 células / l (HR 0,34, IC 0,19 a 0,60 95%), (3) superior a 350 células / l (HR 0,43, IC 0,30-0,63 95%), y (4) en cualquier nivel (HR 0,35, IC del 95%: 0,28 a 0,45). Este estudio fue una revisión sistemática de la literatura rigurosa que se centró exclusivamente en los estudios de los países en desarrollo e incluyó estudios muy recientes que proporcionaron datos sobre los adultos con un recuento basal de células CD4 altos. Estos factores permitieron lo que es, a nuestro entender, la primera estimación del impacto cada vez la terapia antirretroviral estratificada por categoría CD4 basal. El hallazgo de que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en todos los recuentos de células CD4 es consistente con una meta-análisis previo que incluyó estudios de los países desarrollados y en desarrollo [13] . Esa meta-análisis, los meta-análisis aquí, y un análisis comparativo previo de datos de los países desarrollados y en desarrollo [57] apoyan la conclusión de que la reducción del riesgo de tuberculosis es similar sin importar el país.

Nueve de los 11 estudios que cumplían los criterios de inclusión fueron de calidad metodológica moderada o alta ( tablas 3 y AND4).4 ). Sin embargo, hubo algunas limitaciones metodológicas que deben tenerse en cuenta en la evaluación de la fuerte asociación entre la terapia antirretroviral y la reducción de la incidencia de la tuberculosis. Dado que la capacidad de diagnóstico difiere según el país y el lugar de estudio, algunos estudios no confirman microbiológicamente casos de tuberculosis, lo que podría inducir sesgo de medición. Por otra parte, uno de los estudios se observó que el tratamiento antirretroviral temprano se asoció con una disminución sólo en la tuberculosis extrapulmonar, mientras que los otros no hacen una distinción entre la enfermedad pulmonar y extrapulmonar [43] . La estratificación por el sitio de la enfermedad en estudios futuros puede ser útil en la explicación de la contribución de la terapia antirretroviral en la prevención de diferentes tipos de tuberculosis. Dado que las tasas de incidencia de tuberculosis durante la terapia antirretroviral temprana dependen en gran medida de la eficiencia de la detección de la tuberculosis antes de iniciar la terapia antirretroviral [25] , los casos prevalentes de tuberculosis se han desenmascarado poco después de iniciar la terapia antirretroviral [20] , [58] . A pesar de los esfuerzos para detectar tuberculosis frecuentes al inicio del estudio, es difícil para los investigadores para establecer definitivamente si los casos de tuberculosis que se desarrollan poco después del inicio de la terapia antirretroviral son realmente casos incidentes. Esta incertidumbre podría introducir sesgo de medición en los estudios con un corto período de seguimiento. Por otra parte, la complejidad y el costo de la realización de los ensayos controlados aleatorios que significa que la mayor parte de los datos se obtuvieron a partir de estudios observacionales. Aunque nuestro análisis incluyó datos de los ensayos controlados aleatorios, la posibilidad de confusión no medidos en los estudios prospectivos y retrospectivos de cohortes hace intentos de establecer con fiabilidad efecto causal más difícil. Por ejemplo, en algunos estudios existe la posibilidad de no medida factores de confusión debido a la terapia preventiva con isoniazida ( Tabla 2 ). Sin embargo, nuestra conclusión de que no existe una razón de riesgo de modificación con respecto al recuento basal de CD4 es consistente con los ensayos controlados aleatorios, en los que la reducción de la incidencia de tuberculosis al iniciar el tratamiento antirretroviral a 200 a 350 células / l (HR 0,50, IC del 95% 0,28-0,83) [51] era casi idéntica a la reducción en la incidencia de tuberculosis al iniciar el tratamiento antirretroviral por encima de 350 células / l (IRR 0,51, IC 0,28-0,91 95%) [43] . Estos estratos estimaciones de ensayos controlados aleatorios fueron también muy similar al 63% y un 57% de reducción obtenidos en los metanálisis para las categorías de 200 a 350 células / l y células superior a 350 / l, respectivamente.

Los meta-análisis pueden tener limitaciones en la metodología estadística utilizada. Dado que las capacidades de laboratorio difieren según el país y el sitio de estudio, algunos de los estudios no ajustaron para el recuento de CD4 basal, índice de masa corporal, el tabaquismo y / o diabetes, que podrían confundir los resultados. Ambas razones de tasas de incidencia y los cocientes de riesgos calculan los eventos más tiempo-persona en riesgo, sin embargo, se

basan en diferentes metodologías en función de la naturaleza de los datos que se recogen [59] . Dadas las similitudes en los métodos de estudio ( Tabla 2 ), el meta-análisis en esta revisión sistemática hazard ratios combinados y razones de tasas de incidencia de los ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes. Un meta-regresión de todos los estudios incluidos en el meta-análisis de todos los recuentos de células CD4 encontraron que el tipo de medida de efecto (es decir, la razón de riesgo o tasa de incidencia) no explicó la heterogeneidad en la magnitud del efecto ( p  =  0,80). Aunque la χ 2 pruebas sugiere ninguna razón de riesgo modificación, inclusión de más estratos y estimaciones adicionales del estudio podría mejorar esta evaluación. Debido a que algunos estudios contribuyeron casos de tuberculosis con estimaciones CD4-estrato y las estimaciones en todos los recuentos de células CD4, los datos utilizados en los metanálisis no son independientes. Aunque no había evidencia mixta de sesgo de publicación en esta revisión sistemática, el poder de detectar el sesgo de publicación se incrementa a medida que el número de estudios incluidos en el meta-análisis se incrementa, y los estudios adicionales podrían fortalecer la evaluación del sesgo de publicación para el impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis [ 60] . Mientras que la heterogeneidad de los meta-análisis incluidos todos los recuentos de CD4 se calculó mediante I 2 estadística y un intervalo de confianza del 95%, el cálculo de I 2 intervalos de confianza del 95% para las categorías de CD4 no fue posible debido al número limitado de estudios dentro de CD4 estratos. A pesar de los meta-análisis incluyeron el estado de la terapia antirretroviral y recuento basal de CD4, otros análisis de explorar la incidencia comunidad de la tuberculosis, la prevalencia de la tuberculosis de la comunidad, la historia participante de la tuberculosis, la recuperación del recuento de células CD4 y la supresión viral podría haber proporcionado información adicional sobre el impacto preventivo de la terapia antirretroviral sobre la tuberculosis si estas variables se han recogido de forma sistemática en todos los estudios. Por último, la validez de los meta-análisis está sujeto a análisis adecuados de los investigadores en los estudios incluidos. Dos de los intervalos de confianza del 95% de los estudios [46] , [48] que la asimetría en la escala logarítmica. Estos dos estudios fueron incluidos en el meta-análisis de todos los recuentos de células CD4. Con el fin de determinar si estos estudios presentaron un sesgo en los resultados, realizamos un análisis de sensibilidad sin ellos y encontramos que los resultados son casi idénticos (HR 0,35, IC 0,28-,44 95%, con todos los estudios, frente a HR 0,38, IC del 95% 0,31 a 0,46, sin [46] y [48] ).

Si bien hay muchos beneficios potenciales para el suministro de terapia antirretroviral antes, uno de los riesgos de proporcionar tratamiento antirretroviral a las personas con recuentos de CD4 por encima de 350 células / l es que puede comprometer altas tasas de adherencia y potencialmente conducir a la resistencia antirretroviral generalizada. Si bien esto es plausible, un ensayo aleatorio ha demostrado que el asesoramiento facilitó la adherencia mayor que 95% de adherencia a la terapia antirretroviral en el 79% de los participantes que inician la terapia antirretroviral por encima de 350 células / l y 74% de los participantes que inician la terapia antirretroviral por debajo de 350 células / l [43 ] . Además, los datos observacionales indican que el riesgo de resistencia a los medicamentos es mayor entre las personas que comenzaron la terapia antirretroviral por debajo de 350 células / l en relación con los que comenzaron la terapia antirretroviral por encima de 350 células / l [61] . También existe la preocupación de que el riesgo de toxicidad en peligro la vida la terapia antirretroviral podría ser mayor en las personas con recuentos de CD4 por encima de 350 células / l, sin embargo, un ensayo aleatorio indica que el riesgo de efectos adversos potencialmente mortales es similar en aquellos que inician la terapia antirretroviral por encima de 350 células / ly los que inician la terapia antirretroviral por debajo de 350 células / l (14% de los participantes en cada brazo del estudio experimentó tal caso, p  =  0,64) [43] . Los resultados de la vigilancia y futuros ensayos [54] - [56] se esperan para confirmar o refutar estos resultados de adherencia y toxicidad.Mientras tanto, es importante continuar con la escala del tratamiento antirretroviral para alcanzar las metas de acceso universal al mismo tiempo llevar a cabo cuidadosamente nacional de vigilancia de la toxicidad antirretroviral [62] y la resistencia a los antirretrovirales [63] .

Mientras que nuestros análisis muestran claramente que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de la tuberculosis en adultos con VIH,

su papel en la eliminación de la tuberculosis a largo plazo es más complejo [6] - [8] , [15] . Efecto de la terapia antirretroviral en la incidencia en la población de la tuberculosis depende de la prevalencia del VIH y el grado en el cual la terapia antirretroviral (1) reduce la transmisión del VIH, (2) aumenta la esperanza de vida del paciente, (3) reduce el riesgo anual de la tuberculosis, y (4) reduce transmisión de la tuberculosis posterior. Los modelos dinámicos han sugerido que la terapia antirretroviral reduce las nuevas infecciones por el VIH y que el aumento de la cobertura de la terapia antirretroviral en personas que viven con el VIH disminuirán la incidencia de la tuberculosis población [15] . De hecho, los datos de programación hasta el momento indican que el tratamiento antirretrovírico se asocia con reducciones en la incidencia de tuberculosis del 33% y el 24% en alta carga comunidades de Sudáfrica y Malawi [64] , [65] . A principios de la terapia antirretroviral de inicio podría llevar a una mayor reducción de la incidencia de tuberculosis población [15] . La expansión de la terapia antirretroviral puede reducir la incidencia del VIH en la ciudad [66] , [67] , en el distrito [68] , [69] y nacional [70] , [71] , mientras que la disminución de la mortalidad por tuberculosis [72] - [74 ] y la mortalidad relacionada con el VIH [75] - [78] .

Operativamente, el impacto de la terapia antirretroviral en el control de la tuberculosis depende de: (1) los cambios que faciliten el acceso a las pruebas del VIH y la vinculación con la atención antes en el curso de la infección por el VIH, (2) cuando las directrices nacionales y la ejecución de programas permiten a las personas para iniciar la terapia antirretroviral (3 ) mantener una alta adherencia a la terapia antirretroviral, y (4) mejorar las tasas de retención a largo plazo [16] , [17] , [79] . La OMS recomienda los servicios de pruebas y asesoramiento sobre el VIH en todos los establecimientos de salud en términos generales (es decir, la prevalencia del VIH prenatal ≥ 1%) epidemias [80] . Desafortunadamente, Encuestas Demográficas y de Salud indican que sólo aproximadamente el 11% de las personas de 15 a 49 y en las epidemias generalizadas informó haber recibido una prueba del VIH en el año anterior [81] , y que muchas personas con VIH se matriculan en la terapia antirretroviral muchos años después de la seroconversión del VIH , después de que el desarrollo de la tuberculosis y otras enfermedades que amenazan la vida, y después de transmitir el VIH a otras personas [82] . Un ensayo aleatorio grupal, ha descubierto recientemente que las pruebas del VIH en la comunidad detecta aproximadamente cuatro veces el número de personas con VIH como pruebas los establecimientos de salud basado solo [83] , y una comunidad basada en la campaña multi-enfermedad-1 sem probado recientemente 47.311 kenianos (87% de la meta sexual activa población de 15 a 49 años y de edad) y encontraron que los participantes con VIH dio positivo antes en el curso de la infección por VIH (mediana de 541 células / l en la campaña, [84] ) que los pacientes identificados a través de los establecimientos de salud basados en enfoques [82] . Con el fin de aprovechar el tiempo de vida, la transmisión del VIH, y los beneficios de prevención de la tuberculosis de la terapia antirretroviral, los programas de VIH en países con una alta prevalencia del VIH es necesario ampliar la cobertura de las pruebas de VIH y podrían considerar ofrecer comunitarias pruebas del VIH, con vinculación a la terapia antirretroviral para las personas elegible, con regularidad a la población en general [85] .

OMS Política de Actividades de Colaboración TB / VIH actualmente recomienda las tres íes de VIH / TB: la búsqueda de casos se intensificó la tuberculosis [11] , la terapia preventiva con isoniazida [11] , y control de la infección [12] para prevenir la tuberculosis en personas con VIH.Directrices de la OMS de control de infecciones recomiendan administrativa, de gestión, ingeniería y métodos respiratorios personales para evitar la transmisión de la tuberculosis nosocomial, como los cambios logísticos para evitar la congestión del paciente y la identificación temprana y el diagnóstico de los pacientes con tuberculosis en los centros sanitarios, de congregación, y los hogares [12] . Tuberculosis intensificado la búsqueda de casos implica la detección del VIH para las personas con tos actual, sudores nocturnos, fiebre y pérdida de peso en cada encuentro clínico [11] . Los que no tienen ninguno de estos síntomas tienen una muy baja probabilidad de tener tuberculosis (98% y valor predictivo negativo en entornos con una prevalencia de la tuberculosis del 5% [86] ) y debe iniciarse la terapia preventiva con isoniazida [11] .

La isoniazida se detiene Mycobacterium tuberculosis replicación durante la infección latente y reduce la incidencia de la tuberculosis en un 33% [87] . La OMS ha recomendado la terapia

preventiva con isoniazida para prevenir la tuberculosis en adultos con VIH desde 1993 [11] , [88] ,[89] , sin embargo, sólo una pequeña fracción de los millones de personas elegibles que se reciban tratamiento preventivo con isoniazida en 2010 [3] . La terapia antirretroviral causa supresión viral y recuperación inmunológica, lo que reduce la incidencia de tuberculosis en un 65% en todos los recuentos de células CD4. Iniciar la terapia antirretroviral lo antes posible fortalece la OMS tres íes para el VIH / estrategia de TB al aprovechar la sinergia de la terapia antirretroviral con la terapia preventiva con isoniazida. De hecho, los estudios observacionales de Sudáfrica [44] , [90] , Brasil [45] , y otros 16 países [91] indican que la terapia preventiva con isoniazida y la terapia antirretroviral combinada era superior a la terapia antirretroviral o la terapia preventiva con isoniazida sola en la reducción de la incidencia de tuberculosis entre los adultos con VIH. Este hallazgo fue confirmado recientemente por un grupo de ensayo aleatorio en Brasil, donde la terapia preventiva con isoniazida reduce la incidencia de tuberculosis entre los brasileños que se quedaron en la atención y recibió terapia antirretroviral [92] .Estos datos sugieren que la terapia antirretroviral y la terapia preventiva con isoniazida trabajo por mecanismos complementarios y que el uso simultáneo reduce sustancialmente la incidencia de tuberculosis en adultos con VIH. Los resultados de otros ensayos en curso que evalúan la sinergia entre la terapia antirretroviral y la terapia preventiva con isoniazida son esperadas [54] , [56] la investigación, y ecológica, operativa y clínica sobre el impacto de la expansión del tratamiento antirretroviral y las tres íes de VIH / TB en se necesita la comunidad y / o las tasas nacionales de incidencia de tuberculosis [93] .

En conclusión, la terapia antirretroviral es potencialmente seguro, bien tolerado y transmisión del VIH-interrumpa la intervención [43] , [94] es necesario para aumentar la esperanza de vida en personas con el VIH [75] - [78] . Ha habido un considerable debate sobre el momento óptimo para iniciar la terapia antirretroviral en adultos asintomáticos con VIH. Los resultados publicados de los ensayos aleatorios en curso se espera que en el año 2016 y son esperadas [54] , [55] . Esta revisión encontró que la terapia antirretroviral está fuertemente asociada con una reducción en la incidencia de tuberculosis en adultos con VIH en todos los recuentos de células CD4. Nuestro hallazgo clave que la terapia antirretroviral tiene un impacto significativo en la prevención de la tuberculosis en adultos con recuentos de CD4 por encima de 350 células / l es consistente con los estudios de los países desarrollados [95] , [96] y deberá ser considerada por los profesionales sanitarios, investigadores, responsables políticos , y las personas que viven con el VIH cuando sopesar los beneficios y los riesgos de iniciar la terapia antirretroviral por encima de 350 células / mL.