“TERAPIA OSEA EN CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA...

“TERAPIA OSEA EN CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA CASTRACION”

ABRIL RIVERA JUAN ANDRES SEDE: HOSPITAL MILSTEIN HOSPITAL COSME ARGERICH

Tutor Dr. Pablo Contreras

Junio 2015

2 Terapia Ósea en Cáncer de Próstata Resistente a la Castración

INTRODUCCIÓN

El carcinoma de próstata (CaP) es uno de los problemas de salud pública

mundial que más profundamente afectan a la población masculina en la edad

adulta (> 40 años). La capacidad de esta neoplasia para diseminarse y generar

afectación de la calidad de vida e inclusive situaciones invalidantes está en íntima

relación con el desarrollo de metástasis óseas proximales y distales.

La deprivación androgénica continúa siendo en la actualidad el principal

tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica. Aunque esta maniobra

hormonal conduce a una mejoría y control de la enfermedad en el 80% de los

pacientes, prácticamente todos los pacientes terminarán alcanzando una

situación de hormono resistencia, con progresión de la enfermedad, a lo que se

denomina cáncer de próstata resistente a la castración (CaPRC)

En el contexto clínico del CaPRC, de deja en manifiesto una progresión

bioquímica y radiológica. Las metástasis y el resto de efectos deletéreos sobre el

hueso del CaP, generan resorción, osteoporosis, dolor, fracturas provocadas por

procesos osteolíticos y osteoblásticos), y caben en el concepto del daño óseo

producido por cáncer, considerándose como “eventos relacionados con el

esqueleto” (ERE), de los cuales la fractura patológica, la necesidad de

radioterapia o cirugía dirigida, y la compresión medular son los eventos

considerados a la hora de protocolos y estudios.

Los varones con CaP suelen presentar un daño mixto provocado por

osteoclastos y osteoblastos, que combina la destrucción de tejido óseo debida a

osteoclastos, con la formación de tejido óseo de mala calidad, por parte de los

osteoblastos. Este proceso mixto de daño óseo impacta sustancialmente su

calidad de vida, y su atención requiere, en muchas ocasiones, de mayores

recursos que los requeridos por el tratamiento oncológico específico, ya que los

problemas óseos generan discapacidad y dolor en niveles significativos, mismos

que requieren atención por medio de estudios de imagen, radioterapia, cirugía,

administración de analgesia, etc.


Los investigadores sugieren que las fracturas en pacientes con CaP son un

factor predictivo adverso e independiente para la sobrevida. Esto demuestra cuán

importante es atender oportuna y adecuadamente el proceso del daño esquelético

asociado a este tumor. La enfermedad ósea debe y afortunadamente puede

revertirse, o controlarse, con el uso de fármacos y protocolos eficaces, que están

siendo cada vez más y mejores dentro de las posibilidades terapéuticas.


GENERALIDADES

El cáncer de próstata metastásico resulta aún una enfermedad incurable

mediante los procedimientos terapéuticos actuales, y representa la segunda

causa de muerte por cáncer en EEUU.1 En Argentina, en el año 2012 el cáncer de

próstata representó el cáncer con mayor incidencia en hombres y la quinta causa

de mortalidad por cáncer según estadísticas del Instituto Nacional del Cáncer

dependiente del Ministerio de Salud de la Nación. 2

La primera línea de tratamiento en la actualidad para los pacientes con

enfermedad metastásica es la deprivación androgénica. En la mayoría se

presenta una respuesta favorable inicial pero en la historia natural de la

enfermedad la presencia de resistencia a las maniobras hormonales es un

hecho.

El cáncer de próstata es un tumor cuyo crecimiento es altamente

dependiente de andrógenos. Esta dependencia es conocida hace más de 70 años

cuando Huggins y Hodges observaron regresión de las metástasis en individuos

con cáncer de próstata que fueron sometidos a castración o tratamiento con

suministro de estrógenos. 3

A pesar de la mejoría clínica obtenida con terapia de deprivación

androgénica en cáncer de próstata avanzado, la supresión androgénica no resulta

curativa y todos los hombres desarrollaran eventualmente progresión de la

enfermedad a pesar de mantener niveles séricos de castración de testosterona

(inferior a 50 ng/ml). Inicialmente se utilizó el término cáncer de próstata

andrógeno independiente u hormono independiente como descripción de una

progresión que ocurría por vías independientes a la señalización de andrógeno.

Sin embargo, a la luz de trabajos recientes, se demostró que el receptor de

andrógenos (RA) es transcripcionalmente activo en el CaP independiente de

andrógenos y puede incrementar la proliferación celular aún con niveles

circulantes bajos de andrógenos como los reportados en hombres castrados. Por

lo tanto ha ido variando la denominación hacia cáncer de próstata resistente a la

castración (CaPRC) u hormono resistente para definir un estadio clínico, más que

biológico. El termino CaPRC se utiliza para definir una situación clínica en la cual


se observa progresión bioquímica o clínico radiológica de la enfermedad en

aquellos pacientes bajo tratamiento hormonal y con niveles séricos de

testosterona en un rango de castración.


ENFERMEDAD CLINICA

Un completo espectro del proceso de enfermedad cáncer de próstata

desde el diagnóstico hasta la muerte fue propuesto por Scher y Heller en el 2000

como una serie de estados clínicos 4

Los pacientes se clasifican en función de la extensión de la enfermedad, el

estado hormonal, y la ausencia o presencia de metástasis en los estudios por

imágenes. Cada estado representa un hito clínicamente significativo en el

continuo de la enfermedad, reconocido fácilmente por los pacientes y los

médicos, para lo cual los objetivos terapéuticos difieren. En la clínica, los

pacientes pueden pasar de un estado a otro, pero no puede moverse hacia atrás.

De ello se desprende que el mantenimiento de un paciente en un estado con

enfermedad persistente, pero sin síntomas y sin progresión, tales como el estado

de un aumento del PSA sin evidencia de enfermedad metastásica, puede ser

equivalente a curar. (ver figura 1)

FIGURA 1. Modelo de progresión del cáncer de próstata por estados clínicos. Flechas de líneas

discontinuas indican las vías de un estado clínico a una mortalidad no relacionada con el cáncer

prostático; flechas de líneas continuas indican las vías de un estado clínico a una mortalidad

relacionada con el cáncer de próstata.4

Muerte por otras causas

Muerte por enfermedad


La deprivación de andrógenos, ya sea quirúrgica o médicamente, al

producir un estado de castración, es el tratamiento estándar de primera línea en

el cáncer de próstata avanzado, esto inicia una respuesta apoptótica en una

proporción de células dentro de la masa tumoral que es seguido por una

disminución del PSA; una mejora en los síntomas relacionados con la

enfermedad, si están presentes; y la reducción del tumor. Cabe destacar que este

enfoque no agota totalmente los andrógenos dentro del propio tumor, ni afecta a

la síntesis de andrógenos suprarrenales. Lo que sigue es un período de

estabilidad durante el cual el tumor no prolifera y los niveles de PSA no cambian.

Por desgracia, después de un período variable de tiempo, se produce la

reactivación del RA, los niveles de PSA aumentan, y la proliferación tumoral se

reanuda.

Varios términos diferentes se han utilizado para describir el cáncer de

próstata (CaP) que reincide después de la terapia de ablación hormonal inicial,

incluyendo el CaP hormono-refractario, cáncer andrógeno-independiente y

cánceres hormona independiente. En los últimos años, el término cáncer de

próstata resistente a la castración (CaPRC) se ha vuelto más frecuente que CaP

hormono refractaria o CaP andrógenos independiente. Esto se basa

principalmente en los hallazgos recientes que sugieren que el avance del CaP no

es refractario uniformemente a una mayor manipulación hormonal y que los

andrógenos y la progresión de la enfermedad dependen con frecuencia de las

interacciones de los receptores de andrógenos. Este fenotipo resistente a la

castración se asocia con una serie de cambios oncogénicos en el RA y su

señalización, incluyendo la regulación positiva de la maquinaria biosintética de

andrógenos en el mismo tumor, la sobreexpresión del RA o su reactivación por

diferentes vías como veremos más adelante.

Varios grupos han publicado recomendaciones prácticas para definir

CaPRC. 5,6 La Asociación Europea de Urología en la guía de cáncer de próstata

2014, 7 propone los principales factores para definir CaPRC, a saber:

Niveles de Testosterona sérica de castración (<50 ng/dL o 1,7 nmol/L)

más cualquiera de:


Progresión bioquímica definido como tres incrementos consecutivos de

PSA, con 1 semana de diferencia, obteniendo en dos aumento del

50% sobre el nadir con PSA> 2 ng/mL., o

Progresión radiológica: consistente en la aparición de dos o más

lesiones óseas en la gammagrafía ósea o ampliación de una lesión de

tejidos blandos utilizando Criterios de evaluación de respuesta en

tumores sólidos (RECIST)

La guía para el manejo del CaPRC de la Asociación Americana de

Urología (AUA) propone seis escenarios clínicos más comunes que se

encuentran en la práctica clínica.8 Estos pacientes índice fueron creados

basándose en la presencia o ausencia de enfermedad metastásica, el grado de

los síntomas, el estado funcional de los pacientes (como se define por la escala

ECOG) y el tratamiento previo con quimioterapia basada en docetaxel. A saber:

1. CaPRC asintomático no metastásico

2. CaPRC metastásico (CaPRCm) asintomática o mínimamente

sintomática, sin quimioterapia docetaxel

3. CaPRCm sintomático, con buen estado general y sin quimioterapia

docetaxel

4. CaPRCm sintomático, con un pobre estado funcional y sin

quimioterapia docetaxel previa

5. CaPRCm sintomático, con buen estado general y quimioterapia

previa con docetaxel

6. CaPRCm sintomático, con un pobre estado funcional y quimioterapia

previa docetaxel.


MECANISMO DE RESISTENCIA

La mayoría de los pacientes que reciben terapia de deprivación

androgénica como tratamiento de cáncer de próstata avanzado presentan una

mejoría, sin embargo, el efecto de la terapia hormonal es temporal y el cáncer,

que en un principio era dependiente de andrógenos, se hace al menos

clínicamente independiente de éstos, reapareciendo la enfermedad de forma más

agresiva y difícil de tratar. Así, la progresión de un cáncer dependiente de

andrógenos a uno que es independiente de éstos, es un paso crítico para la

progresión de esta enfermedad. A pesar de ello, el mecanismo por el cual ocurre

esto es poco conocido.

El espectro de tumores de próstata que progresan en esta etapa incluye

aquellos con diversidad tanto de la duración de la respuesta al tratamiento

hormonal primario como de manifestaciones clínicas y actualmente, se proponen

varios mecanismos utilizados por las células tumorales que permiten la

reactivación de la señalización a partir del receptor de andrógenos (RA), aún con

concentraciones sub-fisiológicas de los mismos o en presencia de moléculas que

funcionan como antagonistas

Para comprender los mecanismos por los que las células prostáticas

cancerígenas pueden sobrevivir a las terapias de supresión hormonal es preciso

mencionar primero el efecto general que tienen las hormonas masculinas en la

próstata. El principal andrógeno masculino, la testosterona (T) estimula la

proliferación e inhibe la muerte por apoptosis de las células prostáticas. Al

penetrar en la célula prostática la testosterona es convertida por acción de la

enzima 5 a reductasa en un metabolito más potente, la dihidrotestosterona (DHT).

Los dos, la testosterona y la dihidrotestosterona se pueden unir al receptor de

andrógenos (la DHT lo hace con mayor afinidad), e inducir su disociación de la

proteína chaperona HSP90 y su fosforilación. Como homodímero, el RA es capaz

de unirse a secuencias específicas en la región promotora del ADN y reclutar

proteínas co-reguladoras, que pueden ser co-activadoras o co-represoras,

formando el complejo activo que interactúa con la maquinaria transcripcional de la

célula, estimulando o inhibiendo la transcripción de los genes blanco como el del

PSA y otros relacionados con la proliferación y la sobrevida. 9 Varios estudios han


demostrado que la mayoría de los tumores prostáticos continúan expresando el

receptor de andrógenos, sugiriendo que la vía de señalización se mantiene intacta

y su regulación es lo que se altera.10

Existen varios mecanismos que podrían explicar la proliferación de las

células tumorales a pesar de que haya concentraciones muy bajas de

testosterona circulante.

1. La sobre expresión/amplificación del RA

Varios estudios demostraron la amplificación del gen RA en

aproximadamente el 30 % de los pacientes con cáncer de próstata recurrente

tratados con terapia de supresión hormonal.11-13 Sin embargo, en un trabajo

diferente fue interesante la observación de que en un grupo de pacientes que

desarrollaron CPRC, aquellos que tenían amplificación del RA tuvieron una

sobrevida mayor que aquellos pacientes que no tenían el gen RA amplificado14.

La explicación a este hallazgo podría ser que quizás estos tumores eran más

diferenciados y por lo tanto menos agresivos. Los mayores niveles de RA pueden

estar dados, no sólo por la amplificación de su gen, sino también por el aumento

de su transcripción o de la estabilidad del ARNm o de la proteína y por una mayor

localización nuclear.15

2. Mutaciones en el RA

El gen del RA es el que más muta de entre los receptores de esteroides

reportándose hasta ahora más de 600 mutaciones.16 Las mutaciones en el RA

pueden generar:

A. un receptor hipersensible,

B. una especificidad ampliada a otros ligandos no androgénicos y

C. polimorfismos que modifiquen la respuesta al andrógeno.

Estas mutaciones son raras en las etapas iniciales de la carcinogénesis

pero aumentan en los tumores avanzados o en los recurrentes.17 La mutación

más conocida de este tipo en el RA ocurre en el dominio de unión al ligando y

consiste en la sustitución del aminoácido treonina en la posición 877 por la

alanina (T877A). Como consecuencia el RA adquiere una ganancia de función y

puede responder a otras hormonas como la progestina, los estrógenos e incluso a


los antiandrógenos como la flutamida.18-20 Esta mutación podría explicar algo que

observamos frecuentemente en el tratamiento de nuestros pacientes, «el

síndrome de retirada de la flutamida». La medición de los valores del PSA a lo

largo del tratamiento de estos pacientes con flutamida muestra, que a partir de

cierto momento los valores de PSA aumentan y algunos síntomas clínicos

empeoran, pero si se descontinúa el tratamiento, los valores de PSA disminuyen y

los pacientes mejoran, por lo tanto, la flutamida actúa como agonista en lugar de

antagonista.21 Es de resaltar que los pacientes con estas mutaciones sí

responden a otros antiandrógenos como la bicalutamida.9

3. Producción localmente aumentada del andrógeno por las células

tumorales

Durante mucho tiempo existieron dudas sobre si las concentraciones

locales de testosterona y DHT en el tumor de próstata recurrente eran iguales o

diferían de las encontradas en la hiperplasia benigna de próstata o en el cáncer

de próstata virgen de tratamiento. Hace 18 años se propuso que había una

conversión intra-prostática de precursores suprarrenales en andrógenos.22 Ya se

conocía que la castración no afecta la síntesis de estos precursores y que los

andrógenos producidos de esta manera podían unirse al RA generando una señal

que es independiente de los niveles de castración de los andrógenos circulantes.

Posteriormente en el 2004, se hizo un trabajo que generó la primera evidencia de

que el CPRC tenía niveles de testosterona y DHT similares a los encontrados en

la hiperplasia y más bajos que en cáncer de próstata sin tratamiento. Los niveles

más bajos de DHT fueron suficientes para la transactivación del RA.23 La cuestión

entonces fue saber de donde provenían estas cantidades de DHT en el tejido si

los niveles de testosterona circulantes estaban por debajo del valor de castración.

La respuesta surgió al realizar estudios de la expresión de ARN comparando las

muestras de tumores prostáticos estimulados con andrógenos con tumores

resistentes a castración. La expresión de la mayoría de las enzimas de la vía

metabólica androgénica adrenal a la testicular estaba aumentada, sugiriendo que

los andrógenos adrenales androstenediona y dehidroepiandrosterona (DHEA),

pudieran ser utilizados como sustratos por las enzimas presentes en las células

de los tumores resistentes a castración para producir testosterona y DHT en los

propios tejidos.24 Igualmente, se demostró que los valores medios de testosterona


en las metástasis de pacientes castrados eran 3 veces superiores que los niveles

en los tumores de próstata primarios. Los autores mostraron de manera

convincente que se inducían los niveles de enzimas esteroidogénicas incluyendo

a FASN, CYP17A1, HSD3B1, HSD17B3, CYP19A1 y UGT2B17.25 Poco tiempo

después, se encontró que tanto en la línea celular LNCaP, dependiente de

andrógenos como en xenotransplantes, se podía producir testosterona utilizando

colesterol como sustrato.26 De esta manera surge el concepto de que, siendo el

cáncer de próstata tan dependiente de la testosterona y la DHT para la

sobrevivencia y la proliferación, si se le suprime la testosterona circulante al

cáncer de próstata recurrente, entonces estas células modificarán su maquinaria

metabólica para crear andrógenos a partir de cualquier sustrato disponible, ya

sean andrógenos adrenales como primera opción o incluso el colesterol si fuera

necesario.

4. Activación del RA por ligandos no esteroides

La activación de diferentes vías de transducción de señales en el CPRC

puede aumentar la actividad del RA en presencia de bajos niveles o incluso en

ausencia de andrógenos. Ejemplos son las vías activadas por factores de

crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de

crecimiento semejante a la insulina (IGF-I); por citocinas como la IL-6 y la IL-8;

por neuropéptidos como el liberador de gastrina (GRP) y neurotensina; y también

otras vías como la inducida por Wnt/B-catenina o la N-cadherina.27-31 Igualmente,

se reportó la inducción de la señalización independiente de andrógenos iniciada

por los neuropéptidos derivados de las células neuroendocrinas que aumentan

como consecuencia de la terapia de supresión hormonal.32 Además, se sabe que

al haber receptores para neurotensina e IL-6 en las células tumorales prostáticas,

estas moléculas pueden funcionar como factores paracrinos que estimulen la

proliferación tumoral independientemente de los andrógenos.33 Por otra parte, las

citocinas IL-6 e IL-8 son mediadoras de la respuesta inflamatoria lo que hace

pensar en la posibilidad de que el sistema inmune tenga participación en la

proliferación del tumor. Este último aspecto resalta la importancia que tiene la

interacción tumor-microambiente en la progresión del tumor a la etapa de

resistencia a la castración. En este sentido, recientemente se publicaron

resultados mostrando que la respuesta adaptativa de las células tumorales


prostáticas expuestas a condiciones adversas dentro del microambiente,

específicamente la castración hormonal, protege a las mismas y promueve el

desarrollo de un fenotipo resistente. Esta respuesta está asociada a la inducción

de la expresión de la proteína GRP78 (glucose-related protein, en inglés),

proteína con función de chaperona en el retículo endoplásmico y con propiedades

anti-apoptóticas y que por lo tanto desempeña un rol esencial como factor de

supervivencia en el desarrollo de la célula tumoral.34 Esta sobre-expresión se

asoció con inducción de los receptores HER2, HER3 y RA y la proteína quinasa

AKT.35 Los efectos descritos de la sobre expresión de HER2 en líneas celulares

son muy interesantes y se corresponden con los observados en el CPRC donde

las células pueden proliferar en presencia del RA pero no del ligando.

Estos efectos son:

A. estabilización del RA,

B. aumento de la activación de genes dependientes del mismo y

C. conversión de las células dependientes en andrógeno

independientes.36,37

Ya se sabía que, en ausencia de andrógenos, el RA es una proteína con

una vida media corta que se degrada por el sistema de la ubiquitina-

proteosoma.38 Lo interesante es que recientemente se demostró -utilizando

inhibidores de HER2 como AG825 y el anticuerpo monoclonal Herceptin en una

línea celular de cáncer prostático que es independiente de andrógenos- que la

señalización a partir de HER2 promueve la fosforilación y estabilización del RA,

así como, incrementa su interacción con las regiones promotoras en el ADN 37.

Adicionalmente, las fosforilaciones en algunos residuos de tirosina en el RA se

correlacionaron con un grado Gleason elevado y con el paso a la etapa de

resistencia a la castración.39

5. expresión aberrante de co activadores o co represores

Se conocen más de 130 proteínas que potencialmente son co-reguladoras

del RA y que pueden ser agrupadas en:

A. chaperonas,

B. histonas y modificadoras de la cromatina y


C. proteínas que facilitan la unión entre el RA y la maquinaria

transcripcional.40

Alteraciones en ellas contribuyen al desarrollo de los tumores resistentes a

la castración. Por ejemplo, un análisis de muestras de pacientes en esta etapa

mostró que la sobre expresión de las proteínas co activadoras SRC-1, TIF2 y Hic-

5/ARA55 fue mayor en tejido tumoral que en tejido no tumoral y está asociada con

menor tiempo de sobrevida.41 Por otra parte, el RA unido a antagonistas como la

bicalutamida recluta a moléculas co represoras como NCoR o SMRT que se unen

con las desacetilasas de las histonas (HDAC) y reprimen la expresión génica.42

Adicionalmente, el papel de las HDAC fue evaluado en modelos animales con

CPRC donde el uso de tricostatina A, un inhibidor de HDAC, afecta el ensamblaje

del complejo transcripcional activo formado por RNA polimerasaII/co activador

después de que el RA se une al promotor de los genes blanco e inhibiendo de

manera significativa la actividad transcripcional y por lo tanto, la progresión

tumoral dependiente de RA.43

6. el procesamiento proteolítico del RA para generar una isoforma que

es andrógeno independiente

Existen evidencias de que el ARN del RA puede ser procesado de manera

aberrante en el CPRC, generando variantes del RA truncadas en el extremo

carboxilo que carecen de la zona de unión al ligando pero que permanecen

activas de forma constitutiva. Por ejemplo, mediante estudios in silico, se

descubrieron 7 variantes del transcripto del RA que carecen del dominio de unión

al ligando, de ellas 2 están sobre expresadas más de 20 veces en el CPRC con

respecto al CaP virgen de tratamiento. Estas variantes mantienen la capacidad de

activar constitutivamente la transcripción de los genes blanco y por lo tanto la

progresión tumoral con niveles de castración de andrógenos.44,45 El

descubrimiento de estas variantes truncadas añade otro elemento a los

mecanismos moleculares de desarrollo del CPRC y abren el camino para nuevas

opciones de tratamiento.

7. el efecto de los microARNs

Los microARNs (miR) son pequeños ARNs no codificantes que tienen

funciones importantes en el desarrollo, la diferenciación celular, la regulación del


ciclo celular y la apoptosis. Además, pueden tener propiedades como oncogenes

(denominados oncomirs) o como genes supresores de tumores. Estudios

recientes demostraron que la sobreexpresión de miR221/miR222 en células

prostáticas tumorales estimula su proliferación y genera una señal de

sobrevivencia al acelerar la transición de la fase G1 del ciclo celular a la S, y esto

permite el desarrollo y mantenimiento del CPRC. También se encontró que se

expresaron diferencialmente otros miRs, miR-15a, -16-1, -203, -23b y -27b, pero

hasta ahora no se sabe el efecto que provocan los mismos.46 Al mismo tiempo,

otro grupo demostró que la sobre expresión de miR-21 es suficiente para que los

tumores prostáticos dependientes de andrógenos sobrevivan en condiciones de

castración. Un detalle interesante de estos resultados es que miR-21 es inducido

por el propio RA de forma independiente a la presencia del andrógeno,

probablemente por el efecto de la IL-6.47

De esta manera el RA juega un papel importante no sólo en el desarrollo

del cáncer dependiente de andrógenos, sino también en aquel que es

independiente de andrógenos.


METÁSTASIS ÓSEAS

Sabemos que en el contexto de enfermedad tumoral maligna, el hueso es

el sitio de metástasis más común asociado a las neoplasias más frecuentes,

especialmente en mieloma múltiple, mama, próstata y pulmón, y de estos el CaP

ocupa el segundo lugar en frecuencia luego del mieloma múltiple, más del 90% de

pacientes con CaP metastásico tendrán metástasis óseas y casi todos estos

tendrán un evento relacionado con el esqueleto (ERE) antes de morir.

Los ERE considerados culpables del impacto en la calidad de vida e

inclusive en la sobrevida de los pacientes con CaP, son la fractura patológica, la

necesidad de radioterapia o cirugía ósea y la compresión medular

A pesar de que el diagnóstico de metástasis ósea generalmente significa

que la enfermedad es incurable, estos pacientes podrían sobrevivir por largos

periodos de tiempo con riesgo de desarrollar ERE, de los cuales la fractura

patológica es uno de los objetivos a tener en cuenta a la hora de reducir el

impacto que puede tener en la calidad de vida del paciente 48

Las metástasis óseas tradicionalmente pueden ser líticas, blásticas o

mixtas, de acuerdo a su aparición radiológica y que explica su fisiopatología, en

donde la resorción ósea predomina, con una pequeña formación de hueso nuevo,

produciendo una destrucción focal del hueso dando lugar a la lesión. En el CaP

vemos principalmente lesiones blásticas

El mecanismo se origina en la célula del tumor primario, la cual una gran

variedad de citoquinas que ocasionan separación, angiogénesis y migración o

quimiotaxis, generando las células metastásicas que al instaurarse en el hueso

ocasionan, nuevamente mediado por una serie de citoquinas y marcadores

biológicos, factores osteolíticos (PTHrP, TGF-β, IL-11) y factores osteoblásticos

(VEGF, PDGF, ET-1) los que producen una sobreactivación de los osteoclastos y

una acelerada maduración de los osteoblastos, respectivamente. Y estos dos

procesos a su vez retroalimentan con factores de crecimiento a la célula

metastásica. (ver figura 2)


FIGURA 2. Modelo de retroalimentación de citoquinas que generan las metástasis óseas y

la célula tumoral

El desarrollo de marcadores bioquímicos específicos de metabolismo óseo

ha permitido analizar de forma objetiva los efectos generales del cáncer en la

función de la célula ósea, y plantearse algunas consideración pronóstica en

función de ellos, en sangre tenemos la fosfatasa alcalina y la fosfatasa alcalina

hueso específica, y en orina tenemos Calcio, productos de degradación del

colágeno como Hidroxiprolina, Piridinolina (Pir), Deoxipiridinolina (Dpir),

Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP), Telopéptido N-terminal del

colágeno tipo I (NTX), Telopéptido Carboxi-terminal del colágeno tipo I (CTX). 49

El impacto sobre el pronóstico y su importancia fueron publicados en 2014,

de una serie de mas de 1900 pacientes en donde se analizaron múltiples

variables demostrando que muchas de ellas se asociaron a una sobrevida global

superior (ver tabla 1) 50


TABLA 1. Variables y valores de referencia de biomarcadores óseos asociados a mejoría

en la sobrevida global50

Revisado el proceso por el cual esta enfermedad progresa a un estadío

independiente de los andrógenos y las modificaciones bioquímicas y celulares

que se producen para que esto ocurra, y las generalidades sobre las metástasis

óseas en estos pacientes, a continuación revisaremos las nuevas drogas y líneas

terapéuticas para este estadío avanzado, y más concretamente, centramos la

atención en la terapia más adecuada para contrarrestar los efectos de las

metástasis en hueso de este grupo de pacientes, tenemos varios grupos de

medicamentos que a lo largo de los últimos años se han venido estudiando y

utilizando.


BIFOSFONATOS

Los bisfosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato que actúan como

potentes reguladores del recambio óseo. Han sido estudiados en procesos

tumorales, como carcinoma de mama y de próstata 51, su mecanismo de acción

incluye la inhibición de la adhesión de las células tumorales a la matriz

osteoblástica extracelular de una forma dosis dependiente y sin afectar a la unión

de los fibroblastos a la misma. Por ello, disminuyen la reabsorción ósea sin

afectar a la mineralización del hueso. Adicionalmente producen inhibición de la

activación o reclutamiento de los osteoclastos mediado por PTH, PTHrp, calcitriol,

prostaglandinas y citocinas (IL-1, TNF) 52,53.

Desde el punto de vista farmacológico, son compuestos que se

caracterizan por una baja absorción intestinal (1%-5% de la dosis), pero con una

altamente selectiva captación y retención a nivel óseo. Se estima que

aproximadamente el 80% es eliminado por el riñón y el 20% captado por el hueso.

Su vida media plasmática es de sólo una hora, pero su permanencia, una vez

captado por el hueso es de años. Son fármacos que inhiben la resorción ósea y

que contienen dos grupos fosfonados unidos a un átomo de carbón, en una

estructura «P-C-P» (en vez de oxígeno, como ocurre en el pirofosfato). Su

mecanismo de acción fue inicialmente relacionado con sus efectos fisicoquímicos

sobre los cristales de hidroxiapatita, pero en los últimos años se han confirmado

efectos a nivel celular de gran trascendencia.52

Numerosos estudios clínicos54-56 con clodronato y pamidronato han

demostrado su eficacia en el tratamiento de enfermos con metástasis osteolíticas

por cáncer de mama o mieloma múltiple, obteniéndose resultados favorables en

el control del dolor y en la mejoría de la calidad de vida. Pero estos no tuvieron

resultados favorables en cáncer de próstata.

Su biodisponibilidad por vía oral es de 1-2%, lo que unido a sus efectos

adversos sobre el tracto digestivo (sobre todo irritación esofágica), lleva a que su

utilidad por esa vía sea escasa en el campo de la oncología 57,58.


Los bifosfonatos fuera del mundo de la oncología se emplean en el

tratamiento de la enfermedad de Paget, en el tratamiento y prevención de la

osteoporosis y en otras situaciones como en la prevención de la enfermedad ósea

tras el trasplante de órganos 59,60, osteogénesis imperfecta y enfermedad de

McCune-Albright. En el campo de la oncología los bifosfonatos se emplean en el

tratamiento de la hipercalcemia tumoral 61, en la prevención y tratamiento de los

eventos esqueléticos asociados a la metástasis ósea 62 y en la prevención de la

osteoporosis asociada al cáncer de mama.

Los bifosfonatos son considerados por la Food and Drug Administration

(FDA) como los fármacos de elección en el tratamiento de la hipercalcemia

tumoral, siendo aceptados para dicha indicación el pamidronato y zolendronato

por vía intravenosa 63. La indicación del tratamiento con bifosfonatos

intravenosos, es marcada por unas cifras de calcemia superior a 12 mg/dl y/o la

presencia de síntomas. El zolendronato proporciona una disminución más rápida

y efectiva del calcio sérico que el pamidronato y una respuesta de mayor

duración, por lo que se puede considerar el tratamiento de elección de la

hipercalcemia tumoral 64. Los bifosfonatos tienen un beneficio modesto en el

control del dolor óseo causado por metástasis 65, lo que añadido a su efecto

analgésico tardío (inicio de efecto en 3 días), hacen que no se puedan considerar

como analgésicos de primera línea. Sólo se debería considerar su uso ante el

fracaso de los analgésicos según la escala de la Organización Mundial de la

Salud (OMS) y otros procedimientos como la radioterapia antiálgica o la cirugía.

Además los bifosfonatos tienen efecto en las células tumorales del cáncer de

próstata, y disminuyen la capacidad de adhesión e invasión de las células

tumorales PC3. 66-68

Existen otros dentro de este grupo como el ibandronato y alendronato que

junto al pamidronato se han dejado a un lado en la terapia para cáncer de

próstata. Y el único que ha demostrado efectividad en tumores de próstata es el

zolendronato 64

El ácido zoledrónico, es un bifosfonato de tercera generación y del grupo

de los nitrogenados, cuyas características bioquímicas se basan en que inhibe la

resorción ósea mediada por los osteoclastos. La absorción del fármaco por parte


de estas células, genera la inhibición de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa,

necesaria para la actividad biológica de los osteoclastos. Destaca por que en su

estructura química presenta un anillo heterocíclico imidazólico con 2 átomos de

nitrógeno, que potencia la acción antiresortiva ósea frente a otros bifosfonatos. 69

Su aprobación fue en 2002, mediada por el estudio fase III en donde se

compararon Acido Zoledrónico en 2 grupos, de 4 y 8 mg versus placebo, con un

objetivo primario la prevención de ERE, y el alivio del dolor como objetivo

secundario. De los 643 pacientes incluidos con CaPRC y metástasis óseas, los

que recibían 8 mg presentaron nefrotoxicidad importante, por lo que se

consideraron los 422 restantes, y se demostró que el grupo de 4 mg redujo la

aparición de ERE en un 25% versus el placebo, (ver figura 3) y los índices de

dolor también fueron significativamente menores en el grupo de tratamiento (ver

figura 4). 70. Estos resultados iniciales fueron tras 15 meses de seguimiento y

posteriormente se publicaron nuevos resultados luego de 24 meses, en donde

además de los efectos ya descritos, se ponía en evidencia la mejoría de estos

pacientes tratados con 4mg de acido zoledrónico, en cuanto a la necesidad de

radioterapia ósea, la presencia de fracturas, de compresión medular, la necesidad

de cirugía ósea, o el cambio de la terapia antineoplásica 71.

Es el bifosfonato más utilizado para el tratamiento de las metástasis óseas.

Está aprobado para la prevención de complicaciones óseas en pacientes con

neoplasias avanzadas que afectan al hueso: mieloma múltiple, cáncer de

próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar y otros tipos de tumores sólidos.


FIGURA 3. Curva que analiza mayor porcentaje de pacientes sin ERE con acido

zoledrónico versus placebo70

La principal ventaja del ácido zoledrónico sobre el pamidronato reside en

su mayor potencia antirresortiva. De los diversos bifosfonatos estudiados, el ácido

zoledrónico es el que ha mostrado una mayor potencia en los modelos preclínicos

de la resorción ósea por osteoclastos. Según los estudios clínicos el pamidronato

tiene una potencia 4-20 veces superior al etidronato y el ácido zoledrónico tiene

una potencia antirresortiva 100-850 veces superior a la del pamidronato. 72,73

Se han realizado múltiples estudios in Vitro que ponen de manifiesto la

actividad antitumoral del ácido zoledrónico. Corey y colaboradores estudiaron el

efecto del ácido zoledrónico sobre metástasis óseas en ratas, llegando a la

conclusión de que el ácido zoledrónico no afectaba al crecimiento del tumor

prostático, pero si inhibía el crecimiento de las metástasis osteoblásticas y

osteolíticas, presentando un efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo 74.


FIGURA 4. Índices de dolor modificados entre pacientes con acido zoledrónico 4 y 8 mg

versus placebo70

Es muy importante mencionar que el efecto del acido zoledrónico en

pacientes con CaP hormono sensible fue analizado en 645 pacientes en 2 grupos,

uno con 4 mg del bifosfonato versus placebo, y sus resultados concluyeron que

no presenta diferencia en el tiempo de aparición de los ERE, la sobrevida global

fue similar en los 2 grupos, al igual que la tasa de efectos adversos. 75

Además de estos efectos ya bien estudiados y definidos, el futuro de la

aplicación de los bifosfonatos, en especial del acido zoledrónico es amplio y se

han puesto en marcha varios estudios de otros efectos asociados a la terapia de

cáncer de próstata metastásico. Uno de estos plantea que el acido zoledrónico

puede tener efectos de protección sobre el hueso, tal es así, que estudios más

recientes evalúan la administración de una dosis única de ácido zoledrónico a

modo “profiláctico” en pacientes sin metástasis ósea, para detener la disminución

de la densidad ósea asociada al bloqueo androgénico a largo plazo 76


Un reciente estudio del Medical Oncology Clinic de Turquía, afirma que

existe un efecto citotóxico incrementado al asociar acido zoledrónico con

esquemas de docetaxel, independiente de que los grupos a tratar sean sensibles

o no a este taxano De acuerdo a los resultados, la combinación es

sinérgicamente mas citotóxica y apoptótica, tanto en las células PC-3, como en

las docetaxel-resistente PC-3R, en comparación con cualquier agente solo;

concluye que la combinación con acido zoledrónico puede ser un enfoque

terapéutico eficaz para el tratamiento de pacientes con CPRH. 77


INHIBIDOR DEL LIGANDO RANK

Como vemos las metástasis óseas y los eventos relacionados a estas,

representan un problema muy relevante en oncología, particularmente en cáncer

de mama y próstata. Además del deterioro funcional y el dolor, estas metástasis

producen complicaciones locales irreversibles que condicionan gran morbilidad e

impactan en la supervivencia de los pacientes. Por esta razón, la prevención de

estos eventos esqueléticos conseguirá que los pacientes con CaP vivan mejor

tanto desde un punto de vista físico, como emocional, funcional y social.

Las metástasis en el CaP desde el punto de vista histológico, son

predominantemente osteoblásticas, en donde un exceso de actividad de los

osteoclastos deriva en la reabsorción ósea marcada en estas lesiones. 78,79

Durante las últimas dos décadas, los esfuerzos para conseguir una terapia

ósea adecuada han sido dirigidos al objetivo de ponerle fin a los eventos óseos

relacionados, sea fractura patológica, compresión medular, o la necesidad de

cirugía o radioterapia para manejo del dolor. Y hasta hace poco los bifosfonatos

habían representado la opción terapéutica para prevenir estas complicaciones

esqueléticas derivadas de las metástasis óseas. Sin embargo, los bifosfonatos

precisan una infusión mínima de 15 minutos, son potencialmente nefrotóxicos,

pueden producir reacciones infusionales y a pesar de su eficacia, la mitad de los

pacientes van a presentar finalmente un complicación esquelética irreversible. Por

estas razones precisábamos nuevos tratamientos procedentes del mayor

conocimiento de los mecanismos de formación y reabsorción del hueso. RANK-L

es el ligando del receptor transmembrana activador del factor nuclear NFkB,

principal mediador de la formación, función y sobrevida de los osteoclastos,

además en estudios In Vitro se demostró que al juntar células de CaP con

osteoblastos se produce un aumento en la regulación del RANKL y una

disminución de osteoprotegerina que es un inhibidor endógeno del RANKL. 80,81

Cuando las células tumorales invaden el hueso secretan factores de

crecimiento que estimulan la producción de RANKL y favorecen la reabsorción

ósea. RANKL es una diana terapéutica en las enfermedades asociadas a

reabsorción ósea. Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano


diseñado con el objetivo de unirse y neutralizar la actividad de RANKL, inhibiendo

así la destrucción ósea mediada por los osteoclastos y presenta buenos

resultados, inclusive como prevención de estas metástasis. 82

Después de un desarrollo preclínico y clínico donde se documentó la

eficacia y seguridad de denosumab, se realizaron varios estudios fase III que

compararon denosumab con ácido zoledrónico para prevenir y retrasar las

complicaciones esqueléticas irreversibles en pacientes con metástasis óseas en

CaP

En un estudio multicéntrico entre 2006 y 2008 se analizaron 1901

pacientes, y se demostró que el denosumab versus el acido zoledrónico, prolonga

el tiempo de aparición de un primer ERE con una diferencia de 3.6 meses, lo que

significa una reducción del riesgo de un 18% (ver figura 5), también mejora el

tiempo entre el primer y subsiguientes ERE (ver figura 6). Mientras que la

sobrevida global y la progresión de la enfermedad no tuvieron una diferencia

significativa. Los efectos adversos fueron similares para ambos grupos, siendo lo

más frecuente anemia, dolor lumbar, falta de apetito, náusea, constipación y

fatiga. 176 pacientes presentaron hipocalcemia a los 6 meses de tratamiento, por

lo que se recomienda suplemento de calcio (≥500 mg) y vitamina D (≥400 IU). 83

Además, no deja de ser un tema menor, las limitaciones e inconvenientes

que tiene la administración de acido zoledrónico, ya que se necesita un acceso

venoso, monitoreo de la función renal, con ajuste de dosis y suspensión en caso

de deterioro, y el manejo de las reacciones agudas, similares a un síndrome gripal

que se presentan luego de la primera dosis 84; estas limitaciones no aplican al

denosumab, su administración subcutánea no tiene repercusión sobre la función

renal ni necesita de su monitoreo, y no ha sido asociada a ningún síntoma de fase

aguda. 85,86

Dentro de las complicaciones, la necrosis del hueso maxilar fue de las más

estudiadas, se realizó un análisis de 3 estudios fase III, en pacientes con

metástasis óseas y terapia de anti resorción ósea. De los 5723 pacientes el 1,6%

(89) presentó esta complicación, el 1,3% (37) en el grupo con zoledrónico y el


1.8% (52) del grupo denosumab. La extracción dental fue reportada en el 61,8%

de los pacientes con osteonecrosis del maxilar, el 95% recibieron un manejo

conservador y un poco más de un tercio evolucionaron hacia una recuperación

satisfactoria. Concluyendo que es una complicación infrecuente y recomendando

la realización de control de salud bucal mientras dura la terapia. 87

FIGURA 5. Curva que analiza el efecto positivo del denosumab para prolongar la

aparición del primer evento relacionado con el esqueleto. 83

Otro estudio reciente comparó denosumab con placebo en pacientes con

CaPRC no metastásico pero con factores de alto riesgo para desarrollarla, como

PSA ≥ 8 ng/mL o PSADT ≤ 10 meses, demostrando una mejoría en la sobrevida

libre de metástasis ósea, y prolongando el tiempo de aparición del primer ERE,

una vez más sin demostrar mejoría en la sobrevida libre de enfermedad o en la

global. 88


FIGURA 6. Curva que presenta la disminución de eventos óseos subsiguientes en

pacientes con denosumab versus acido zoledrónico. 83

El mismo autor en otro estudio comparó grupos de pacientes con CaPRC

en función de PSADT (tiempo de duplicación de PSA). En donde demostró que

aquellos con peor pronóstico presentaban mayores ventajas a la terapia con

denosumab, así el grupo con PSADT ≤ 10 meses, tuvo 6.0 meses más sin

metástasis reduciendo su riesgo en un 16%, en el grupo con PSADT ≤ 6 meses,

mejoró por 7.2 meses el tiempo sin metástasis y disminuyó su riesgo en un 23% y

por último el grupo con PSADT ≤ 4 meses prolongó en 7.5 meses su sobrevida

libre de metástasis, reduciendo su riesgo en un 29%, quedando en evidencia la

efectividad del denosumab para retrasar la aparición de manifestaciones de las

metástasis óseas. 89 sin embargo hasta el momento este anticuerpo monoclonal

no ha recibido la aprobación, ni en América ni en Europa, para su uso como

profiláctico de metástasis en CaP. 90,91

Al analizar este anticuerpo monoclonal y su eficacia frente a los eventos

óseos sintomáticos también demostró mejoría al prolongar su tiempo de aparición

tanto en primer episodio como en subsiguientes. 92


Investigadores de la Universidad de Pensilvania realizaron un análisis

combinado de 3 estudios modelo con alrededor de 6.000 pacientes, y el

denosumab fue más eficaz que el ácido zoledrónico en lo que se refiere a retrasar

significativamente el riesgo del primer y los sucesivos eventos esqueléticos. El

tiempo mediano de aparición de la primera complicación esquelética fue de 27

meses con denosumab y 19 meses con ácido zoledrónico. No se encontraron

diferencias en la supervivencia global, excepto en el subgrupo de pacientes con

cáncer de pulmón: la supervivencia global fue estadísticamente superior a favor

de Denosumab (9,5 vs 8,0 meses). 93 En resumen, el inhibidor de RANKL

Denosumab presento una mejor respuesta para reducir el tiempo libre de

progresión de las metástasis óseas de los pacientes con cáncer.

Todavía estos datos deben ser manejados con cuidado pues hace falta

seguimiento a largo plazo para la administración y uso de nuevas drogas y

nuevos esquemas de tratamiento, es así que mientras las guías de la EAU están

a favor del denosumab, pues plantea su superioridad frente al acido zoledrónico

en pacientes con CaPRC.94 La última actualización de las guías

interdisciplinarias S3 en Alemania de 2014 no muestra una preferencia y plantea

que tanto el denosumab como el acido zoledrónico deben ser ofrecidos. 95

Recientemente presentaron una advertencia oficial acerca de efectos adversos

potencialmente severos como vasculitis e hipocalcemia asociados al creciente

uso de denosumab en ese país. 96 Así mismo recomiendan aparte del

suplemento oral de calcio y vitamina D, una evaluación dental pre tratamiento

para eliminar factores de riesgo dental y mejorar la higiene bucal para prevenir la

necrosis de maxilar. 95


RADIOFARMACOS

Continuando esta revisión de la terapia para eventos óseos relacionados

con metástasis, debemos mencionar la utilización de los radiofármacos,

asociados o no, a inmunoterapia. En terapia nuclear, se vienen publicando

continuos adelantos en los sistemas detectores y de procesamientos de las

señales para obtener imágenes, en esta innovación es esencial la utilización de

radiofármacos apropiados. La elevada afinidad y especificidad de los anticuerpos

monoclonales por antígenos tumor-asociados, o estructuras del entorno del tumor

ha sido la base para el desarrollo sistemático de radiofármacos, acoplando el

anticuerpo monoclonal a los radionúclidos correspondientes, ya sea para

radioinmunodiagnóstico, o para radioinmunoterapia. 97,98 El proceso de diseño de

radiofármacos para ambas aplicaciones comprende la selección del anticuerpo y

el radionúclido, el procedimiento de marcaje, el estudio de la conducta, tanto in

vitro como in vivo, en particular la captación por el tumor y los tejidos normales, el

tiempo de vida media en el organismo y la evaluación de dosis.

Esta asociación de anticuerpo monoclonal y radiofármaco ha mostrado

eficacia clínica en linfoma no-Hodgkin (NHL) y otros cánceres sanguíneos,

aprobados por la FDA de EE.UU. como los anticuerpos anti CD-20

Radiomarcados, - ibritumobab tiuxetan (Sedalina) en el 2002 y -tositumobab

(Bexxar) en el 2003. Pero no ha sido aún exitosa en tumores sólidos, ya que el

anticuerpo monoclonal debe atravesar la vasculatura del tumor antes de llegar a

la célula tumoral y sus coeficientes de permeabilidad a través de la pared capilar

son bajos, por lo que se requieren grandes concentraciones para asegurar

suficiente penetración tumoral. Se han desarrollado una serie de ensayos clínicos

en distintos grados de avance en cáncer de próstata, melanoma metastásico,

cáncer de ovario, glioma cerebral de alto grado y cáncer colorectal metastásico.

99,100

En pacientes con CaPRC y lesiones metastásicas múltiples, los

radioisótopos con afinidad por el hueso constituyen una opción terapéutica que

permite el tratamiento simultáneo de varias localizaciones metastásicas óseas de

una manera efectiva y con una relación coste-efectividad apropiada. Su toxicidad,

además, es reducida ya que presenta una absorción limitada en los tejidos sanos.


En EE.UU y Europa los utilizados con una trayectoria mayor son el estroncio-89

(Sr89 o metastrón) y el samario- 153 (Sm153

o lexidronam). Ambos han

demostrado en numerosos estudios randomizados y prospectivos 101,102 que

reducen de forma significativa el dolor y los requerimientos de analgésicos,

mejorando la calidad de vida y disminuyendo el uso de radioterapia externa,

enlenteciendo la progresión de las lesiones metastásicas dolorosas. El

retratamiento es posible, eficaz y con pocos efectos secundarios. Por otra parte,

algunos autores apuntan la posibilidad de administrar estos fármacos de manera

concomitante con la radioterapia externa para el tratamiento, no sólo de las

lesiones sintomáticas sino también de las metástasis ocultas asintomáticas.

Las contraindicaciones absolutas más comunes para la terapia ósea con

radionúclidos son la mielosupresión, la insuficiencia renal, el embarazo y la

lactancia. Deben considerarse el riesgo de fractura patológica y la posibilidad de

compresión aguda de la médula espinal como situaciones de emergencia

quirúrgica o de radioterapia, y por lo tanto no deben recurrirse solamente a la

terapia con radionúclidos. La incontinencia urinaria implica el riesgo de

contaminación del medio ambiente, y en tal caso debe colocarse sonda vesical

antes de administrar el radiofármaco.

El estroncio (Sr89) es un isótopo radiactivo de la familia del calcio, con una

acción similar a éste, se fija en los lugares de producción del hueso y, por lo tanto,

se deposita en las metástasis blásticas. Se trata de un emisor β; casi puro, por lo

cual su acción alcanza a pocos milímetros alrededor del lugar donde se deposita.

Su principal inconveniente es que no tiene acción sobre las metástasis líticas, por

lo que su utilidad está muy limitada en la mayoría de los procesos neoplásicos, no

así en el cáncer de próstata en el que predominan las metástasis de carácter

blástico. Los estudios publicados demuestran una paliación eficaz del dolor hasta

en el 75% de los casos tras administrar de 1,11 a 1,48 mBq/kg del fármaco, así

como efectos superiores en los pacientes tratados con estroncio-89 frente a

placebo y a estroncio frío. 103-105 El Sr89 puede administrarse nuevamente si

existe reaparición del dolor tras un mínimo de doce semanas del primer

tratamiento. Su principal toxicidad limitante de dosis es la plaquetopenia, aunque

suele recuperarse de forma completa pasadas unas semanas de la


administración. No existen datos publicados sobre su efecto sobre los niveles de

PSA.

Otro estudio publicado en 2003, exploraba la utilidad de usar Sr89

administrado junto al inicio de radioterapia externa en pacientes con metástasis

ósea, pero luego de 95 pacientes y tras 6 meses de seguimiento no se observó

ninguna mejoría, presentando inclusive progresiones subjetivas, la única mejoría

observada se atribuye al impacto en la calidad de vida de la radioterapia. 106 En

ese mismo año se publica otro estudio fase III comparando al radiofármaco con

radioterapia local paliativa, presentando una diferencia mínimamente significativa

en la sobrevida global a favor del grupo que recibió radioterapia, mientras que la

tasa de progresión, el tiempo de progresión, la respuesta bioquímica y la toxicidad

no presentaron diferencias. 107

El Sm-153-EDTMP (samarium153 etileno diamina tetrametileno fosfonato) es

un bisfosfonato marcado que se caracteriza por una emisión gamma en pequeña

proporción y β en su mayor parte, la cual es la responsable del efecto terapéutico.

El bisfosfonato es el causante de la fijación del fármaco en el hueso. Su vida

media es de 1,9 días. En todos los estudios publicados se consiguen mejorías del

dolor en pacientes con metástasis óseas secundarias a diferentes tumores

primarios hasta en un 84% de los casos. 108-110 La principal toxicidad observada

es la neutropenia y la plaquetopenia, reversibles en todos los casos. La dosis

empleada es una dosis única de 0,5 mCi/Kg (18,5 mBq/Kg) o de 1,0 mCi/Kg (37

mBq/Kg) así que su limitante, al igual que en el anterior, es la mielotoxicidad.

109,110 En un estudio fase III presentado en 2004, se analizaron 152 pacientes con

CaPRC y dolor óseo, demostrando efectos positivos en la medición de alivio del

dolor con rangos de 1 a 2 semanas mejor que el placebo, se redujo el consumo

de analgésicos opioides, y como efecto secundario presentaron una leve

supresión de medula ósea, que se recupero en aproximadamente 8 semanas,

concluyendo que la dosis de 1 mCi/kg es segura y efectiva para este grupo de

pacientes. 111

El Re-186-HEDP (rhenium186[Tin] hidroxietilideno difosfonato) es, al igual

que el samario, un bisfosfonato marcado que emite radiación β y radiación γ. Ésta


última les confiere ventaja sobre el estroncio ya que facilita los cálculos

dosimétricos.

Estudios fase II en pacientes con CaPRC a los que se administró renio, en

dosis que variaron entre 1251 y 4336 mBq (33,8-117,2 mCi), demostraron que la

radiación al cuerpo entero, a la vejiga y al riñón era bien tolerada. No obstante, se

provocó neutropenia y plaquetopenia grado III en los grupos que recibieron dosis

más elevadas y, en algunos casos, estas alteraciones fueron irreversibles. 112,113

Otros efectos secundarios son neuropatía periférica y un efecto "llamarada" con

incremento del dolor a los 3-6 días de la administración. Se han publicado

algunos casos de neuropatía cerebral transitoria en enfermos con cáncer de

próstata tratados con renio. 114 En el estudio del MSKCC 113 se evaluó también la

repercusión sobre los niveles de PSA, objetivándose disminución del 50% o más

de aquellos en sólo tres de los 27 pacientes, respuesta que no se mantuvo. A

pesar de todo, el renio se muestra como un fármaco prometedor en el tratamiento

de las metástasis dolorosas del cáncer de próstata, con un efecto analgésico más

prolongado que el estroncio. Son necesarios estudios fase III para determinar la

dosis y las indicaciones de este radiofármaco.

Actualmente, se están planteando diversas estrategias para aumentar la

eficacia de estos fármacos mediante la administración de dosis más altas,

radiosensibilizantes que inhiban la reparación del daño subletal y combinaciones

con quimioterápicos.

En estudios más recientes, tenemos el Radio223 (Alpharadin®), es un

isótopo de radio con un tiempo de semivida de 11,4 días, en contraste con el

isótopo más común del radio, el Radio226, descubierto por los esposos Curie, que

tiene una vida media de 1.601 años. El uso principal de Radio223, como un

producto radiofarmacéutico para el tratamiento de cánceres metastásicos en el

hueso, se aprovecha de su similitud química con calcio, y el corto alcance de la

radiación alfa que emite. El Radio223 ha sido desarrollado y se distribuye como

una solución que contiene cloruro de Radio223 (1.000 Bq / ml), cloruro de sodio, y

otros ingredientes para inyección intravenosa. El régimen recomendado es de

seis tratamientos de 50 kBq / kg (1,3 Ci por kg), que se repite a intervalos de 4


semanas. 115 Al ser un radiofármaco con la particularidad de ser emisor de

partículas α, que tienen una alta transferencia lineal de energía con poca

profundidad, que lo hace ideal para las metástasis óseas, ya que al imitar al

calcio, forma complejos con la hidroxiapatita en áreas con aumento de recambio

óseo, la alta transferencia lineal de energía actúa directamente rompiendo de

manera letal, la doble cadena de ADN en el núcleo de la célula tumoral, cambio

difícil de reparar, y en el de las células adyacentes generando una apoptosis

programada, lo que genera el efecto anti tumoral. El rango de acción de la

partícula alfa del Ra223 es menor a 100 micras, lo que limita su penetración hacia

la medula ósea, limitando así también los efectos colaterales y su toxicidad. 116 El

pico de captación esquelética se alcanza una hora después de su inyección, sin

redistribución posterior, a diferencia de la mayoría de los demás radiofármacos

con afinidad ósea, la excreción es intestinal, con menos del 10% de depuración

renal. 116

El uso terapéutico del Ra223 ha sido demostrado en el estudio fase III

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) analizando 921

pacientes con CaPRC con 2 o más metástasis óseas pero sin metástasis

viscerales, y que hayan recibido, o no fueron elegibles para recibir, o rechazaron

recibir docetaxel, el Radio223 utilizado a una dosis de 50 kBq/kg administrado

endovenoso 6 ciclos a intervalos de 4 semanas; demostró su objetivo primario,

una mejoría en la sobrevida global 14,9 meses versus 11,3 del placebo. Siendo

mucho mejor en el grupo de pacientes que no habían recibido docetaxel previo

(16,1 vs 11,3 meses a favor de Ra223) el tiempo de aparición del primer evento

sintomático fue de 12,2 vs 6,7 meses también a favor del Ra223 con un impacto en

la calidad de vida positivo porque además se asocia a un favorable perfil de

toxicidad, presentando neutropenia grado 3-4 en 2,2% versus 0,7% del grupo

placebo y trombocitopenia 6,3% versus 2,0%. 117 Las guías alemanas

interdisciplinarias S3 desde el 2014 recomiendan ofrecer la terapia con Radio223

como primera línea o segunda en aquellos que recibieron docetaxel previamente,

inclusive en aquellos que no tengan un estado físico óptimo puede ser

considerado una opción. 95 Mientras que las guías europeas 2014 son más

reacias a esta recomendación, sí afirman que un uso temprano de tratamiento

paliativo para el dolor de los ERE, incluyendo radionucleotidos, está


recomendado, otorgando una recomendación especial para este fármaco debido

a que fue el único que demostró una ventaja en la sobrevida con menor

toxicidad.94

Como vemos, los resultados son bastante alentadores a favor de este

radiofármaco, lo que nos lleva a una serie de interrogantes sobre el futuro de esta

terapia, entre otras, la dosis ideal, la duración del tratamiento, el uso de forma

temprana en pacientes asintomáticos, su seguridad para retratamientos o para

uso posterior de quimioterapia


RADIOTERAPIA

Dentro de los pacientes con metástasis óseas, el dolor es el síntoma más

incapacitante y con mayor impacto sobre la calidad de vida. Aquí es en donde la

radioterapia externa juega un papel fundamental a la hora de paliar esos

síntomas. Alcanzando niveles de mejoría sintomática superiores al 80% y un

completo control del dolor en un tercio de los pacientes. 118 Dependiendo del

número de lesiones sintomáticas el tratamiento puede ser unifocal, multifocal o

hemicorporal.

Existen varios esquemas de fraccionamiento de dosis, en las revisiones los

más estudiados incluyen esquemas de 30 Gy en 10 fracciones, 24 Gy en 6

fracciones, 20 Gy en 5 fracciones u 8 Gy en una sola fracción, y todos han

demostrado conseguir alivio en el dolor con toxicidad mínima. 118

Inclusive en casos de dolor recurrente asociado a estas metástasis se

puede usar la radioterapia externa como tratamiento paliativo, en esta situación

estudios randomizados han demostrado que el tratamiento de 8 Gy en una

fracción sola, no es inferior y es menos toxico comparado con 20 Gy en

fracciones múltiples. 119

Las lesiones con riesgo de producir una fractura ósea se tratan mediante

radioterapia externa y fijación interna o externa, según las condiciones del

paciente, para prevenir la rotura, y si ésta ya está establecida, el tratamiento

consistirá en la estabilización quirúrgica seguida de radioterapia, dependiendo de

la esperanza de vida del paciente, con o sin terapia sistémica. En la enfermedad

metastásica con múltiples localizaciones sintomáticas resulta más adecuado

realizar una irradiación hemicorporal que un tratamiento multifocal que puede

llegar a ser impracticable. La irradiación hemicorporal logra no sólo un adecuado

control del dolor sino que es capaz de retrasar la aparición de síntomas en

lesiones ya existentes así como el desarrollo de nuevas lesiones. 120,121

La presencia de oligometástasis secundaria a un tumor solido,

tradicionalmente ha sido tratada como una enfermedad sistémica y dentro de esto

se han ensayado múltiples terapias paliativas, en los últimos años el uso de la


radioterapia esterotáxica se ha vuelto más común, logrando como objetivos

principales la prevención de síntomas locales y la progresión de las

oligometástasis, y si bien consigue curarlas en casos muy específicos, las tasas

de control satisfactorio se acercan al 80%. 122

La compresión nerviosa, secundaria al crecimiento de las metástasis del

cuerpo vertebral dentro del canal medular o por extensión a través del foramen de

tumores paravertebrales, es relativamente frecuente en los pacientes con CaP ya

que el lugar más frecuente de metastatización es vertebral, especialmente la

región lumbosacra a través del plexo venoso de Batson. 123 La compresión

medular es una urgencia que debe ser tratada de forma inmediata, bien mediante

la descompresión quirúrgica bien con radioterapia, en función de la supervivencia

estimada del paciente y del tiempo de instauración del cuadro neurológico. La

cirugía puede oscilar desde la laminectomía hasta la cimentación con metil

metacrilato, siempre con el objetivo de descomprimir la médula espinal y

estabilizar el raquis. El tratamiento con radioterapia se realiza mediante un campo

posterior directo o mediante dos campos laterales y opuestos, dependiendo del

nivel de la compresión, que incluyan toda la extensión de médula afecta más un

cuerpo vertebral superior y otro inferior, dosificados a plano medio en el caso de

dos campos o a la profundidad de la médula medida con TAC o RNM en el caso

de un campo único. El fraccionamiento empleado con más frecuencia es el de 5

fracciones de 400 cGy/día. El tratamiento radioterápico debe ser complementado

siempre con la administración endovenosa de dexametasona a dosis de 20 mg

iniciales seguidos de 4 mg/6 horas.

Los efectos secundarios agudos incluyen toxicidad gastrointestinal, que

puede evitarse premedicando a los pacientes con antieméticos, corticoides y

prehidratación, e hipoplasia medular, la cual afecta a la mayoría de los pacientes

al cabo de unas semanas tras la irradiación y en ocasiones requiere soporte

transfusional. La toxicidad más grave es la neumonitis intersticial y debe

prevenirse limitando la dosis pulmonar a 6 Gy. 121

En la actualidad varios trabajos se encuentran en marcha con el fin de

determinar si el control óptimo de las oligometástasis influye en el curso de la


enfermedad y si la radioterapia esterotáxica es capaz de mejorar la sobrevida

global o libre de progresión. Sin embrago la evidencia todavía es escasa en este

tema por lo que la Asociación Europea de Urología (EAU) en su actualización

2014 incluye la recomendación, apenas para el manejo de metástasis

secundarias al carcinoma renal. 124

En el cáncer de próstata sin embrago, las actuales guías de manejo no

tienen ninguna recomendación sobre el tratamiento de las oligometástasis, a

pesar de haber datos a favor de la radioterapia convencional para el control

efectivo del dolor y para prevenir las fracturas patológicas, todavía no se llega a

un consenso acerca de su uso y de si tiene una indicación, tanto la radioterapia

convencional como esterotáxica, para mejorar la sobrevida de estos pacientes.

125-127


CABOZANTINIB

Es una molécula nueva, pequeña, que actúa como inhibidor múltiple de

receptores de tirosin-kinasa MET, de administración oral, con actividad frente al

receptor del factor de crecimiento del hepatocito (HGF), el receptor 2 del factor de

crecimiento del endotelio vascular (VEGFR2) y el receptor de proto-oncogen

(RET), entre otros. 128

El patrón de señalamiento mediado por MET y HGF es importante porque

impacta en la célula fomentando su crecimiento y sobrevida, mientras que su

motilidad y funcionalidad están ligadas a la acción del VEGF, ampliamente

reconocido como un efector clave para la angiogénesis y la progresión de la

enfermedad maligna. Una disregulación del complejo MET/ VEGF, está asociado

con la tumorigénesis y se encuentra en múltiples enfermedades malignas.

Además en el caso especifico del cáncer de próstata la deprivación androgénica

es otro factor desencadenante para una alteración en el complejo MET/HGF. El

cabozantinib inhibe estos complejos provocando un impacto en la biología celular

del tumor, ocasionando la disminución de su tamaño y disminuye la proliferación

de células endoteliales, sumado al incremento en la apoptosis. Estos datos

observados en vitro y en modelos animales sugieren que este medicamento

puede ser un factor determinante sobre la evolución de la enfermedad tumoral.

129,130

En un estudio fase II publicado en 2013 se analiza la actividad de

cabozantinib, 171 pacientes incluidos en el estudio presentaron a las 12 semanas

un 75% permanecieron con enfermedad estable, un 5% presento respuesta

favorable parcial y 11% tuvieron progresión. Además el 72% demostraron

reducción en lesiones tumorales de tejidos blandos. El principal objetivo del

estudio era la sobrevida libre de progresión en donde se vio una diferencia

bastante amplia con 23,9 semanas para el cabozantinib versus 5,9 semanas del

placebo (ver figura 7)


FIGURA 7. Curva en donde el cabozantinib es superior por amplio margen, al placebo en

la sobrevida libre de progresión. 131

Así mismo se comparó este grupo de pacientes que recibieron el

cabozantinib solo sin docetaxel previo, con el grupo que recibió previamente

docetaxel como terapia base, también se demostró superioridad 29,7 semanas

versus 23,9, obviamente no con tanto margen. (ver figura 8)

FIGURA 8. Curva comparativa de la administración de cabozantinib en pacientes que

recibieron docetaxel previo o no, es superior en la sobrevida libre de progresión. 131


El efecto sobre el centellograma óseo fue positivo en 116 pacientes, con

resolución completa en el 12%, resolución parcial en el 56%, enfermedad estable

en el 28% y progresión en el 3%, en la figura se pueden ver algunos de los

estudios que presentaron mejoría. (ver figura 9)

FIGURA 9. Imágenes de centellograma óseo basal y a las 12 semanas de terapia con

cabozantinib. 131

Al inicio del estudio 92 pacientes presentaban dolor relacionado y 71

usaban analgésicos para su control, en los resultados se demostró una mejoría

en el 67% y mas de la mitad, el 56% descontinuaron el uso de analgésicos.

En cuanto a efectos adversos se menciona que todos los pacientes

tuvieron al menos uno, y la mayoría de ellos experimentaron más de uno, siendo

los más comunes una mezcla de fatiga, disminución del apetito, alteración en el

gusto, nausea, diarrea, con pérdida de peso y eritrodisestesia palmar-plantar, en

el 62% de los pacientes se debió reducir la dosis, con lo cual la mayoría

respondieron favorablemente. Efectos adversos de gravedad con embolia

pulmonar o casos severos de deshidratación y vomito fueron de alrededor de

5%.131


Del análisis de varios estudios fase II, y de la observación de los efectos de

este medicamento en los más de 300 pacientes estudiados en diferentes modelos

podemos concluir que los resultados son favorables y conclusiones en cuanto a

Efectos óseos: altas tasas de mejoría en estudios óseos, y

reducción de sus biomarcadores 131,132

Efectos en tejidos blandos: respuesta objetiva y significante con un

beneficio en la sobrevida libre de progresión 131

Mejoría en el manejo del dolor con una reducción importante en el

uso de analgésicos 133

Reducción del número de células tumorales circulantes 132

Actividad demostrada en pacientes que recibieron previamente

terapia con docetaxel, abiraterona y/o enzalutamida 132,133

Dosis más baja efectiva de 40 mg/día. 134

Los estudios de fase III se han puesto en marcha, el COMET-1 y COMET-

2, con claros objetivos primarios a demostrar, la sobrevida global y la respuesta

confirmada al dolor, respectivamente. Se han incluido pacientes con CaPRC con

progresión luego de docetaxel, o luego de abiraterona y/o enzalutamida, sin límite

de tratamientos previos, y con metástasis óseas, ya sean acompañadas de dolor

o no.

En el COMET-1 se han incluido 960 pacientes randomizados en 2 grupos,

con cabozantinib 60 mg versus prednisona 5 mg, el principal punto clave

planteado es mejorar la sobrevida global, y dentro de los secundarios están

parámetros como la respuesta al estudio óseo, la aparición de ERE, las células

tumorales circulantes y los marcadores bioquímicos de enfermedad ósea. 135

La sobrevida libre de progresión fue superior, con una media de 5,6 meses

para el cabozantinib versus 2,8 meses para la prednisona. La tasa de

probabilidad para presentar un ERE sintomático fue ligeramente superior en la

rama del cabozantinib (14% versus 21%). Probablemente la respuesta más

significativa presentada en este estudio, como ya se había anunciado en la fase

II, es la tasa de respuesta en estudios óseos que fue del 42% para el cabozantinib

frente al 3% de la rama prednisona.


Pero desgraciadamente el objetivo primario, la sobrevida global no

presentó una diferencia estadísticamente significativa, con una media de 11,0

meses versus 9,8 meses para cabozantinib y prednisona respectivamente, con un

valor de p=0.213. 135

En cuanto a la seguridad del medicamento, la rama con cabozantinib, lo

recibió por 4,6 meses en promedio y en el 60% de los pacientes fue necesaria

una o más reducción de dosis. Estas cifras en la rama con prednisona fueron algo

mejor, con una media de 2,8 meses de tratamiento solo el 13% requirió modificar

su dosis (ver tabla 2).

Tabla 2. Seguridad del cabozantinib en estudio COMET-1. 135

Entre los efectos adversos mas observados están en orden decreciente de

frecuencia: hipertensión, fatiga, anemia, astenia, disminución del apetito, deterioro

del estado general, diarrea, nausea, síndrome mano-pie, vomito y dolor óseo.

Este perfil de seguridad es consistente con estudios previos sobre la seguridad de

este medicamento. 135


CONCLUSIONES

El cáncer de próstata resistente a la castración y el manejo de sus

metástasis óseas ha tenido, en los últimos años, grandes avances en cuanto a

terapias de mas fácil administración, mayor seguridad, mayor efectividad, pero

como todo gran salto se debe tomar con precaución y seguir de cerca el

desarrollo de estos nuevos tratamientos en cuanto a su seguridad en

seguimientos a largo plazo sobretodo.

Tradicionalmente los bifosfonatos y dentro de estos, el zolendronato,

fueron los más utilizados y con los que más experiencia se cuenta a la hora de

hacer frente a las metástasis óseas en esta patología, y se tiene una visión

bastante certera en cuanto a sus dosis, expectativa de resultados y sobretodo

efectos adversos y contraindicaciones. La nueva generación en terapia

antiresortiva, con los inhibidores del ligando RANK se encuentran en desarrollo y

por ahora han demostrado ser superiores en cuanto a dosis, efectividad, via de

administración y en los próximos años los seguimientos a largo plazo van a

aportar más datos en cuanto a su seguridad o no.

El uso de radiofármacos se revolucionó de la misma manera al dar un salto

desde el uso de isotopos de radiación beta y su asociación a bifosfonatos para

alcanzar el objetivo terapéutico, con una pobre seguridad para la medula ósea y

sus elementos, hacia el uso del Radium223 como terapia de radiación alfa, cuya

similitud en cuanto al metabolismo lo hace alcanzar al hueso y tener mejores

resultados con una toxicidad aceptable.

En el uso de la radioterapia en los esquemas paliativos ya tiene su base

fisiológica y eficacias demostradas, pero en la actualidad se van modificando

dosis y esquemas de fraccionamiento para alcanzar mejor efectividad con

menores efectos adversos, también con resultados prometedores que van de la

mano de los avances en la tecnología de los equipos de radioterapia.

Y tenemos el futuro en marcha, con drogas prometedoras, algunas ya

aprobadas, otras en fase III con resultados impactantes y explorando nuevas vías


para revertir, o hasta prevenir las metástasis óseas, que es la mira de los

investigadores a corto plazo.

Los inhibidores de la tirosin kinasa (cabozantinib) es de los nuevos

tratamientos con mayor expectativa en cuanto a efectividad, nuevos alcances en

la fisiopatología del tumor prostático y cuyos estudios fase III ya se encuentran en

marcha. Esperemos que tengan la seguridad necesaria que acompañe a esos

resultados observados en cuanto a la regresión de las metástasis y del tumor

prostático de la misma manera.


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