TERAPIA OSTEOFORMADORA EN OSTEOPOROSIS ... - … · fractura del 41% en columna y del 16% en FX no...
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TERAPIA OSTEOFORMADORA EN
OSTEOPOROSIS
LO QUE HAY Y LO QUE VENDRA
DRA. AMANDA PAEZ TALERO
ENDOCRINOLOGA
HOSPITAL CENTRAL POLICIA NACIONAL
BOGOTA - COLOMBIA
Conflicto de interés
CONFERENCISTA EN TEMAS DE OSTEOPOROSIS
PARA :
ELI LILLY
SANOFI-AVENTIS
ROCHE
Terapia Osteoformadora
Lo que hay y lo que vendrá
1. Observaciones sobre la eficacia clínica de
Teriparatide en el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica
2. Ranelato de estroncio- Eficacia antifractura
3. Nueva molécula: Romosozumab – estudios fase II
y III.
1 10
20
30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu
Gly
Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu
Trp
Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
50
40
60 70
80
- COOH
H2N-
Hormona paratiroidea humana
1-34 y 1-84
Proc Natl Acad Sci USA 1974;71:384-388
Acciones clasicas de PTH
PTH
PTH
Liberación
de Ca++
desde el
hueso
Reabsor.
Ca++ en
Riñones y
excreción
de fósforo
Sintesis
1,25 (0H)2 D3
Absorc. Ca++ Y PO4--
en Intestino delgado
Mantener los niveles Séricos de
Calcio
La paradoja de la PTH
• Modo y Dosis Efecto
• Infusión Continua Catabólico
• Dosis Alta
• Administración Intermitente Anabólico
• 1 vez por día
• Baja dosis
Mecanismo de acción
resúmen
PTH una vez al día:
•Estimula la formación de hueso nuevo
•Promueve un balance positivo en los sitios de
remodelado óseo
•Mejora la estructura ósea
•Mejora la resistencia ósea
PTH incrementa el grosor trabecular y
restaura la conectividad
Incremento del depósito óseo, Modelación
PTH incrementa la formación de nuevo hueso
con aumento del diámetro y resistencia
cortical
Teriparatida mejora la Arquitectura
Esqueletica
Pacientes tratados con
teriparatida 20µg
Mujeres, edad 65
Duración de tto: 637 días (aprox 21 meses)
Cambio BMD:
Columna lumbar: +7.4% (media del grupo = 9.7 ± 7.4%)
Cadera total: +5.2% (media del grupo = 2.6 ± 4.9%) Data from Jiang et al. JBMR 2003 (in press)
Evaluación basal Seguimiento Jiang UCSF
Ensayo de prevencion de fracturas
Diseño del estudio
Fase de Tratamiento Doble-ciego
Inyección
Fase de Run-in
Calcio
y
vitamina D
TPTD40 (n=552)
TPTD20 (n=541)
Meses 0 6 12 18 36 30 24
Placebo (n=544)
[Terminación temprana]
Neer et al. N Engl J Med 2001
n= 1,637
Ensayo de prevencion de fracturas
Caracteristicas basales (media ± SD)
Edad (años)
Años de postmenopausia
Tratamiento Previo OTP (%)
DMO columna lumbar (mg/cm2)
T-score columna lumbar
No. de fracturas vertebrales
Placebo
n=544
69 ± 7
21 ± 9
15
821 ± 172
-2.6
2.3 ± 1.8
TPTD20
n=541
70 ± 7
21 ± 9
16
820 ± 167
-2.6
2.3 ± 1.8
TPTD40
n=552
70 ± 7
22 ± 8
13
821 ± 172
-2.6
2.3 ± 1.8
Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001
Data on file, Eli Lilly and Company
Ensayo de prevencion de fracturas
Teriparatida Aumenta la DMO Lumbar
Lumbar Spine BMD - GHAC
Months
0 3 6 12 18 24
% c
ha
ng
e (
me
an
+/-
SE
)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Endpoint
Placebo
TPTD20
TPTD40
% c
am
bio
± S
E
*P<0.001 vs placebo Neer et al. N Engl J Med 2001
*
*
*
* *
*
* *
*
*
Placebo TPTD20 TPTD40
Months
*P<0.001 vs placebo
Ensayo de prevencion de fracturas Teriparatide Incrementa DMO de Cadera
Datos en archivo, Eli Lilly and Company
GHAC - Total Hip BMD
Months
0 12 24
% c
ha
ng
e +
/- S
E
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
Endpoint
Placebo
TPTD20
TPTD40
GHAC - Femoral Neck BMD
Months
0 12 24
% c
ha
ng
e +
/-S
E
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
Endpoint
Placebo
TPTD20
TPTD40
Total Cadera Cuello Femoral
*
*
*
* *
*
*
*
Placebo TPTD20 TPTD40
*P <0.001 vs. placebo
RR = riesgo relativo vs. placebo
Ensayo de prevencion de fracturas Efecto de Teriparatida sobre el Riesgo de Nuevas Fracturas
Vertebrales
Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001
New Vertebral Fractures
% o
f w
om
en
with
>
1 v
ert
eb
ral fr
actu
re
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Placebo(64 / 448)
TPTD20(22 / 444)
TPTD40(19 / 434)
RR 65%* RR 69%*
%d
e m
uje
res c
on
>1 f
ractu
ra v
ert
eb
ral
*P <0.001 vs. placebo
RR = relative risk vs. Placebo
Ensayo de prevención de fracturas Efecto de Teriparatida sobre el Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales
Moderadas o Severas
Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001
Moderate or Severe Fractures
% o
f w
om
en
with
>1
mo
de
rate
or
se
ve
re fra
ctu
re
0
2
4
6
8
10
Placebo(42 / 448)
TPTD20(4 / 444)
TPTD40(9 / 434)
% d
e m
uje
res c
on
>1 f
ractu
ras
mo
dera
da
s
o s
evera
s
RR 90%*
RR 78%*
Placebo
(42 / 448)
TPTD20
(4 / 444)
TPTD40
( 9 / 434)
3
3
Ensayo de prevencion de fracturas
Efecto de Teriparatida sobre el Riesgo de
Fracturas No Vertebral por Fragilidad
Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001
* P = 0.02 vs. placebo † P = 0.01 vs. placebo
RR = relative risk vs. placebo
Nonvertebral Fragility Fractures%
of
wo
me
n w
ho
ha
d>
1 f
rag
ility
fra
ctu
re
0
1
2
3
4
5
6
Placebo(30 / 544)
TPTD20(14 / 541)
TPTD40(14 / 552)
% d
e m
uje
res
co
n
>1
fra
ctu
ra f
rag
ilid
ad
RR 53%* RR 54%†
Ensayo de prevención de fracturas Estudio de Seguimiento
Kaplan-Meier Fracturas No Vertebrales por Fragilidad
Kaplan-Meier Curve for Nonvertebral Fragility Fracture Baseline of Fracture Prevention Trial to V3
Meses desde la aleatorización
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
Placebo
TPTD20
TPTD40
Valor P de rango Log = 0.009 *Muestra hasta un seguimiento medio de 50 meses
*
Datos en archivo, Eli Lilly and Company
Estudio de Prevención de Fracturas Estudio de Seguimiento
Ensayo de prevención de fracturas Eventos Adversos
Mareos
Náuseas
Cefalea
Calambres
Discontinuación
por EA
Placebo (n=544)
N (%)
33 (6)
41 (8)
45 (8)
6 (1)
32 (6)
TPTD20 (n=541)
N (%)
50 (9)*
51 (9)
44 (8)
17 (3) *
35 (7)
TPTD40 (n=552)
N (%)
44 (8)
98 (18)‡
72 (13) *
13 (2)
59 (11) †
* P<0.05, †P<0.01 , ‡ P<0.001 vs. Placebo
Neer et al. N Engl J Med 2001
• Teriparatida reduce:
65% todas las fracturas vertebrales
90% las fracturas vertebrales moderadas y severas
27% el dolor de espalda y en 57% el dolor grave en la espalda
53% las fracturas no vertebrales
Prolonga este beneficio clínico hasta 30 meses después de haber finalizado la terapia
Ensayo de prevención de fracturas
Conclusiones:
Reducción del riesgo de fractura vertebral con
teriparatide, determinado por medición
radiográfica cuantitativa y cualitativa.
Prevrhal S, Krege JH, Chen P, Genant H, Black
DM.
Curr Med Res Opin. 2009 Apr;25(4):921-8.
Análisis SQ de Genant
•Identifique , visualmente, vértebras anormales; •Diferencie las fracturas de otras deformidades por inspección visual; •Determine, visualmente, alteraciones morfológicas
• Deformidad en placas terminales (limites
horizontales); • Pérdida del paralelismo en placas terminales;
Curvatura de las corticales (limites verticales); • Pérdida de la continuidad con vértebras
adyacentes. Clasifique la gravedad de las deformidades vertebrales.
Normal
(Grade 0)
Wedge fracture Biconcave fracture Crush fracture
Mild fracture
(Grade 1, ~20-25%)
Moderate fracture
(Grade 2, ~25-40%)
Severe fracture
(Grade 3, ~40%)
Teriparatide en fracturas vertebrales nuevo
análisis
• Con ésta metodología el riesgo de fractura vertebral
por fragilidad se redujo en el grupo tratado con
teriperatide Vs el placebo en 84% (RR = 0.16,
p < 0.001).
• El riesgo de presentar 2 o mas fracturas vertebrales
también se redujo significativamente en 94% (RR =
0.06, p < 0.001).
• Las fracturas en el grupo de teriparatide fueron
menos severas que en el grupo placebo.
Prevrhal S, Krege JH, Chen P, Genant H, Black DM.
Curr Med Res Opin. 2009 Apr;25(4):921-8.
Relative Risk
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6
Pooled TPTD vs. Placebo
Pooled TPTD vs. Antiresorp
Pooled
E (TPTD20)
D (TPTD40/HRT)
C (TPTD40)
B (TPTD40)
B (TPTD20)
A (TPTD40)
A (TPTD20)
Favors TPTD Favors Comparator
Riesgo relativo de dolor de espalda
Nevitt et al., Osteoporos Int 2006;17:273-280
Slide Modified:
Review:
Reviewer Memo:
Source:
Memo: Feb 2006: new slide from ms slide kit.
Months since randomization
0 3 6 9 12 15 18 21 24
% o
f p
atie
nts
with
an
y b
ack p
ain
0
4
8
12
16
20
24
28
TPTD
COMPARATOR
Porcentaje acumulativo de dolor de espalda
*P-value from log-rank test for the divergence of back pain
between groups over entire time course
*P=0.001
Nevitt et al., Osteoporos Int 2006;17:273-280
Slide Modified:
Review:
Reviewer Memo:
Source:
Memo:
Feb 2006: new slide from ms slide kit.
Months
0 3 6 12 18 Endpoint
Pe
rce
nt
Ch
an
ge
in
BM
DM
ea
n ±
SE
0
2
4
6
8
10
Teriparatide
Alendronate
‡
‡
‡
‡
GIO - DMO de columna
alendronato N= 195 184 173 159 148 195
Teriparatida N= 198 183 178 170 156 198
‡P<0.001 Teriparatida vs. alendronato Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
Meses
Punto final
GIO - DMO de cuello femoral
Months
0 12 18 Last measurement
Pe
rce
nt
Ch
an
ge
in
BM
DM
ea
n ±
SE
0
1
2
3
4
5
6 Teriparatide
Alendronate
*
*
†
*P<0.05; †P<0.01 Teriparatida vs. alendronato
alendronato N= 176 157 144 176
Teriparatida N= 185 167 156 185
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
Meses Ult. medida
GIO - Marcadores de recambio óseo
Months
0 1 6 18
Pe
rce
nt
Ch
an
ge
fro
m B
as
eli
ne
(Me
dia
n ±
IQ
R)
-100
-50
0
50
100
150
200
Teriparatide
Alendronate
‡
‡
‡
Serum PINP
Serum CTX
Months
0 1 6 18
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
Teriparatide
Alendronate
‡
‡
‡
‡P<0.001 Teriparatida vs. alendronato PINP: N-terminal Propeptide of Type I Collagen
CTX: C-terminal Telopeptide of Type I Collagen
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
Meses
PINP Sérico
Meses
CTX Sérico
GIO - Número de pacientes con fracturas vertebrales y
no vertebrales
alendronato Teriparatida Valor P
Fractura Radiográfíca
Vertebral 10/165 (6.1%) 1/171 (0.6%) 0.004
Fractura vertebral
clínica 3/165 (1.8%) 0/171 (0%) 0.07
Fractura No vertebral 8/214 (3.7%) 12/214 (5.6%) 0.362
Fragilidad no vertebral 3/214 (1.4%) 5/214 (2.3%) 0.455
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
Conclusión
Con base en estos hallazgos y la fisiopatología
conocida de la osteoporosis inducida por
glucocorticoides, la teriparatida debe ser
considerada como una estrategia terapéutica
para pacientes en alto riesgo de fractura
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
Quién es el candidato ideal para teriparatide?
• “Osteoporosis avanzada en alto riesgo de fractura”
T-score
≤ -3.0
Edad
El paciente anciano
Mayor riesgo
Fractura previa
por fragilidad
GIO con
Alto riesgo
de fractura
Otras razones para considerar el uso de
teriparatide
• Fracturas que ocurran durante el tratamiento
con antirresortivos
• Pérdida significativa de masa ósea durante el
tratamiento con antirresortivos
• Intolerancia a bisfosfonatos u otros
antirresortivos
Quiénes no dében recibir teriparatide
• La siguientes categorias de pacientes tienen riesgo basal incrementado de osteosarcoma por lo que no deben ser tratados con FORTEO:
• Enfermedad de Paget ósea ó elevaciones inexplicadas de fosfatasa alcalina
• Población Pediátrica
• Antecedente de Radioterapia en esqueleto
• Pacientes con las siguientes condiciones no deben recibir FORTEO:
• Metástasis óseas ó historia de malignidad esquelética
• Enfemedades Metabólicas óseas además de osteoporosis
• Hipercalcemia Pre-existente
• Embarazo ó Lactancia
• Pacientes con riesgo incrementado para osteosarcoma
FORTEO USPI; 2002
Ranelato de estroncio
Mecanismo de acción
• Efecto dual capáz de estimular formación ósea y reducir
resorción. El efecto sobre marcadores de formación y
resorción es menor que el observado con teriparatide y
alendronato. Este efecto ha sido controvertido por varios
estudios.
• El aspecto mas controversial es el gran aumento de la DMO,
que puede deberse al cambio del calcio por el estroncio en el
hueso.
• A pesar de la controversia, es clara la reducción de Rx de
fractura del 41% en columna y del 16% en FX no vertebrales
vista en estudios SOTI y TROPOS
Ranelato de estroncio
Estudio SOTI
1649 mujeres Placebo Estroncio Valor P
Fractura Radiográfíca
Vertebral 222 139
RR 0.49
p<0.001
DMO lumbar
cadera
+ 14.4%
+ 10% P<0.001
FAO Aumento 8.1%
CTX Redujo 12%
Meunier PJ et al. N Eng J Med. 2004;350:459
Ranelato de estroncio
Estudio TROPOS (4932)
• Reducción de fracturas No vertebrales: 16%
• Reducción de riesgo de fractura Mayor: 19%
• Reducción de riesgo de fractura cadera: 36%
• En pacientes llevados a 10 años DMO
aumentó hasta el 20.2%
Ranelato de estroncio
Seguridad
• Eventos adversos: Nausea
Diarrea
Cefalea
Dermatitis
• Aprobado por EMA en 2004
• No aprobado por FDA
• En 2013 EMA pone restricción por reporte de riesgo
• Infarto del miocardio : Riesgo relativo 1.9
• Trombosis venosa profunda : Riesgo relativo 1.5
• Tromboembolismo pulmonar: Riesgo relativo 1.7
Ranelato de estroncio
Conclusiones
• Ranelato de Estroncio es un medicamento con
mecanismo de acción aún por establecer plenamente
• Tiene clara evidencia de reducción de fracturas
vertebrales y no vertebrales
• En relación con la seguridad se recomienda seguir
indicaciones de EMA y utilizar en pacientes con
osteoporosis con bajo riesgo cardiovascular
Romosozumab
• La esclerostina es una glucoproteina secretada por
los osteocitos con importante papel en la formación
osea.
• Inhibe la señalización del Wnt
• Inhibe la proteina morfogénica ósea
• Disminuye la proliferación y función de osteoblastos
• Disminuye la formación ósea.
• En pacientes con ausencia genética de esclerostina
se observa incremento de masa ósea.
• Un anticuerpo monoclonal contra la esclerostina ,
resultaría en aumento de la DMO.
Romosozumab
Blair J M et al. The International journal of biochemistry & cell biology 2007; 39: 1077-1081
Gracias
El Hueso es un Tejido Vivo