Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de medicina

Programa de Posgrado en: Imagenología Diagnóstica y Terapéutica

“EVALUACIÓN DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR EN TUMORES CEREBRALES CON 18-F FLT PET- CT”

Tesina que presenta para obtener el grado de: Especialista en Imagenología Diagnóstica y Terapéutica.

Presenta: Digna Pachuca González

Director de Tesis: Dr. Juan Carlos García Reyna.

México, D.F. Julio de 2013.

UNAM – Dirección General de Bibliotecas

Tesis Digitales

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  2  

Dr. Jorge Hernández Ortiz

Titular de la Especialidad en Imagenología Diagnóstica y Terapéutica

Dr. Alberto Lifshitz Guinzberg

Jefe de Enseñanza Fundación clínica Médica Sur

Dr. Luis Felipe Alva López Médico Radiólogo

Jefe del Departamento de Radiología e Imagen

Dr. Juan Carlos García Reyna

Adscrito del Departamento de Radiología e Imagen en el área de PET-CT.

Dra. Yeni Fernández de Lara Médico

Adscrito del Departamento de Resonancia Magnética

  3  

AGRADECIMIENTOS

 

 

A mi familia por su apoyo incondicional para lograr mis objetivos.

A mis maestros que me han enseñado a ser mejor en la vida y realizarme profesionalmente en estos cuatro años.

A mi tutor de Tesis: Dr. Juan Carlos García Reyna.

Un agradecimiento especial a la Dra. Yeni Fernández de Lara por su enseñanza y colaboración.

 

  4  

Índice

I. Introducción 5

II. Marco teórico 6

III. Planteamiento del Problema. 12

IV. Justificación 12

V. Hipótesis 12

VI. Objetivos 13

VII. Material y métodos 14

VIII. Análisis estadístico 16

IX. Resultados 16

X. Discusión 17

XI. Conclusión 18

XII. Anexo 19

XIII. Bibliografía 22

  5  

I. INTRODUCCIÓN

La utilidad del PEC CT en el diagnostico de tumores cerebrales y particularmente los

gliomas ha tenido su auge en los últimos años, la naturaleza infiltrativa de estas lesiones

es menester su identificación temprana así como de recurrencia o progresión; el

radiofármaco mas utilizado es 18F –FDG, tiene sus limitaciones debido a que el tejido

cerebral normal muestra un alto grado de utilización de la glucosa y tumores con modesto

incremento en el metabolismo dificulta su diagnostico. 18-F FLT es trazador de

proliferación celular y la ventaja mas significante es la muy baja actividad en tejido normal

cerebral, dando un alto contraste en tejido tumoral vs normal, por lo tanto la detección de

tumores pequeños (primario o recurrencia). La RM es el gold estándar para la evaluación

por imagen de tumores cerebrales permite caracterizarlos.

  6  

II. MARCO TEORICO

Las neoplasias cerebrales se clasifican como primarias o secundarias. Los tumores

cerebrales primarios son clasificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS)

según su origen celular. 1 La incidencia de las neoplasias primarias cerebrales varia entre

subtipos; sin embargo, en adultos las mas comunes son los gliomas y meningiomas.

En los gliomas se incluye a los astrocitomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitoma mixto,

tumores del epéndimo y del plexo coroideo2. El grado de malignidad es asignado según

los criterios de la OMS en base a la actividad mitótica, cambios nucleares, proliferación

endotelial y necrosis.3 La neoplasia primaria cerebral mas común y fatal es el glioblastoma

multiforme (GMB) que corresponde con el grado IV de OMS.

Una serie compleja de eventos moleculares ocurren durante el crecimiento tumoral,

resultando en disregulación del ciclo célula, alteraciones en la apoptosis y diferenciación

celular, neovascularización, migración celular tumoral e invasión a l parénquima. Las

alteraciones genéticas como mutación, perdida o hipermetilación del P53 y otros genes

juegan un rol importante en el desarrollo de los gliomas; durante la progresión de bajo a

alto grado hay acumulación progresiva de alteraciones genéticas.3

El manejo de los tumores cerebrales y particularmente los gliomas es un ejercicio

multidisciplinario complejo. La naturaleza infiltrativa de los gliomas no permite una fácil

demarcación del tejido tumoral y tejido sano. Una adecuada y temprana identificación del

  7  

tumor en crecimiento, trasformación maligna, progresión o recurrencia tumoral es

importante para determinar una terapia antitumoral. 4

La imagen por resonancia magnética (RM) es el gold estándar para la evaluación por

imagen de tumores cerebrales con las secuencias T1, T2, densidad de protones, difusión,

perfusión permite caracterizarlos. Adicionalmente la RM informa acerca de fenómenos

secundarios como necrosis, hemorragia intratumoral, edema o efecto de masa. La RM

tiene muchas limitaciones en cambios fibróticos, tejido cicatrizal, realces con Gadolinio

anómalos después de cirugía o necrosis tumoral después de radioterapia no pueden ser

diferenciados de tumor recurrente o residual.4

La tomografía por emisión de positrones (PET) mide una amplia gama de procesos

fisiológicos críticos para el entendimiento de la patofisiología de las neoplasias cerebrales

con una alta sensibilidad; diferentes radiotrazadores han sido utilizados en el diagnostico

y manejo de pacientes con neoplasias cerebrales. Estos trazadores son clasificados en

tres grupos: los marcadores de las vías metabólicas, los marcadores de la vías de

síntesis de proteínas y ácidos nucleicos y los de ligando para receptores.3

El continuo desarrollo del PET y la fusión con modalidades de imagen morfológica

convencional, provee nuevas perspectivas en el diagnóstico, clasificación y fisiopatología

de las neoplasias cerebrales; así como en la estatificación, planeación para terapia guida

por imagen y monitorización del tratamiento, ya que en conjunto con TAC o RM es posible

una mejor definición anatómica de la extensión tumoral.5,6

Investigaciones recientes se concentran en la fusión de PET y RM en una sola maquina;

es decir en integrar detectores para PET en un resonador, con lo cual pueda permitir la

  8  

adquisición simultanea de los datos, resultando en la combinación de imágenes

morfológicas y funcional con excelente contraste de tejidos blandos, resolución espacial y

temporal. Porque las técnicas avanzadas de RM, como perfusión, difusión y

espectroscopia proveen información fisiológica y metabólica, la fusión de estas

modalidades pueden proveer mas información en la fisiopatología de las neoplasias

cerebrales in vivo.

Desde inicios de los 80´S se inició la investigación del PET, el radiofármaco mas utilizado

es 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) por su síntesis relativamente simple, su

vida media (aproximadamente 2h) y adecuado entendimiento del mecanismo de acción;

sin embargo su utilidad en tumores cerebrales tiene varias limitaciones; porque el tejido

cerebral normal muestra un alto grado de utilización de la glucosa y tumores con modesto

incremento en el metabolismo de glucosa, como los de bajo grado, puede ser difícil su

identificación.4 PET–CT FDG es útil en la diferenciación de linfomas vs gliomas de alto

grado y metástasis; sin embargo, tiene su limitación en la diferenciación de astrocitomas y

oligodendrogliomas del mismo grado. Después del tratamiento el PET/CT- FDG tiene una

sensibilidad de 81 a 86% y especificidad del 40 a 90% para distinguir entre necrosis por

radiación vs recurrencia tumoral o tumor residual

En los últimos años, 18-F- Fluoro 3 desoxi 3 L fluorotimidina (18-F FLT) ha sido desarrollado

como un trazador de proliferación celular. La imagen y medición de la proliferación con

PET puede proveer un método no invasivo para la estatificación y monitorización de la

respuesta al tratamiento anticancer7,8

  9  

La ventaja mas significante de los aminoácidos utilizados como trazadores en PET esta

en relación muy baja actividad en tejido normal cerebral comparado FDG, dando un alto

contraste en tejido tumoral vs normal, la detección de tumores pequeños (primario o

recurrencia) entre los utilizados 11C – metionina, 18F-Fluorotimidina, 18 F- fluoroDOPA.4

Las bases de 18-F FLT como trazador de proliferación celular: en contraste con las

células quiescentes, las células en proliferación sintetizan ADN durante la fase S del ciclo

celular. La imagen y medición de la proliferación en vivo con PET es muy atractivo para

estudios preclínicos y en la practica oncológica, porque puede ofrecer la posibilidad de

diferenciación entre tejido benigno y maligno. 7

El análogo de pirimidina la timidina es incorporada en el ADN pero no en el RNA. Por lo

que el uso de 18-F FLT en estudios de PET parece lógico. 18-F FLT es captada en la

celular por difusión pasiva y transportación facilitada por canales dependientes de Na+.

Posteriormente es fosforilada por la cinasa de timidina 1 (TK1) en 18-F FLT – monofostato

después atrapada por la célula. La actividad enzimática de la TK1 en células quiescente

es ausente pero células en proliferación es máxima en las fases G1 tardía y S del ciclo

celular. Por lo tanto la fosforilación por la TK1 es la base de 18-F FLT como trazador de

proliferación celular. La actividad de la TK1 es 3 a 4 veces mas alta en células malignas 9

Distribución fisiológica normal: la captación 18-F FLT de normal es en medula ósea,

hígado, tracto urinario en contraste con 18-F FDG, no se concentra en cerebro, musculo

esquelético o miocardio.10

  10  

Estudios clínicos: en tumores cerebrales Garlip y cols compararon la captación de18-F

FLT en gliomas vs 11C MET y mostraron una captación mayor con 18-F FLT que 11C-MET.

Nitzsche y cols encontraron que 18-F FLT es superior que 18F –FDG para la detección de

recurrencia tumoral después de braquiterapia (no identificados 9 vs 18 pacientes

respectivamente).11

Otros estudios han mostraron que 18-F FLT puede distinguir entre recurrencia tumoral y

radionecrosis, sin embargo los tumores de bajo grado fueron pobremente visualizados.

Hasta el momento hay pocos estudios publicados del uso de 18-F FLT –PET CT o MR, lo

cual es muy útil para establecer el mejor sitio de biopsia o de planeación de radioterapia

en un tumor heterogéneo.7

Estudios previos han demostrado que 18-F FLT tiene una menor captación que 18F-FDG

en muchos tipos de tumores, pero es mas especifico. La combinación de PET y CT o RM

permiten la adquisición de información funcional y estructural o morfológica resultando en

la mejoría en la sensibilidad y especificidad.12 5

Valor de captación estándar: Una gran ventaja del PET es habilidad para cuantificar la

acumulación del radiotrazador, el parámetro mas comúnmente usado es el valor de

captación estandar o SUV por su siglas en ingles (standardized uptake value). Hay dos

formas de reportar el SUV: Suv Máximo o Suv media. En la evaluación de la respuesta

temprana al tratamiento, la cuantificación del SUV de acuerdo a los criterios del PERCIST

comparado con los de RECIST en estudios anatómicos, estudios clínicos indican que la

mayoría de los tumores que muestran una respuesta a la quimioterapia tienen un

  11  

descenso de un20-40% del Suv.13 En el año 2000 aparecen los criterios RECIST14 como

modificación de los criterios de la OMS, actualizados en 2009 a la versión 1.1

(http://www.recist.com), que incluye la resonancia magnética (RM) y la PET con 18F-FDG

como modalidades de imagen aceptadas para valorar la respuesta 15 (tabla a

continuación). Existen los criterios Macdonal y mas actualmente RANO que evalúan la

respuesta de los gliomas en estudios anatómicos.16

  12  

III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ¿Cuál es el rol del PET-CT con timidina en neoplasias primarias cerebrales, tiene

importancia el SUV para valorar la proliferación celular?

IV.JUSTIFICACIÓN

El PET-CT con Timidina es un excelente estudio para evaluar tumores cerebrales por su

bajo o nula concentración en el tejido cerebral normal, esto es debido a que es un

marcador de proliferación celular y por lo tanto únicamente es integrada en células que

están en el ciclo de replicación celular.

No hay estudios suficientes que demuestren, estandaricen y determinen la conducta a

seguir en estos pacientes. En México no hay publicaciones, por lo que es importante

plasmar la bases (estudios retrospectivos) que puedan servir en un futuro para efectuar

estudios prospectivos.

V. HIPÓTESIS

Existe correlación entre grado histológico (bajo o alto) de los tumores cerebrales primarios

y el SUV (Standardized Uptake Value) en el estudio 18F-Timidina PET-CT

  13  

VI. OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

• Correlacionar la proliferación tumoral mediante la captación de 18F–FLT PET-CT

en tumores cerebrales (glioma) según el grado bajo o alto.

OBJETIVOS PARTICULARES

Evaluar el grado de diferenciación celular y la proliferación celular con 18F –FLT

según el SUV Máximo.

Determinar un valor de corte para lesiones de alto grado, bajo grado, lesión estable

y recurrencia tumoral.

Comparar los diagnósticos finales entre los dos métodos de estudio PET-CT y RM

en los pacientes en seguimiento.

Diferenciar lesiones recurrentes vs radionecrosis.

Determinar la sensibilidad y especificidad del PET CT para diagnostico de gliomas

vs RM

  14  

VII. MATERIAL Y MÉTODOS

Tipo de estudio: clínico, retrospectivo, observacional, analítico, transversal.

Universo de estudio: Pacientes con estudio de 18F- FLT PET-CT y diagnostico de

tumor cerebral del Hospital Medica sur.

Selección de la muestra:

o No aleatoria (consecutivo)

o De enero de 2012 a enero de 2013.

En base a los pacientes con diagnostico confirmado mediante estudio histológico y que

acudieron al servicio de radiología específicamente al área del PET-CT, con previa

indicación medica para la realización del estudio con 18F- FLT PET-CT se obtuvieron los

datos del sistema de comunicación de archivo electrónico e imagen (PACS) de la

Fundación Clínica Médica Sur.

Estudios de imagen: con administración intravenosa de 150 uCi/kg de 18F- FLT y 60

minutos después, se realizaron en un equipo hibrido, Tomógrafo SIMENS biopghraf 16

detectores, con el protocolo de cuerpo entero con adquisión de cortes de 2mm, con

reconstrucciones con ventana para cráneo, mediastino con un filtro de reconstrucción

30HM, y ventana para parénquima pulmonar : filtro reconstrucción B70 definido y

abdomen con filtro 30HM. Utilizando 200 mA, 120 Kv.

  15  

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Pacientes con diagnostico de neoplasia cerebral primaria Pacientes que cuenten con estudio 18F- FLT PET-CT y Resonancia Magnética. Ambos sexos Edad cualquiera

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Pacientes con tumor cerebral sin estudio18F- FLT PET-CT Pacientes con estudio 18F- FLT PET-CT y tumor extracraneal Pacientes estudio 18F- FLT PET-CT de que no cuenten con diagnostico

histopatológico. Que no cuenten con RM.

VARIABLES

• SUV Max • Localización • Tamaño • Tipo de tumor en SNC • Grado OMS • RM • Edad • Genero

DEFINICIÓN DE VARIABLES

VARIABLE DEFINICIÓN

Edad Número de años correspondiente al tiempo de vida del individuo Genero Conjunto de caracteres genéticos morfológicos y funcionales que

distinguen a los hombres de las mujeres. Tipo de tumor Variedad histológica y motivo por el cual se realizó estudio de

imagen. Grado OMS Grado determinado por histopatología con criterios de OMS Localización Sitio anatómico en el cerebro SUV Max Valor de captación estándar por gramo de tejido. RM Estudio de resonancia magnética Tamaño Dimensiones de la lesión en centímetros.

  16  

VIII. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Dado que es un estudio descriptivo las variables continuas se reportarán como medias

aritméticas. Las comparaciones inferenciales se realizarán por medio de la t de

Student. Se utilizará la prueba de Chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher para

evaluar la significancia entre dos variables. La significancia estadística se determinará

con un valor de P <0.05 con prueba de dos colas. Se utilizo el paquete informático

SPSS Statistics versión 21 para analizar los datos.

IX: RESULTADOS

De enero 2012 a enero de 2013, se revisaron 23 estudios de 18F-FLT PET-CT de los

cuales 9 femeninos (40%) y 14 masculinos (60%) (ver figura 1); la media de edad de 46.5

años (5 a 85 años). El 95.7% fueron tumores primarios del SNC y 4.3% metástasis (figura

2). El 66.6% representaron los tumores de bajo grado y 33.4% los de alto grado (figura

4). De las neoplasias primarias, los mas frecuentes fueron el astrocitomas grado II y

glioblastoma multiforme con un 27.2%, 21 y 22.7% respectivamente; seguido del

astrocitomas grado I, oligodendroglioma y sarcoma meníngeo cada uno con un 13. 6% y

el menos frecuente fue el astrocitoma anaplásico con un 9.0% (figura 3). El sitio

anatómico mas frecuentemente involucrado fue el temporal izquierdo en un 31.8% (ver

Tabla 1).

  17  

De los pacientes seleccionados 20 habían recibido tratamiento oncológico, solo dos

fueron de nuevo diagnostico 2 positivos para neoplasia maligna tanto RM y PET por lo

cual fue eliminado. Los pacientes en seguimiento; 7 presentaron progresión por PET y 5

por RM; recidiva 7 vs 4 (p< 0.002), enfermedad estable 3 vs 5, respuesta completa 1 vs 2,

sin lesión (cambios por necrosis y/o malacia) 2 vs 4 respectivamente. La media del Suv

Máximo fue de 1.3. En la tabla 3 se muestra la correlación del SUV y el grado histológico

con los criterios de la OMS (p< 0.09). En la tabla 2 se arrojan los resultados del PET-CT

de todos los pacientes. La correlación del SuvMax con respecto a la respuesta al

tratamiento se plasma en la tabla 4, no fue estadísticamente significativo (p>0.34).

La resonancia magnética con análisis avanzado (espectroscopia, difusión y perfusión) fue

realizada únicamente en 8 pacientes. Estudios previos de PET-CT con timidina fueron 7 y

16 pacientes contaban con estudio previo de 18F-FDG PET-CT. Se incluyen imágenes

algunos de pacientes (anexos).

X. DISCUSIÓN

En nuestros resultados no se correlaciono el grado histológico (bajo o alto) de los tumores

cerebrales primarios y el SUV con 18F-Timidina PET-CT, esto puede ser debido a que la

mayoría de los pacientes ya habían sido tratados previo a la realización del PET con

timidina y no contaban con un estudio de timidina al momento del diagnostico, sino con

otros métodos diagnósticos como RM o FDG PET-CT, concuerda con los hallazgos

  18  

reportados por Hatakeyama 17 en donde FLT no mostro diferencia significactiva entre

los grados II y III, pero si con el grado IV y concluye que el nivel Suv no sustituye el

análisis patológico para determinar el grado del glioma18.

La media del Suv Max de 1.3 que incluye a tumores de astrocitomas grado II y tumores de

alto, de los cuales 3 presentaron progresión, 2 recidiva; esto puede deberse a la muestra

relativamente pequeña. Jacobs and cols. compararon FLT PET y RM en 23 pacientes con

diagnostico de glioma concluyen que FLT PET provee información complememtaria en la

valoración de la extensión y actividad de los gliomas.

XI. CONCLUSIONES

El PET con timidina aporta información de la actividad tumoral independientemente del

nivel del SUV.

Se necesitan estudios prospectivos que ayuden estandarizar los criterios de utilización del

PET CT con timidina en pacientes con tumores cerebrales primarios. El uso de PET con

marcadores de proliferación celular esta en un rápido crecimiento con un futuro muy

prometedor en la evaluación y manejo de las neoplasias primarias cerebrales. Es

menester realizar estudios que combinen el PET y RM con los cual incremente la

precisión diagnostica, mejores decisiones en el tratamiento y mejoría clínica de los

pacientes.

  19  

XII. ANEXOS

 

Figura 1

Figura 3

  20  

                 

                         

                                                                                                           

  21  

                                     

Control'post*tratamiento'

6'meses'después'con'progresión'

18F$FLT'PET$'

Mujer de 29 años con diagnostico astrocitoma anaplásico

 

  22  

XIII. BIBLIOGRAFÍA                                                                                                                

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