TESIS PARA OBTENER TITULO DE GASTROENTEROLOGIA Y …
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1 TESIS PARA OBTENER TITULO DE GASTROENTEROLOGIA Y NUTRICION PEDIATRICA “Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad celiaca y sus familiares de primer grado en un hospital pediátrico de tercer nivel” PRESENTA ME. Celeste del Carmen Pérez Rivera Residente de Segundo año de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica Directora de Tesis MC. Yolanda Alicia Castillo de León Médico Gastroenteróloga Pediatra Asesor Metodológico MC. Sergio Pacheco Sotelo Médico Gastroenterólogo Pediatra Guadalajara, Jalisco; Enero 2021
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TESIS PARA OBTENER TITULO DE GASTROENTEROLOGIA Y NUTRICION PEDIATRICA
“Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad celiaca y
sus familiares de primer grado en un hospital pediátrico de tercer nivel”
PRESENTA
ME. Celeste del Carmen Pérez Rivera
Residente de Segundo año de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica
Directora de Tesis
MC. Yolanda Alicia Castillo de León
Médico Gastroenteróloga Pediatra
Asesor Metodológico
MC. Sergio Pacheco Sotelo
Médico Gastroenterólogo Pediatra
Guadalajara, Jalisco; Enero 2021
UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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IDENTIFICACIÓN DE AUTORES
Tesista:
ME. Celeste del Carmen Pérez Rivera
Residente de segundo año de la sub-especialidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica.
Unidad Médica de Alta Especialidad. Hospital de Pediatría. Centro Médico Nacional de
Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Tel 3334638806 Correo electrónico:
Directora de tesis:
MC Yolanda Alicia Castillo de León
Médico Gastroenteróloga Pediatra del servicio de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica,
Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional de
Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Tel: 36170060; ext. 31737. Correo
electrónico: [email protected]
Asesor Metodológico:
MNH. Sergio Pacheco Sotelo
Médico Gastroenterólogo Pediatra, Jefe del servicio de Gastroenterología y Nutrición
Pediátrica, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico
Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Tel: 36170060, ext. 31737.
Correo electrónico: [email protected]
Asesor Genético:
DC. Francisco Mendoza Carrera
Químico Fármaco Biólogo, División de Biología Molecular, Centro de Investigación Biomédica,
Centro Médico Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Tel: 3336683000
extensión 31975. Correo electrónico: [email protected]
Investigador Asociado:
ME. Francisco Abdías Calderón García
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Médico Especialista en Anatomía Patología, Unidad de Anatomía Patológica, Centro Médico
Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Tel: 36170060, ext. 31030.
Correo electrónico: [email protected]
ABREVIATURAS
AAP: Academia Americana de Pediatría
ADN: Ácido desoxirribonucleico
Anti-EMA: Anticuerpos anti-endomisio
Anti-tTg: Anticuerpos contra la transglutaminasa tisular
AT: Alergia al trigo
CPH: Complejo principal de histocompatibilidad
DLG: Dieta libre de gluten
EC: Enfermedad celiaca
ESPGHAN: Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
DM: Diabetes mellitus
HLA: Antígeno leucocitario humano
IgA: Inmunoglobulina A
IgE: Inmunoglobulina E
IL: Interleucina
LIE: Linfocitos intra-epiteliales
PDG: Péptidos desaminados de gliadinas
SGNC: Sensibilidad al gluten no celiaca
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SNC: Sistema nervioso central
INDICE
I Resumen 6-12
II Marco teórico
a) Definición y aspectos históricos 13-14
b) Epidemiología 14-15
c) Etiología 16-19
d) Bases genéticas de la enfermedad 19-26
e) Manifestaciones clínicas 26-29
f) Clasificación 30-32
g) Diagnóstico 32-43
h) Tratamiento 43-46
i) Seguimiento 46
j) Complicaciones 46-47
III Antecedentes 48-51
IV Pregunta de investigación 55
V Justificación
a) Magnitud 52
b) Trascendencia 52
c) Factibilidad 52-53
d) Vulnerabilidad 53
VI Hipótesis 53
VII Objetivos
a) General 53 b) Específicos 53-54
VIII Desarrollo del estudio
a) Tipo de estudio 54
b) Población 54
c) Temporalidad 54
d) Criterios de inclusión, no inclusión y eliminación 54-55
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e) Tamaño de la muestra 55
f) Variables: Dependientes e Independientes 55
g) Cuadro de operalización de las variables 55-57
h) Desarrollo 57-58
IX Análisis estadístico 58-59
X Aspectos éticos 59-60
XI Recursos humanos, físicos y financieros 60
XII Cronograma de actividades 61
XIII Resultados 62-73
XIV Discusión y análisis 74-75
XV Conclusiones 76-77
XVI Anexos
Anexo 1. Hoja de recolección de datos 78-79
Anexo 2. Carta de consentimiento informado (Caso índice) 80-82
Anexo 3. Carta de consentimiento informado (Padres y hermanos mayores de edad)
83-84
Anexo 4. Carta de consentimiento informado (Hermanos menores de edad)
85-87
Anexo 5. Carta de confidencialidad 88
Anexo 6. Imágenes histológicas 89-90
XVII Bibliografías 90-92
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I. RESUMEN ESTRUCTURADO
“Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad
celiaca y sus familiares de primer grado en un hospital pediátrico de tercer nivel”
Antecedentes: La enfermedad celiaca es una enfermedad autoinmune generalizada, que se
caracteriza por inflamación crónica y atrofia de la mucosa del intestino delgado, causadas por
la exposición al gluten de la dieta que afecta a individuos genéticamente predispuestos. Esta
entidad tiene una prevalencia mundial del 5% y en México del 0.9%.
Dentro de sus factores etiológicos se destaca la susceptibilidad genética, la cual está
conferida por la presencia de antígenos específicos del complejo principal de
histocompatibilidad HLA-DQ con el heterodímero típico DQA1*0501/DQB1*0201 presente en
95% de los individuos afectados.
Dentro del diagnóstico, el análisis de antígenos de histocompatibilidad es útil para descartar
EC en situaciones especiales como: atrofia de vellosidades con serología negativa
(discrepancia entre serología e histología), sospecha de EC refractaria en pacientes con
diagnóstico inicial dudoso, personas asintomáticas con riesgo incrementado como miembro
familiar de primer grado de un caso índice y/o personas que ya siguen una dieta libre de
gluten y rehúsan hacerse una prueba de reto.
Alrededor del 40% de la heredabilidad de EC se explica por los alelos HLA-DQ2 y / o DQ8,
incluso en gemelos monocigóticos se reporta una concordancia hasta del 75%, dicigóticos del
10% y hermanos con HLA idéntico de 30%. Los familiares de primer grado de pacientes con
EC que son HLA-DQ2 / DQ8 (+) tienen un mayor riesgo de desarrollar EC estimado en un 10-
16%; sin embargo difícilmente estos familiares se diagnostican por las manifestaciones
clínicas, ya que el 50% están asintomáticos o presentan formas atípicas que dificultan su
identificación.
Justificación: La enfermedad celíaca es una entidad que se presenta con una gran
heterogeneidad clínica, por lo que es importante conocer su frecuencia en nuestra unidad y
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valorar su curso clínico, con el fin de mejorar su evaluación, revisando los protocolos de
diagnóstico que utilizamos. Por otra parte, realizar la genotipificación de HLA-DQ apoya el
diagnóstico al estar positivo con una sensibilidad del 99.5%, lo cual pudiera justificar una
herramienta diagnóstica a futuro y apoyo en el grupo de casos de diagnóstico dudoso, lo que
impacta en el tratamiento, pronóstico, costo económico familiar y calidad de vida del paciente;
así mismo realizar la valoración en los familiares de primer grado permitirá conocer el patrón
de herencia y si se cuenta con haplotipos de riesgo en pacientes asintomáticos o con
síntomas inespecíficos y que no se ha integrado el diagnóstico de enfermedad celiaca.
Objetivo general: Realizar el análisis de segregación de los haplotipos para los genes HLA-
DQA1 y HLA-DQB1 en niños con enfermedad celiaca y sus familiares de primer grado en un
hospital pediátrico de tercer nivel. Específicos: a) Describir los datos sociodemográficos,
clínicos y nutricionales de los pacientes pediátricos con diagnóstico de enfermedad celiaca.
b) Reportar los parámetros serológicos e histológicos tomados en cuenta para el diagnóstico.
c) Establecer la presencia de los haplotipos DQA1-DQB1 en pacientes con enfermedad
celiaca y en familiares de primer grado del caso índice (padres y hermanos).
Material y métodos: Estudio transversal descriptivo. Población: Pacientes en edad pediátrica
(6 meses a 15 años 11 meses) con diagnóstico de enfermedad celiaca que acudan al servicio
de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica en el Hospital de Pediatría Centro Médico
Nacional de Occidente. Temporalidad: Marzo - Junio 2020. No se realizó cálculo de tamaño
muestral ya que se incluyeron a todos los pacientes con diagnóstico de enfermedad celiaca y
sus familiares de primer grado.
Criterios: De inclusión: Pacientes pediátricos con diagnóstico de enfermedad celiaca, que
cumplan criterios histológicos y/o serológicos, derechohabientes del IMSS que acuden a la
consulta externa de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica y que cuenten con expediente
clínico completo. De no inclusión: Pacientes en quienes no se otorgue
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consentimiento/asentimiento informado para su participación. De eliminación: Pacientes que
no acudan a cita para toma de muestra sanguínea a pesar de haber aceptado participar en el
estudio y pérdida debido a falla en la genotipificación.
Operalización de las variables: Dependientes: Haplotipos DQA1-DQB1. Independientes:
Enfermedad celiaca. Intervinientes: Edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal, edad al
diagnóstico, variables clínicas (diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, estreñimiento,
anorexia, distensión, flatulencia, náuseas, vómitos, fatiga), anticuerpos anti-transglutaminasa,
anticuerpos anti-endomisio y características histologías a nivel intestinal.
Desarrollo del estudio: Se identificaron e invitaron a todos los pacientes con diagnóstico de
enfermedad celiaca y a sus familiares de primer grado (padres y hermanos) a participar en el
estudio; se firmó consentimiento informado por los padres y asentimiento informado en los
niños mayores de 8 años. Se realizó la recolección de datos sociodemográficos y clínicos, se
realizó somatometría completa para valoración integral del estado nutricio, posteriormente
hicimos una revisión del expediente clínico para conocer su estado serológico y reporte de
histopatología intestinal al momento del diagnóstico. Para la realizar la genotipificación se
tomó muestra sanguínea de 2-4 mL en tubo morado (con ETDA) utilizada para la extracción
del ADN (ácido desoxirribonucleico) genómico. Una vez obtenido, el ADN se utilizó para la
genotipificación de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 por medio de reacción en cadena de
polimerasa (PCR) utilizando oligonucleótidos específicos para amplificar el exón 2 de ambos
genes. Los productos de PCR se utilizaron para la secuenciación del ADN.
Análisis estadístico: La información obtenida se registró en Excel de Microsoft Office y
posteriormente se vació a una base de datos diseñada en el programa SPSS. Los resultados
fueron sometidos a un análisis estadístico descriptivo. Las variables cualitativas se analizaron
con frecuencias y porcentajes. Las variables cuantitativas se analizaron con media y
9
desviación estándar si la distribución de los datos fue simétrica o con mediana y rangos si la
distribución fue no simétrica. Los resultados se presentaron a través de tablas y gráficos.
Aspectos éticos: Esta investigación cumple con los principios contenidos en el Reglamento
de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la salud, la Declaración de
Helsinki y sus enmiendas, las Guías de Buena Práctica y las Pautas del Código para
Investigación en Salud de la Organización Mundial de la Salud (CIOMS). El protocolo fue
sometido a revisión por el Comité Local de Investigación y Comité de Ética en Investigación
de la UMAE Hospital de Pediatría del CMNO.
Recursos e infraestructura: Se requiere de material de papelería y cómputo que fueron
cubiertos por los participantes en el desarrollo del proyecto, así como tubos con sistema de
vacío y EDTA 10% con tapón morado, proporcionados por laboratorio dentro del IMSS y 4 mL
de sangre donada por el paciente e infraestructura propia de la unidad. No requirió
financiamiento extrainstitucional.
Experiencia del grupo: Los participantes del proyecto de investigación cuentan con amplia
experiencia en la asesoría de proyectos, asesorías, publicaciones en revistas científicas.
Resultados: Se incluyeron 9 pacientes con diagnóstico de enfermedad celiaca, 6 (66.7%)
corresponden al sexo femenino, mediana de edad fue 101 meses (8.4 años) con rango
intercuartilíco (RIC) de 79 meses, mediana edad al diagnóstico fue de 84 meses (7 años) con
RIC 156; el estado nutricio con base a la OMS/CDC al momento de estudio fue de 4 (44%)
eutróficos, 4 (44%) desnutrición y uno (12%) con obesidad. Ningún paciente presentó talla
baja, evaluados con tablas de OMS/CDC para población normal y tablas específicas para
síndrome de Turner.
Seis (66.6%) pacientes presentaban otra enfermedad adicional a EC; estas fueron 2/6
síndrome de Turner, 2/6 diabetes mellitus insulinodependiente y 2/6 alergia alimentaria.
Los síntomas que presentaron los pacientes al ser evaluados durante el presente estudio
fueron: 1/9 diarrea, 4/9 estreñimiento, 4/9 dolor abdominal, 3/9 distensión abdominal, 5/9
10
flatulencia, 1/9 náusea, 1/9 pérdida de peso involuntaria, 1/9 anorexia; ninguno presento
vómito.
Los 9 pacientes presentaron niveles séricos de IgA normal para la edad; todos ellos cuentan
con algún tipo de anticuerpo positivo (6/9 IgA anti endomisio; 3/8 IgA anti-tTg; 1/8 IgG anti -
tTg; 2/2 IgG anti gliadina, 1/2 IgA anti gliadina). Todos los pacientes fueron sometidos
panendoscopia y biopsia duodenal al momento del diagnóstico reportando: 6/9 Marsh 0 (3 de
ellos estaban bajo DLG al momento de su realización, 2 con incremento insuficiente de LIE,
pero con duodenitis moderada y 1 sin alteraciones histológicas), 1/9 Marsh 3a y 2/9 Marsh 3b.
Para el análisis de haplotipos se incluyó un total de 9 familias. Dentro de los resultados
obtenidos para DQ-B en las 32 muestras realizadas, 15 de estas (46%) presentan el alelo de
riesgo DQB1*02:01 y 16 muestras (54%) presentan el alelo de riesgo DQB1*03:02, ambos
confiriendo una alta probabilidad de positividad para DQ2 y DQ8 respectivamente.
Análisis y discusión: Se clasifico a los 9 pacientes de acuerdo a Oslo como EC asintomática
en 1 caso, EC sintomática en 5 casos y EC potencial en 3 casos.
Dentro de los pacientes asintomáticos destacamos una paciente con síndrome de Turner que
si bien cuenta con serología e histología compatibles con EC no se encuentra bajo una DLG
manteniéndose sin manifestaciones clínicas; en los 5 casos sintomáticos tenemos pacientes
con datos clínicos asociados a ingesta de gluten asociado a serología positiva y en algunos de
ellos con histología compatible, sesgado ya que en 3 de ellos al realizársela biopsia intestinal
ya realizaban DLG y los padres rechazaron hacer prueba de reto.
Por otra parte tenemos a 3 casos de EC potencial ya que cuentan con una biopsia intestinal
normal, aunado a una serología positiva1. En esta última población será en quien los HLA
sean un punto de partida para replantear el diagnóstico de acuerdo a lo reportado por Husby y
cols 202031.
En cuanto al estado nutricio, se reporta por Husby y cols 201218, que uno de los datos clínicos
principales es la talla baja, sin poder concluir en este momento una comparación adecuada,
ya que la talla tomada en cuenta dentro del estudio fue la realizada durante la realización del
protocolo y no la talla inicial, la cual pudiera ya haberse modificado por el apego a la DLG.
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Dentro de los hallazgos serológicos encontramos una amplia variabilidad, que pudiera ser
secundaria a no realizar una adecuada preparación del paciente para la realización de estos
(exposición intencionada al gluten), además de cambios en licitación de laboratorios que los
realizan que no nos permiten conocer su sensibilidad. A pesar de esto llama la atención que
todos ellos tienen positividad a algún anticuerpo, siendo el más frecuente el anti-endomisio,
que aunque se reporta como el más específico (91-100%)12, no es el recomendado
actualmente como el de elección para el cribado de esta entidad31.
En cuanto al reporte histológico, sólo 3 de las biopsias presento hallazgos compatibles con
EC, esto estuvo sesgado ya que 3 pacientes que presentaron Marsh 0 se encontraban ya bajo
DLG lo que pudiera explicar la recuperación histológica ya descrita por Moscoso et al en 2016
en el 34% de los pacientes en los primeros 2 años de apego al tratamiento. Las otras 3
biopsias reportadas sin alteraciones corresponden a pacientes que se reclasificaron como EC
potencial en los cuales de acuerdo a la bibliografía la determinación de HLA será una
herramienta diagnóstica de mayor peso para confirmar o descartar la enfermedad31.
Como limitante en nuestro estudio se reconoce que se trata de un grupo pequeño de
pacientes, sin embargo de acuerdo a la incidencia reportada en estudios por Remes-Troche
en 20181, la prevalencia de esta entidad ha incrementado en adultos al hacer abordaje por
infertilidad, dispepsia funcional o síndrome de intestino irritable de variedad diarrea o mixta1, lo
cual nos hace pensar que en estos casos pudieron ser subdiagnósticados en edad pediátrica.
Si bien, el objetivo principal de este estudio fue analizar la distribución de los alelos en el
núcleo familiar para determinar la presencia de haplotipos de riesgo tanto en pacientes
enfermos como en sus familiares de primer grado, dentro de las limitaciones encontradas fue
que la lectura de DQ-A falló por daño en el reactivo y restricción de presupuesto al laboratorio
de genética debido a la pandemia en curso, por lo que no se logró tener el mismo, lo cual nos
da al momento resultados parciales (falta cadena α del haplotipo). Al contar con resultados
completos (Febrero 2021) se realizará el análisis y recomendación genética.
De acuerdo a la bibliografía reportada es más común que los pacientes con EC presenten el
haplotipo DQ2 (95%) 1,20, sin embargo, en población mexicana es mayor la presencia del
12
haplotipo de riesgo DQ81,4, con nuestros resultados parciales encontramos 46% con alelo de
riesgo DQ2 y 54% para DQ8, lo que de momento nos deja en similitud a bibliografía de
nuestro país.
Conclusiones: 1. Encontramos dentro del grupo de estudio predominio del sexo femenino,
asociación con enfermedades que aumentan su incidencia como DM1 y Sx Turner; los datos
clínicos predominantes fueron estreñimiento y dolor abdominal. 2. El 100% de los pacientes
cuentan con al menos una serología positiva, sin embargo con una amplia variabilidad. 3. En
cuanto a histología solo 3 pacientes con hallazgos compatibles, el resto con condiciones que
pudieran modificar el resultado (DLG) o EC potencial. 4. Encontramos 46% de los pacientes
con alelo de riesgo DQ2 y 54% para DQ8 (resultados parciales).
Recomendaciones: 1. Al iniciar el abordaje de paciente con sospecha de enfermedad celiaca
de acuerdo a lineamentos de guía ESPGHAN 2020 solicitar como prueba de escrutinio inicial
niveles séricos de IgA y anticuerpos IgA anti-transglutaminasa tisular, y en un segundo
tiempo, al estar estos positivos, anticuerpos anti-endomisio; en caso de presentar niveles de
IgA debajo de cifras normales para la edad, solicitar anticuerpos IgG. 2. Tomar en cuenta al
realizar estudios serológicos e histológicos tener al paciente bajo exposición intencionada a
gluten para evitar falsos negativos. 3. Considerar dentro del abordaje de pacientes con
sospecha clínica de enfermedad celiaca con serología y biopsia intestinal negativa, la
valoración por parte del servicio de inmunología para realización de pruebas cutáneas, lo que
nos permitirá hacer un diagnóstico diferencial con otras entidades como alergia al trigo o
sensibilidad al gluten no celiaca. 4. El beneficio de conocer la composición familiar de HLA es
identificar la alta probabilidad de desarrollar la enfermedad, si bien, no da garantía de un
diagnóstico, alerta a la familia y al personal médico, a identificar síntomas sutiles y hacer una
intervención oportuna, dado que los familiares de primer grado tienen 4-12 veces mayor
riesgo de desarrollar EC.
Compromisos: 1.Concluir valoración de segregación de alelos al contar con resultados
completos (Febrero 2021). 2. Entregar genotipificación a cada una de las familias y en caso de
encontrar alelos de riesgo en miembros asintomáticos, dar consejería médica y derivación
oportuna para valoración por el servicio de gastroenterología pediátrica o de adultos, según
corresponda. Además consignar resultados en su expediente clínico.
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II. MARCO TEORICO
Definición y aspectos históricos
La enfermedad celiaca (EC), también conocida como esprúe celíaco o enteropatía sensible al
gluten, es una enfermedad autoinmune generalizada, que se caracteriza por inflamación
crónica y atrofia de la mucosa del intestino delgado, causadas por la exposición al gluten de la
dieta que afecta a individuos genéticamente predispuestos, la cual se presenta con una gran
heterogeneidad clínica en todos los grupos etarios.1,2,3
Se define por la intolerancia a las gliadinas del trigo y prolaminas contenidas en otros cereales
que ocasionan daño a la mucosa del intestino delgado. 1
Existen dos situaciones predominantes para la aparición de la enfermedad: la predisposición
genética y el contacto con el antígeno. 4
Esta enfermedad fue descrita desde el siglo I d.C. por Aretaeus de Capodocia, un médico
helenístico-romano quien llamó “koiliakós” a personas desnutridas, con deposiciones
abundantes y mal olientes que empeoraban cuando ingerían trigo, lo cual en traducción griega
significa: “los que sufren del intestino”. 5
Fue hasta el año 1888 cuando el patólogo inglés Samuel Gee describió la enfermedad en
niños usando conceptos más modernos. Posteriormente, Dicke, pediatra holandés, demostró
la relación entre la ingesta de cereales y la manifestación de síndrome de malabsorción. Más
tarde se confirmó la importancia del trigo en la génesis de la enfermedad. 6,7
Estudios posteriores de Dicke y van de Kamer establecieron la relación causa-efecto existente
entre la ingesta de alimentos con gluten y aparición de los síntomas de la enfermedad, donde
se estableció que el único tratamiento eficaz, vigente hasta la actualidad, es una dieta libre de
gluten (DLG), mantenida estrictamente y de por vida. 6,7
14
Existe actualmente un espectro de entidades relacionadas al gluten, en las cuales en algunas
ocasiones las manifestaciones clínicas no permiten una distinción de las mismas y todas
presentan mejoría tras iniciar una DLG, que no son EC:
1. Alergia al trigo (AT): Es una reacción de hipersensibilidad a las proteínas del trigo
mediada por mecanismos inmunes que involucran la activación de los mastocitos, que
puede ser de tipo mediada por inmunoglobulina E (IgE), no mediada por IgE, o una
combinación de ambas. Se trata de una alergia alimentaria, el trigo puede ser un
sensibilizador cuando la exposición ocurre a través de la piel o las vías respiratorias
(Asma de Baker).
2. Sensibilidad al gluten no celiaca (SGNC): Es un síndrome caracterizado por una
combinación variable de síntomas intestinales y extra-intestinales que típicamente
ocurren tras la ingesta de alimentos con contenido de gluten y desaparecen
rápidamente tras el retiro de la exposición. En estos casos debe descartarse EC y
alergia al trigo. 8
Epidemiología
La epidemiología de la EC ha sido replanteada en los últimos años, ya que anteriormente se
consideraba una entidad poco frecuente y presente principalmente en individuos de origen
europeo, con manifestación en los primeros años de vida y hallazgos de síndrome de
malabsorción. Sin embargo, los estudios recientes reconocen a la EC como uno de los
padecimientos crónicos más ampliamente distribuidos en el mundo y con muy variadas formas
de presentación. 9
En la última década se ha generado información relevante respecto a su epidemiología. Se
estima que a nivel mundial hay una prevalencia del 5%, con reportes en Finlandia de 1%,
Alemania de 0.2%, Italia 0.5%, Holanda 0.5%, España 0.3%, Suiza 0.7% y en México del
0.9% (entre 800,000 y 1´000,000 de mexicanos podrían padecerla). Dicha prevalencia varía
15
de acuerdo al sexo (discretamente mayor en el sexo femenino), edad, localización geográfica
y el consumo per-capita de trigo. Figura 1 1,4, 10, 19, 20
Figura 1. Prevalencia mundial EC
Esta patología tiene una distribución mundial, con una prevalencia estimada entre 1:67 y
1:250, aunque en poblaciones hispanoamericanas puede estar subvalorada esta cifra. En
población mestiza mexicana se ha calculado una seroprevalencia de anticuerpos anti-tTg y
anti-endomisio (EMA) de 0.59 a 0.72%, asociadas principalmente a un genotipo HLA
predominantemente DQ8. 1,19
La prevalencia en México es similar a la informada en otros países, incluso en poblaciones de
alto riesgo como son: pacientes con diabetes mellitus 1 (5.9-8% en adultos y 9-16% en niños),
enfermos con monosomía 7 o síndrome de Williams-Beuren (23%), enfermedades hepáticas
autoinmunes (6.6%) y personas con infertilidad inexplicable (3-5%). 1,19
Se ha informado que en pacientes mexicanos con síndrome de intestino irritable con
predominio de diarrea y mixto, la prevalencia de EC varía entre 2.25% y 3.5%; así mismo,
hasta 6% de pacientes mexicanos con dispepsia no investigada puede padecer de EC. 1,19
Finlandia 1%
España 0.3%
Alemania 0.2%
Italia 0.5%
Suiza 0.7% Holanda 0.5%
México 0.9%
Chile 0.7%
Norteamérica 1%
16
Etiología
Básicamente, la EC depende de tres aspectos principales para activarse: la ingestión de
gluten, la disfunción de la barrera mucosa intestinal y la predisposición genética. 9
El gluten es una glucoproteína presente principalmente en trigo, cebada, centeno y avena la
cual está constituida por cuatro grupos de proteínas:
1. Prolaminas
a. Trigo Gliadina
b. Cebada Hordeína
c. Centeno Secalina
d. Avena Avenina (en algunos pacientes se considera seguro su consumo, sin
embargo se han descrito efectos clínicos e inmunológicos adversos). Figura 2.
2. Gluteninas
3. Globulinas
4. Albúmina 3,4,10
Figura 2. Divergencia de avena, trigo, centeno y cebada11
La gliadina, es el principal estimulante antigénico, es una prolamina rica en glutamina y prolina
y es la responsable de darle la elasticidad y textura a las harinas; esta se compone de dos
Prolamina
Grano
Tribu
Subfamilia
Familia Poaceae
Pooideae
Triticeae
Trigo
Gliadina Glutenina
Centeno
Hordeínas Glutenina
Cebada
Secalinas Glutenina
Avenae
Avena
Aveninas Glutenina
17
dominios: α/β-gliadina y γ-gliadina, y se clasifican de acuerdo a su peso molecular, siendo las
de menor peso las que se encuentran presentes en mayor cantidad en el gluten. La hidrólisis
incompleta de esta, por la deficiencia natural de proteasas en el borde en cepillo, condiciona
la formación de segmentos peptídicos de diferente tamaño, que, en condiciones apropiadas,
son capaces de ejercer efectos nocivos en la mucosa del intestino. 4,10,12,13
En la lámina propia la gliadina reacciona con la transglutaminasa tisular (tTg2) que la
desamina cambiando su carga positiva a negativa, lo que le confiere mayor afinidad con la
membrana celular de macrófagos y células dentríticas que la presentan a linfocitos TCD4+/HLA-
DQ2/DQ8, y modifica los residuos de glutamina por glutamato. 4
En la EC existen alteraciones de las respuestas inmunes innata y adaptativa:
La innata se caracteriza por una sobre-expresión de interleucina (IL) 15 y activación de
linfocitos intraepiteliales del tipo natural killer que ejercen su acción citotóxica sobre los
enterocitos.
La adaptativa es desencadenada por los linfocitos TCD4+ que se activan al interactuar
con la gliadina presentada por las células presentadoras de antígenos con complejo
principal de histocompatibilidad (CPH) HLA-DQ2 o HLA-DQ8, expresándose citocinas
pro-inflamatorias y generando una cascada inflamatoria con liberación de
metaloproteinasas 1, 3 y 9 que inducen el daño tisular. 3
El linfocito T activado estimula, a través de linfocinas, interferón y factor de necrosis tumoral a
los miofibroblastos, que producen metaloproteínas y linfocitos B que elaboran anticuerpos
específicos, dando como resultado la inflamación persistente de la mucosa con hiperplasia de
criptas y atrofia de vellosidades. 4 Figura 3.
18
Figura 3. Pasos claves en la fisiopatología de la EC.10
Por otro lado, la alergia a los componentes del trigo se presenta como una reacción inmune
asociada a IgE, que desencadena una respuesta inflamatoria contra alfa-amilasa/inhibidor de
la tripsina, proteína de transferencia de lípidos no específicos, gliaginas y gluteninas de alto
peso molecular, que epidemiológicamente es más frecuente en la población pediátrica. 1
Existen factores ambientales en la infancia que se han descrito con un rol protector de
desarrollo para EC, como la lactancia materna. Dentro de los factores de riesgo para adquirir
la enfermedad algunos estudios han reportado que no hay asociación con: edad de
introducción del gluten en la dieta, vía de nacimiento, consumo materno de gluten, uso de
antibióticos o niveles séricos de vitamina D; por otra parte aún hay resultados inconclusos en
cuanto al riesgo en: cantidad de trigo al inicio de la alimentación complementaria, infección por
Helicobacter pylori y suplementación materna de hierro. 3, 10,11
Existen interacciones importantes entre el microbioma intestinal, la dieta y el sistema
inmunitario que parecen contribuir al desarrollo de la EC. Estos estudios todavía están en sus
19
primeras etapas y hay resultados contradictorios, probablemente debido a diferentes enfoques
experimentales en muestras intestinales en varias poblaciones de pacientes de diferentes
países. 11
Algunos estudios han encontrado diferencias en la cantidad de Bacteroides, Clostridium,
Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia coli,y Staphylococcus entre pacientes con EC
(tanto no tratados como tratados) y controles. Un artículo reciente propone que el microbioma
intestinal en su conjunto determina el cambio de tolerancia a respuesta inmune en niños
genéticamente susceptibles, y encontró una falta de Bacteroides y un aumento abundancia de
Firmicutes en un estudio longitudinal de los lactantes en riesgo seguidos desde el nacimiento
hasta los 24 meses; sin embargo se necesitan más estudios con enfoques genómicos
combinados para aclarar el papel del microbioma en la EC. 11
Estudios en animales han sugerido que el microbioma en la EC podría alterar la permeabilidad
intestinal, contribuyendo así a la patogénesis de la enfermedad. 11
Por último se ha descrito un incremento del riesgo para la enfermedad en: procesos
infecciosos y dentro de estos los gastrointestinales son los más importantes, particularmente
por Rotavirus y Reovirus, nacer en verano, habitar en países con latitud norte, nivel
socioeconómico alto y uso de inhibidor de bomba de protones. 3, 10,11
Bases genéticas de la enfermedad
La EC tiene un fuerte componente hereditario, los factores de susceptibilidad genética más
fuertes y mejor caracterizados en la enfermedad celíaca son los genes de clase II del antígeno
leucocitario humano (HLA), moléculas responsables de la presentación de antígenos a las
células inmunes.11
El HLA es el nombre que recibe el CPH en humanos; está localizado en el brazo corto del
cromosoma 6 y contiene 220 genes, la mayoría relacionados con el sistema inmune, los
20
cuales son responsables de codificar las proteínas presentadoras de antígeno que se
expresan en la superficie de la mayoría de las células del ser humano y constituyen una pieza
fundamental en la capacidad de discernir entre lo propio y lo extraño. 14
Los genes que codifican las moléculas de HLA son altamente polimórficos y existe un sistema
de nomenclatura específico, el cual es responsabilidad del Comité de Nomenclatura de
la OMS para el Sistema HLA . El sistema actual para la nomenclatura de un alelo HLA se
basa en el grado de resolución empleado para su tipificación como se muestra en la Figura 4
(http://hla.alleles.org):
Figura 4. Nomenclatura actual del sistema HLA.
Las moléculas HLA se dividen en dos clases principales:
Moléculas HLA de clase I
Moléculas HLA de clase II
Las moléculas clase I: están presentes como glucoproteínas de transmembrana en la
superficie de todas las células nucleadas, están formadas por una cadena pesada α unida a
una molécula de microglobulina β-2. La cadena pesada consta de 2 dominios que se unen al
péptido, un dominio tipo Ig y una región transmembrana con una cola citoplasmática. La
cadena pesada de la molécula de la clase I está codificada por genes en los locus HLA-A,
HLA-B y HLA-C. Los linfocitos que expresan moléculas de CD8 reaccionan con moléculas
21
de HLA clase I. Estos linfocitos suelen tener una función citotóxica, que requiere la
capacidad de reconocer cualquier célula infectada. 12
Las moléculas clase II: Suelen estar presente sólo en las células presentadoras de antígeno
(linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans), el epitelio del timo y
los linfocitos T activados (pero no en reposo); la mayoría de las células nucleadas pueden
ser inducidas para que expresen moléculas de HLA de clase II mediante interferón (IFN)-
gamma. Estas consisten en 2 cadenas polipeptídicas (alfa [α] y beta [β]); cada cadena tiene
un dominio de unión al péptido, un dominio del tipo Ig y una región transmembrana con una
cola citoplasmática. Ambas cadenas polipeptídicas están codificadas por genes de la región
HLA-DP, -DQ o -DR del cromosoma 6. Los linfocitos reactivos a las moléculas de clase II
expresan CD4 y suelen ser linfocitos T helper. 12
Debido a la participación importante de HLA-DQ en la susceptibilidad a EC, en los párrafos
siguientes la descripción se enfocará principalmente en esta moléculas HLA de clase II.
Las moléculas HLA-DQ están compuestos por dos subunidades: α y β, codificadas por dos
genes diferentes: HLA-DQA1 y HLA-DQB1, respectivamente. Figura 5. 15
Figura 5. HLA-DQ clase II 11
22
La susceptibilidad genética para la EC esta conferida por la presencia de alelos de
histocompatibilidad HLA-DQ2, el cual consiste del haplotipo DQA1*0501-DQB1*0201 (Figura
6) y que, a su vez, conforman el heterodímero DQ2.5 (Figura 7) presente en 95% de los
individuos y el HLA-DQ8 (HLA-DQA1*0301-DQB1*0302) en el restante 5%. 1,4
Existen 4 haplotipos que se han asociado con susceptibilidad para la EC, pero solamente la
presencia del haplotipo DR3-DQ2 o DR4-DQ8 se considera de riesgo en cuanto a aparición
de la enfermedad. 13
Figura 6. Alelos y haplotipos HLA que incrementan el riesgo de EC. 13
Haplotipos
Antígenos HLA DRB1* DQA1* DQB1*
03 0501 0201 DR3-DQ2
07 0201 0202 DR7-DQ2
11/12 0505 0301 DR5-DQ7
04 0301 0302 DR4-DQ8
Figura 7. Alelos que incrementan el riesgo de EC. 14
23
El 90-95% de los pacientes celiacos presenta la primera variante, formado por una cadena β
codificada por alelos del grupo DQB1*02 y una cadena α codificada por alelos del grupo
DQA1*05. Estas moléculas pueden ser heredadas en forma cis o trans. En el primer caso, los
alelos que codifican para la cadenas α (DQA1*0501) y β (DQB1*0201), se encuentran en el
mismo cromosoma., lo que se conoce como un haplotipo simple, junto al DRB1*03 (DR3). En
el segundo caso, cada alelo se encuentra en un cromosoma diferente. Se ha observado que
los alelos DQA1*0501 y DQB1*0201 segregan junto con el grupo alélico DR3 con mayor
probabilidad de lo que se espera al azar, es decir, tienen un desequilibrio de ligamiento alto.
Solamente 2% de la población es homocigótica para el DR3 y 25% de los pacientes celiacos
presentan esta condición. 13
La segunda variante, HLA-DQ2.2, se hereda conjuntamente con el HLA-DQ7. Pese a que esta
molécula es homóloga a la molécula HLA-DQ2.5 no predispone de igual manera a la EC. Los
individuos que presentan este haplotipo DR7-DQ2.2 (A*0102/B1*0202) y el haplotipo DR5-
DQ7 (A*0505/B1*0301) tienen altas probabilidades de padecer la enfermedad. Esto se basa
en que poseen el heterodímero DQ2.5 (A1*05/B1*02) en configuración trans. Esta
observación sugiere que una variación en la cadena α del alelo HLA-DQ2 representa un
riesgo considerable de padecer la enfermedad. La molécula DQ2.5 presenta una tirosina en la
posición α22, que permite estabilizar un enlace por puente de hidrógeno del péptido del
gluten; mientras que la molécula DQ2.2 presenta una fenilalanina.11,13 Figura 8.
Figura 8. Configuración del HLA en EC. 11
24
Los pacientes HLA-DQ2 negativo, presenta el heterodímero HLA-DQ8, que también se ha
visto asociada con la diabetes mellitus (DM) tipo 1. 13 Figura 9.
Figura 9. Configuración del HLA en EC 11
La presencia de los alelos de susceptibilidad influye en el fenotipo de la enfermedad. La
condición de homocigoto para el HLA-DQ2 determina una presentación temprana, mayor
producción de anticuerpos anti-transglutaminasa y complicaciones sistémicas como: EC
refractaria y enteropatía asociada con el linfoma de células T. Además, estos pacientes
presentan mayor número de linfocitos TCD4+ y niveles superiores de citocinas pro-
inflamatorias. 13
Los primeros estudios identificaron las variantes HLA-A1, HLA-B8 y HLA-DR3 como las
variantes etiológicas en la región, pero los estudios moleculares han evidenciado que la
asociación HLA-DQ2 es la más fuerte, por lo que alrededor del 90% de los pacientes celíacos
presentan al menos una copia del heterodímero HLA-DQ2.5; la gran mayoría de los pacientes
que carecen de HLA-DQ2 son portadores de la variante HLA-DQ8. Una proporción muy
pequeña de pacientes son negativos tanto para DQ2 y DQ8, pero se ha observado que
presentan al menos uno de los alelos que codifican la molécula DQ2, es decir, DQA1*05 o
DQB1*02. 14,16
25
Algunos estudios sugieren que aunado a que las moléculas DQ2 y DQ8 tienen un rol
importante en la predisposición para la EC, el alelo HLA-DQB1*02, que codifica para el DQ2
se ha visto involucrado en determinar la severidad del daño a la mucosa intestinal y la
progresión al inicio de posibles complicaciones. Pacientes homocigotos para dicho alelo no
solo tienen síntomas clínicos más severos, en particular anemia y diarrea, sino que también
desarrollan lesiones intestinales más severas que tardan más tiempo en sanar tras iniciar con
el tratamiento con la DLG; y existe una proporción directa entre el número de dímeros cis y
trans del HLA-DQ2 y los niveles de anticuerpos anti-tTg2. 17
Esto puede explicarse ya que la glucoproteína HLA-DQ2 tiene 3 huecos de unión en su ranura
(p4, p6 y p7) en donde los péptidos de gliadina cargados negativamente pueden acomodar y
provocar la activación de las células T específicas de gluten. 11,17 Figura 10
Figura 10. Complejos de péptidos de gluten CPH II. 11
Se calcula que la heredabilidad de la EC (proporción del riesgo de padecer una enfermedad
que es atribuible a factores genéticos, frente a los ambientales) está cerca del 87%; como se
mencionó previamente, se sabe que el riesgo se debe a la presencia de ciertos alelos del
HLA, sin embargo se ha especulado sobre la existencia de numerosos loci de susceptibilidad
no ligados al HLA, cada uno de los cuales tendría un efecto muy pequeño sobre el riesgo
global. 14
26
En cuanto a genes no-HLA, hay pocos reportes acerca de estos ya que su nivel de
polimorfismo es bajo y su grado de asociación con la EC es menor que lo observado para los
genes HLA. Estos genes codifican para moléculas mediadoras de la respuesta inmune, como
citocinas pro-inflamatorias, moléculas de expresión y proteínas que actúan como segundos
mensajeros. 13
Los estudios de asociación genómica indican que la asociación más fuerte se establece con
las regiones 5q31-33 (COELIAC2: que contiene clusters de genes de citocinas) y 2q32
(COELIAC3: que codifica la molécula CTLA4: antígeno linfocito T citotóxico 4). Otro es
COELIAC4 (que codifica variantes del gen de la miosina y de los genes de IL-2 y -21). Con
menor contribución se han encontrado otras áreas genómicas involucradas que codifican
para: CCR2, IL-12A, IL-18RAP, RGS1, SH2B3, TAGAP. 3, 13, 18
Manifestaciones clínicas
Los signos y síntomas de enfermedad celiaca fueron descritos hace más de 100 años, los
cuales han incrementado en variedad secundario a las investigaciones realizadas y la
generación de nuevos conocimientos, lo cual ha permitido que esta se clasifique como:
sintomática, asintomática y potencial. Estas manifestaciones son derivadas del cuadro
malabsortivo que caracteriza la enfermedad. 1,2
La EC sintomática se caracteriza por la presencia de síntomas gastrointestinales y extra-
intestinales que de manera clara pueden asociarse con la ingesta de gluten. Dentro de los
síntomas clásicos presentan diarrea, esteatorrea, pérdida de peso o retraso en el crecimiento.
Sin embargo la gama de síntomas es amplia como se muestra en la siguiente tabla 1: 1,18
27
Tabla 1. Manifestaciones clínicas 1,18
Síntomas gastrointestinales Manifestaciones extra-intestinales
Diarrea
Dolor abdominal
Pérdida de peso
Estreñimiento
Anorexia
Dispepsia
Distensión
Flatulencia
Náuseas
Vómitos
Alopecia
Alteración en las pruebas de
funcionamiento hepático
Amenorrea
Anemia
Ansiedad
Artralgias
Artritis
Ataxia
Cefalea
Depresión
Talla baja
Estomatitis aftosa recurrente
Fatiga crónica
Hipoplasia dental y pérdida del esmalte
Infertilidad
Irritabilidad
Mialgias
Osteoporosis
Los síntomas gastrointestinales son la forma de presentación más común en niños pequeños,
en quienes la EC se muestra generalmente con vómito, dolor abdominal, diarrea y
estreñimiento refractario, mientras que las manifestaciones extra-intestinales se presentan en
niños de mayor edad y adolescentes. 1
En su forma típica, afecta a lactantes y preescolares justo después de la ablactación con la
introducción de cereales en la dieta, en la mayoría de los casos a los seis meses. Es común
que el niño muestre incapacidad para ganar peso, anemia, anorexia, distensión abdominal y
28
datos de deficiencias vitamínicas debido al síndrome de absorción intestinal deficiente
condicionado por la atrofia de las vellosidades intestinales. Las evacuaciones son blandas,
abundantes, fétidas y con esteatorrea.
Algunas manifestaciones atípicas de la enfermedad son: transaminasemia, estomatitis aftosa
recurrente, artralgias, defectos del esmalte dental y trastornos de la conducta. 4
Por lo general, el comienzo de los síntomas es gradual y existe un intervalo de tiempo de
varios años entre su aparición y el momento del diagnóstico. En ocasiones, los pacientes o los
padres describen algún proceso desencadenante de sus molestias tal como un episodio de
gastroenteritis aguda, un viaje al extranjero, estrés o procedimientos quirúrgicos. 21
Los síntomas constitucionales tales como astenia, disminución del apetito y depresión se
presentan frecuentemente, pero no son suficientes para sospechar el diagnóstico. La
presencia de dolor y distensión abdominal con alteración del hábito intestinal, aparecen en
ausencia de malabsorción y este conjunto de síntomas es por lo general indistinguible del que
presentan los pacientes con síndrome de intestino irritable, quienes pueden ser celíacos en un
porcentaje >5%, por lo que deberían ser estudiados de forma rutinaria serológicamente con
determinación de Anti-tTg, para intentar confirmar o descartar EC. 21
Dentro del abordaje podemos encontrar pacientes con alteración en las pruebas de
funcionamiento hepático, particularmente elevación de las aminotransferasas, aunque la
prevalencia de enfermedad hepática es baja, un paciente con transaminasemia puede estar
presentando un hallazgo subclínico de la enfermedad, por lo que un paciente con elevación
inexplicada de las enzimas hepáticas debe evaluarse para descartar EC. Hay estudios que
reportan que la transaminasemia mejorará en el 95% de los pacientes tras iniciar el
tratamiento con dieta libre de gluten. 22
29
Dentro de las enfermedades asociadas con EC, la más común es la dermatitis herpetiforme, la
cual se caracteriza por una erupción pápulo-vesicular pruriginosa, las lesiones afectan
predominantemente las superficies flexoras de codos y rodillas, pero pueden afectar también
los glúteos, el sacro, la cara, el tronco y ocasionalmente alrededor de la boca. La mayoría de
los pacientes tienen alteraciones histológicas en la mucosa del intestino delgado compatibles
con EC y la biopsia de la piel muestra depósitos granulares de inmunoglobulina A (IgA) en la
unión dermo-epidérmica; la erupción se alivia con la dieta sin gluten. Rara vez se observa en
la infancia ya que comúnmente se presenta en la tercera década de la vida. 4,7
Es importante considerar manifestaciones de otras enfermedades autoinmunes, ya que está
bien documentado que la EC tiene una franca asociación con otros padecimientos de origen
auto-inmunológico como enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome de Sjogren, cirrosis
biliar primaria y diabetes mellitus (DM) tipo 1 (Prevalencia de EC 3-16% en niños). 3,4,20,23
Tabla 2.
Tabla 2. Enfermedades con riesgo incrementado para EC 12
Enfermedad (Grupo de riesgo) % del riesgo asociado con EC
Diabetes mellitus tipo 1 1-16
Síndrome Down 5-12
Familiar de primer grado 4-12
Síndrome William 3-10
Síndrome Turner 3-10
Tiroiditis 3-5
Deficiencia selectiva de IgA 2-10
Síndrome Sjôgren 3-5
Así mismo también se ha descrito un claro aumento de la prevalencia de la EC dentro de
individuos con síndrome Down, con cifras tan elevadas como el 15%, por lo que desde el
2011 en las guías de supervisión en la salud de los niños con Síndrome Down de la Academia
Americana de Pediatría (AAP), alertan a los médicos a hacer el tamizaje respectivo. 24
30
Clasificación
De acuerdo con el consenso de Oslo de las definiciones y términos relacionados con la
ingesta de gluten y proteínas relacionadas, las variedades clínicas de la EC son: 3,4
Asintomática, subclínica o silente
Se caracteriza por contar con serología positiva de autoinmunidad celiaca,
alteraciones en la biopsia de mucosa duodenal y tener ausencia de síntomas o signos
al momento del diagnóstico. En algunos casos el cuadro es discreto, por lo que este
no se identifica como patógeno hasta que desaparece al suspender el consumo de
gluten.
En los niños esta variedad puede caracterizarse solo por talla baja para la edad,
mientras que en los jóvenes puede haber una ligera anemia u osteopenia,
especialmente después de la menarquia.
Una serología positiva se refiere a la detección de anticuerpos contra péptidos
desaminados de gliadinas (PDG) o contra proteínas endógenas como tTg2 y/ EMA,
mientras que las alteraciones histológicas pueden ser acortamiento de las vellosidades
y aumento de los linfocitos intraepiteliales. 1,4
Sintomática
Se caracteriza por presentar manifestaciones clínicas asociadas a la ingesta de gluten
y que tienen hallazgos histológicos característicos y serología positiva.
Clásica o típica
En la que se presentan manifestaciones clínicas como diarrea, pérdida de peso,
malabsorción asociado a anticuerpos positivos y biopsia diagnóstica. Suelen tener
grados variables de desnutrición y deficiencias vitamínicas.
31
Atípica
Es en la cual se presentan datos clínicos poco frecuentes o extra-intestinales,
asociado a histología y serología positiva. 4
Potencial
Se presenta en personas con una biopsia de intestino normal que tienen un riesgo
elevado de desarrollar EC, debido a la presencia de anticuerpos contra PDG, tTg y/o
EMA. En estos pacientes es conveniente realizar la determinación de haplotipos HLA-
DQ2/DQ8 para descartar otra causa que explique el hallazgo de anticuerpos
asociados a EC. Además, es importante repetir el análisis al menos 3 meses después
del primer resultado positivo para insistir en EC potencial. 1 Figura 11.
Figura 11. Iceberg de la EC 7
Sin respuesta al tratamiento
Se caracteriza por la persistencia de síntomas, signos de carencias nutrimentales o
alteraciones de laboratorio a pesar de seguir una dieta estricta libre de gluten por 6
meses, este comportamiento se observa en alrededor del 30% de los enfermos
celiacos. 1
32
Refractaria o resistente
Es una variedad rara que se define por la persistencia o recidiva de síntomas o signos
sugerentes de absorción deficiente, con atrofia de vellosidades intestinales, a pesar de
seguir una dieta estricta libre de gluten durante 12 meses, en ausencia de otra causa
que explique los síntomas, afecta a <2% de los pacientes. Esta entidad es excepcional
antes de los 30 años de edad. 1,4
Diagnóstico
El punto más importante para llegar al diagnóstico de un paciente como celiaco consiste en
que el médico piense en su posible existencia ante todo paciente que presente molestias
digestivas frecuentes acompañadas o no de otras manifestaciones sistémicas. No existe un
único procedimiento que pueda de forma definitiva diagnosticar o descartar una EC ante cada
individuo en particular. 21
El diagnóstico de certeza incluye la combinación de historia clínica, serología y biopsia de
mucosa duodenal. La mayor incidencia de seroconversión en los niños es entre los 12 y 36
meses de edad. En niños de 2 años o más se sugiere como prueba de tamizaje la
cuantificación de anticuerpos anti-transglutaminasa tisular IgA, y en menores de 2 años con
anti-tTg IgA negativo pero con síntomas sugerentes se propone la cuantificación de
anticuerpos anti-PDG IgG y/o IgA. 1, 25
Actualmente la prueba con más especificidad es la cuantificación de anti-EMA, sin embargo
no siempre es una prueba disponible; el descubrimiento de que el antígeno contra el cual
reaccionan los anticuerpos anti-EMA es la transglutaminasa tisular permitió el desarrollo de
mejores técnicas. La mayoría de las guías recomiendan iniciar el estudio de una persona con
sospecha de EC cuantificando anticuerpos anti-tTg IgA, si se desconoce el nivel de IgA sérico
debe tomarse en la misma muestra.1,18,31
33
De manera reciente se ha desarrollado un método de laboratorio que emplea como antígeno
los PDG que, por ser más inmunogénicos prometían en un inicio mejores resultados. Sin
embargo, los anticuerpos anti-PDG IgA e IgG no ofrecen ventaja sobre los anti-tTg IgA,
excepto en dos condiciones clínicas específicas:
1. Personas con deficiencia selectiva de IgA
2. Niños menores de 2 años de edad. 1, 8, 26
Aunque el rendimiento diagnóstico de las pruebas sanguíneas (Tabla 3) es bastante elevado
hay dos condiciones en donde se pueden dar resultados falsamente negativos:
1. Deficiencia selectiva de IgA
2. Persona que lleva una dieta libre de gluten o toma medicamentos inmunosupresores.
1,18
Tabla 3. Sensibilidad y especificidad de los anticuerpos séricos 12
Anticuerpos % Sensibilidad % Especificidad
Anti-gliadina 75-90 82-95
Anti-endomisio 85-98 97-100
Anti-transglutaminasa tisular 90-98 94-97
IgA-PDG 75-78 95-100
IgG-PDG 65-71 85-95
Al contar con una serología IgA anti-tTg es importante descartar que el paciente no esté
cursando con un proceso infeccioso agudo, debido a la presencia de falsos positivos, por lo
que en caso de duda, se recomienda repetir el estudio serológico al resolverse la infección
antes de dar paso a otras pruebas como endoscopia con toma de biopsias. 8
Se sugiere que los familiares de primer grado de pacientes con EC sean estudiados
dirigidamente con serología. Los familiares sintomáticos con serología negativa deberían
estudiarse con biopsia duodenal.
34
En pacientes con DM 1 se sugiere la búsqueda de EC con serología cada 1-2 años en niños;
no se recomienda el tamizaje en otras patologías autoinmunes. 3
La prueba de la D-xilosa, que es una pentosa absorbida sin cambios desde el intestino
delgado, implica la medición de esta a nivel sérico o urinario después de su ingestión. El
resultado es anormal en pacientes con malabsorción secundaria a desórdenes la mucosa
intestinal y permanece normal en malabsorción de origen pancreático. Su sensibilidad se
reporta <65% y especificidad <74% (menor a las serologías), por lo que se considera
subóptimo para en sí solo hacer el diagnóstico, 22
Aunque se han descrito imágenes endoscópicas características, la principal utilidad de la
panendoscopia es la toma de biopsias del duodeno. Ni la atrofia de las válvulas ni el aspecto
festonado o saburral de la segunda porción del duodeno tiene la suficiente sensibilidad y
especificidad para por sí solos establecer la posibilidad diagnóstica de EC (Sensibilidad 60% y
especificidad del 95); la magnificación y cromoendoscopia ayudan a identificar zonas de
atrofia para dirigir las biopsias. 3,4 Figura 12.
Figura 12. Imágenes endoscópicas de EC. 3
35
La video-cápsula tiene mejor sensibilidad que la endoscopia digestiva alta (92% vs 55%) en el
diagnóstico de EC, con 100% de especificidad, sin embargo la endoscopia sigue siendo el
examen de primera elección por la posibilidad de tomar biopsias y su amplia disponibilidad. La
enteroscopia también se ha descrito como un método suplementario útil cuando hay alta
sospecha clínica sin histología duodenal confirmatoria y en EC refractaria, permitiendo la toma
de biopsias más distales. 3
La confirmación histológica a través de biopsias duodenales asegura el diagnóstico antes de
indicar una medida terapéutica costosa, difícil y limitante, como la dieta libre de gluten que
tendrá que seguirse de por vida. Otro beneficio de la confirmación histológica es permitir el
seguimiento de los enfermos, que sigan una dieta restrictiva y que no responde de manera
adecuada o continúan exhibiendo títulos altos de auto-anticuerpos. 1,18
Para el análisis histológico se requieren cuando menos 4 biopsias tomadas de la segunda
porción de duodeno, sin embargo para mejorar la detección, estudios recientes han sugerido
tomar también biopsia de la primera porción de duodeno, con lo que se incrementa el
rendimiento diagnóstico hasta en un 10%. 1, 18, 27,31
Las alteraciones histológicas deben evaluarse en biopsias bien orientadas, y se deben
identificar al menos 4 vellosidades, en las cuales se valorará:
a) Morfología de las vellosidades, si la atrofia está presente o no, si la atrofia es parcial,
subtotal o total
b) Contenido celular en la lámina propia (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos o
neutrófilos)
c) Presencia de células de Brunner e hiperplasia de las criptas
d) Número de linfocitos intraepiteliales considerando normal menos de 25-40 linfocitos por
cada 100 enterocitos.
36
De esta manera, es posible definir con mayor precisión la altura de las vellosidades y la
profundidad de las criptas, lo que permite establecer la proporción vellosidad/cripta que
normalmente debe ser 3:1. 1,27
Los hallazgos histopatológicos característicos son:
Atrofia de las vellosidades (Relación vellosidad:cripta <2)
Hiperplasia de las criptas
Infiltración de la lámina propia por células mononucleares
o Células plasmáticas, linfocitos y eosinófilos.
Cambios epiteliales: Anormalidades estructurales e infiltración por linfocitos
intraepiteliales (LIE)
o El incremento en los LIE es el primer y más sensible marcador de los efectos del
gluten en la mucosa del intestino delgado y por tanto, es el mayor hallazgo
histológico de la EC. 3 (Figura 13, 14, 15)
Figura 13. Imagen histológica: Atrofia total de vellosidades 3
37
Figura 14. Imagen histológica: LIE >40/100 enterocitos 3
Figura 15. Imagen histológica: Hiperplasia de las criptas 3
Los reportes de histopatología deben incluir:
Sitio y número de los especímenes biopsiados con un comentario acerca de su
orientación.
Relación vellosidad/cripta
Presencia y grado de atrofia vellositaria
Incremento de los LIE con uso de inmunohistoquímica con CD3 en casos dudosos.
o Normal <25 LIE/100 enterocitos
o Incremento limítrofe 25-29 LIE/100 enterocitos
38
o Incremento establecido >30 LIE/100 enterocitos
Presencia o ausencia de daño en la superficie epitelial
Presencia o ausencia de colágeno sub-epitelial
Infiltración de la lámina propia: tipo y grado 28,31
El aumento de linfocitos intraepiteliales, hiperplasia de criptas y atrofia de vellosidades pueden
encontrarse en otras condiciones que no son raras en México como giardiasis, sobrecimiento
bacteriano, uso de antiinflamatorios no esteroideos, esprúe tropical, alergia a la proteína de la
soya o de la leche, enteropatía autoinmune, enfermedad de injerto contra huésped o
enfermedad inflamatoria intestinal. 1,22
Debido al espectro clínico tan amplio, en la actualidad se considera a la clasificación de
Marsh-Oberhuber la mejor forma de establecer el diagnóstico histopatológico de EC4,28 (Tabla
4):
Tabla 4. Clasificación histopatológica de Marsh 3
Criterio histológico
Marsh
Marsh
modificada (Oberhuber)
Aumento de linfocitos
intraepiteliales
Hiperplasia de criptas
Atrofia vellositaria
No No No Tipo 0 Tipo 0
Si No No Tipo 1 Tipo 1
Si Si No Tipo 2 Tipo 2
Si Si Si, parcial Tipo 3 Tipo 3a
Si Si Si, subtotal Tipo 3b
Si Si Si, total Tipo 3c
El control histológico post-tratamiento no es necesario, siempre y cuando las características
de la biopsia inicial sean típicas y el paciente haya presentado una respuesta clínica
adecuada a la terapia, pero puede ser útil en los casos en que se ha sospechado EC con
serología negativa. Considerando el riesgo de complicaciones secundarias como osteopenia y
enteropatía asociada a linfoma de células T, algunos estudios consideran es importante hacer
39
un seguimiento con biopsia duodenal en niños con EC con síndrome de malabsorción
persistente a pesar de llevar una dieta libre de gluten estricta. 3, 29
Dentro del espectro de patologías asociadas al gluten, en cuanto al diagnóstico podríamos
encontrar las siguientes diferencias: (Tabla 5): 8
Tabla 5. Comparación de las pruebas iniciales en los trastornos relacionados al gluten 8
EC SGNC AT
IgA anti-tTG2 (con niveles séricos
de IgA normales)
+ - -
HLA DQ2/DQ8 + +/- +/-
Biopsia intestinal con atrofia de
vellosidades
+ - -
InmunoCAP con IgE específica +/- - +
Prueba cutánea de alergia +/- - +
En 2012 la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
(ESPGHAN) propuso una estrategia de diagnóstico para evitar la endoscopia en niños
siempre que cumplieran las siguientes condiciones 1,18:
1. Elevación de anti-tTg2 IgA 10 veces por arriba del valor de corte
2. Confirmación con una prueba positiva de anti-EMA en una muestra diferente de sangre
3. HLA DQ2/DQ8 positivo
4. Cuadro clínico compatible
Para el 2019, la ESPGHAN en sus guías diagnósticas para EC, cambia esta estrategia,
tomando en cuenta para el diagnóstico sin endoscopia en niños que se cumpla:
1. Elevación de anti-tTg2 IgA 10 veces por arriba del valor de corte
2. Confirmación con una prueba positiva de anti-EMA en una muestra diferente de sangre
40
La resolución de los síntomas y normalización en los títulos de IgA anti-tTg posterior al inicio
de la DLG pudiera confirmar el diagnóstico. Se ha estimado que alrededor del 50% de los
niños eventualmente diagnosticados con EC van a llegar a dicha resolución, evitando así el
riesgo de la sedación para el procedimiento endoscópico y disminuir los costos del
diagnóstico. Sin embargo existe el riesgo de que los niños puedan ser falsamente
diagnosticados y sometidos a tratamiento, además de poder pasar por alto otros diagnósticos
gastrointestinales que pueden ser comorbilidades de pacientes con EC para los cuales nos
apoyaría la endoscopia. 8
El análisis de antígenos de histocompatibilidad DQ2/DQ8 es útil para descartar EC en
situaciones especiales como:
Atrofia de vellosidades con serología negativa (discrepancia entre serología e
histología)
Sospecha de EC refractaria en pacientes con diagnóstico inicial dudoso
Personas asintomáticas con riesgo incrementado como miembro familiar de primer
grado de un caso índice
Personas que ya siguen DLG y rehúsan hacerse una prueba de reto.
La expresión de dichos antígenos del complejo principal de histocompatibilidad clase II: HLA-
DQ2 (codificado por los alelos DQA1*05 y DQB1*02) o HLA-DQ8 (codificado por los alelos
DQA1*03 y DQB1*0302) es indispensable para que se desarrolle la EC. 1, 8, 22
Al realizarse esta prueba se debe realizar un informe genético que incluya la siguiente
información:
1. Indicar si el individuo presenta el heterodímero HLA-DQ2, en referencia a DQ2.5, y/o
HLA-DQ8, e indicar la carga genética (una o dos copias del alelo) así como el genotipo
completo para los loci HLA-DQA1 y HLA-DQB1.
2. En caso de que el individuo no presente HLA-DQ2 ni HLA DQ8, se debe indicar si
presenta alguno de los alelos que codifican DQ2.5 (HLA-DQA1*05 o HLA-DQB1*02).
41
3. Añadir la interpretación de los datos genéticos, indicando si la genética observada es
compatible o no con el desarrollo de EC.
a. Riesgo muy alto: Presencia de HLA-DQ2 (refiriéndose a DQ2.5) con dos copias
del alelo HLA-DQB1*02: DQ2.5/DQ2.5 - DQ2.5/DQ2.5.
b. Riesgo alto: Presencia de HLA-DQ2 con una sola copia del alelo HLA-DQB1*02
o ser homocigoto HLA-DQ8: DQ2.2/DQ7.5, DQ2.5/DQ8, DQ2.5/DQ7.5,
DQ8/DQ8, DQ2.5/Otro.
c. Riesgo moderado: Presencia de HLA-DQ8 y/o alelo HLA-DQB1*02: DQ8/DQ2.2,
DQ2.2/DQ2.2, DQ8/DQ7.5, DQ8/Otro, DQ2.2/Otro.
d. Riesgo bajo: Presencia del alelo HLA-DQA1*5: DQ7.5/DQ7.5, DQ7.5/Otro
e. Sin alelos de riesgo. Tabla 6.
“Otro” indica cualquier DQ distinto de DQ2.5, DQ8, DQ2.2 y DQ7.5. 10,15,16
Tabla 6. Incremento del riesgo asociado para enfermedad celíaca para cada categoría genética 15
Genotipo HLA Odds
DQ2.5/DQ2.5 1:12 DQ2.5/D2.2 1:12 DQ8/DQ8 1:25 DQ2.2/DQ7.5 1:35 DQ2.5/DQX 1:42 DQ2.5/DQ7.5 1:60 DQ2.5/DQ8 1:72 DQ8/DQ7.5 1:605
DQ8/DQ2.2 1:681 DQ2.2/DQX 1:929
DQ8/DQX 1:1135 DQ7.5/DQX 1:3857
Su importancia radica en que su ausencia prácticamente descarta la enfermedad (valor
predictivo negativo >99%, sensibilidad 91-100%) y obliga a buscar otras causas que expliquen
los síntomas o alteraciones histopatológicas. Sin embargo, su presencia no la confirma, ya
que el 30-40% de la población en Europa, Asia y América, donde se encuentra incluido
México, expresan dichos haplotipos o sus alelos, y de estos solo el 3% tienen EC (valor
predictivo positivo <12%, especificidad 13-58%), la prevalencia incrementa en familiares de
primer grado de un caso índice de EC. Por tanto son un rasgo necesario pero claramente no
suficiente para desarrollar EC. 1,9,18
42
Algunos pacientes no son portadores de estos haplotipos de riesgo, pero se ha observado que
al menos presentan uno de los dos alelos (en la mayoría de los casos uno de los alelos del
DQ2, el DQA1*0501 o el DQB1*0201); se ha descrito un mínimo porcentaje de pacientes con
ambos alelos ausentes. 28
Es importante señalar que la prueba genética no debe usarse de manera rutinaria en el
diagnóstico de personas con sospecha de EC. En población mestiza mexicana la EC se
asocia principalmente a un genotipo HLA-DQ8, con un riesgo 1:9 solo o en combinación con
el alelo DQB1*0201 del HLA DQ2 (1:6), mientras que el HLA DQ2 tiene un riesgo de 1:27. 1,20
La estrategia para el diagnóstico de EC en sujetos con una DLG es realizar una prueba de
reto con 3 gramos de gluten al día durante 4-6 semanas y cuantificar posteriormente anti-tTg2
IgA. Una aproximación simple consistiría en conocer el estado de HLA del sujeto en cuestión.
Si no expresa alguno de los haplotipos de riesgo (DQ2/DQ8) la enfermedad se descarta. 1
En una persona con síntomas asociados con la ingestión de gluten con serología negativa,
histología normal y haplotipos HLA DQ2/DQ8 negativos se descarta EC. Por lo que habrá que
buscar otras causas como sensibilidad al gluten no celiaca, alergia al gluten o intolerancia a
los hidratos de carbono fermentables de cadena corta. 1
Sistema de puntuación para el diagnóstico de EC por la ESPGHAN 2012
Los objetivos de este sistema de puntuación son:
Diagnosticar positivamente la enfermedad celíaca en la evaluación inicial y poder
aceptar un diagnóstico realizado en el pasado con biopsia
Simplificar el diagnóstico de EC en pacientes con hallazgos obvios
43
Proteger contra el sobre-diagnóstico cuando solo están presentes hallazgos
inespecíficos.
La escala toma en cuenta 4 ítems: síntomas, anticuerpos, HLA y hallazgos histológicos. Para
hacer el diagnóstico se requiere una suma de 4 puntos. 8 Tabla 7
Tabla 7. Sistema de puntuación para el diagnóstico de EC por la ESPGHAN 2012 8
Puntos
Síntomas
Síndrome de malabsorción 2
Otro síntoma relevante en EC, tener DM1 o un familiar de primer grado afecto. 1
Asintomático 0
Anticuerpos séricos
Anticuerpos anti-EMA (+) y/o anti-tTg2 (+ >10 ULN, alta positividad) 2
Baja positividad para anti-tTg2 o sólo el anti-DGP (+) 1
No se realizó serología 0
Serología realizada con todos los resultados negativos -1
HLA
HLA DQ2 o HLA DQ8 positivos 1
No se realizó HLA, o solo tiene un alelo para DQ2 (solo HLA-DQB1*0202) presente 0
HLA DQ2 y DQ8 negativos -1
Histología
Marsh 3b o 3c 2
Marsh 2 o 3a. O Marsh 0-1 + anti-tTg2 intestinales positivos 1
Marsh 0-1 O biopsia intestinal no realizada 0
Tratamiento
La DLG es primordial para el tratamiento y los enfermos deben adherirse a ella toda su vida,
no existe ningún medicamento que evite o prevenga el daño de la mucosa intestinal ante la
exposición. Este tipo de dieta disminuye la morbimortalidad, mejora la osteopenia,
osteoporosis, anemia, riesgo de enfermedades malignas, síntomas gastrointestinales, y
mejora la calidad de vida. 1,3
44
La DLG se ha vuelto muy popular en Estados Unidos de América, ya que alrededor del 30%
de la población sana la sigue por tendencias culturales y diagnóstico incorrecto. 8
Esta dieta se logra al evitar el consumo de trigo (y sus híbridos como triticale, espelta y
kamut), cebada, centeno e ingredientes derivados de ellos o alimentos que puedan estar
contaminados por estos granos o sus derivados, como es la avena. 1,3
Dentro de los alimentos considerados “libres de gluten” se encuentran: las frutas y vegetales;
alimentos de origen animal no procesados: pollo, res, puerco, pescado y huevo; condimentos
como cátsup, mayonesa, sal y pimienta; productos lácteos como leche, mantequilla, queso y
muchos tipos de yogurt; dentro de los cereales permitidos están el arroz, quinoa y amaranto;
semillas como almendras, cacahuates, pistaches y anacardos. 12
El consumo de alimentos con menos de 20 partes por millón (10 mg/día) de gluten se
considera seguro para los pacientes con EC, ya que una dieta 100% libre de gluten es no
factible por la contaminación de muchos alimentos. Es probable que en un inicio el paciente
presente absorción deficiente e intolerancia a la lactosa secundaria a la atrofia de vellosidades
intestinales, para disminuir los síntomas y mientras la atrofia se revierte, es recomendable
ingerir una dieta libre de lactosa; Sin embargo, las guías ESPGHAN no recomienda esto en
niños de forma rutinaria; y en caso de adoptarse esta, debe ser por períodos cortos de tiempo.
1,3
La DLG resuelve los síntomas y mejora las lesiones endoscópicas e histológicas en la
mayoría de los casos. Se logra la mejoría del patrón endoscópico en 79% y su normalización
en 31% con un mínimo de 6 meses de dieta. La recuperación histológica se reporta en 34% a
los 2 años, 66% a los 5 años y 90% a los 9 años luego de iniciada la dieta. 3
45
En niños la negativización de los anti-tTg IgA y de anti-PDG IgG son marcadores sensibles y
específicos de recuperación de la mucosa, la cual se alcanza en menos de 2 años de tener
buen apego al tratamiento. 1
Secundario a la atrofia vellositaria puede condicionarse un estado de malabsorción, por lo que
se recomienda que a todos los pacientes se les solicite:
Glucosa y electrólitos séricos
Perfil de lípidos
Pruebas de función hepática
Biometría hemática, perfil de hierro, ácido fólico y vitamina B12
25-hidroxi vitamina D
Densitometría ósea
En caso de presentar anemia por deficiencia de hierro se recomienda el consumo diario de
multivitamínicos con hierro libre de gluten. En los niños se debe asegurar el consumo de
acuerdo a las recomendaciones de ingesta diaria recomendada. 1
La atención multidisciplinaria es indispensable en el tratamiento, se recomienda que la terapia
nutricia sea dirigida y vigilada por un nutriólogo certificado, y que este último guie a los padres
para evitar el consumo de alimentos contaminados y/o que se presente contaminación
cruzada en el domicilio. 1,3
Se ha reportado que 42-91% de los pacientes con EC no siguen adecuadamente la dieta, por
el mayor costo que les representa y por ser poco apetecibles. Lo cual ha motivado nuevas
estrategias terapéuticas, algunas ya en estudios de fases clínicas: ALV003 y AN-PEP, que
son proteasas que lisan el gluten en el lumen gástrico evitando la generación de péptidos
inmunogénicos; larazotide, que bloquea la apertura de las uniones del epitelio intestinal
46
disminuyendo su permeabilidad; y nexvax2, vacuna que desensibiliza a los pacientes
portadores de HLA-DQ2. 3, 27
Seguimiento
El seguimiento es de por vida por parte del médico y el nutriólogo con el objetivo de controlar
la resolución de síntomas, mantenimiento de crecimiento y desarrollo continuo, revisión
dietética y repetición de pruebas serológicas; estas últimas dependen del consumo de gluten,
de tal forma que sus valores disminuyen o se hacen negativos después de unos meses con el
tratamiento dietético y sus títulos aumentan o se hacen positivos cuando se realiza el reto con
gluten. 1
Las recomendaciones de la ESPGHAN 2016 son las siguientes:
Al diagnóstico
o Estudios: Serologías, citometría hemática, perfil de hierro, pruebas de
funcionamiento hepático, perfil tiroideo, calcio sérico, niveles de vitamina D.
A los 3-6 meses posterior a iniciar la DLG y cada 6 meses hasta tener serologías
normales
o Estudios: Serologías, estudios adicionales basados en anormalidad en previos.
Anual después de la resolución de síntomas y tener serologías normales
o Estudios: Serologías, citometría hemática, perfil tiroideo, calcio sérico, niveles de
vitamina D, adicionales de acuerdo a indicación individualizada y estado clínico 8
Complicaciones
Dentro de las complicaciones en pacientes con diagnóstico tardío o no tratados se han
descrito 7,21:
47
Osteoporosis: Secundario a una absorción anormal de calcio por alteración en el
transportador en el intestino delgado dañado y por deficiencia de vitamina D.
Riesgo aumentado de aparición de diversos tumores digestivos y extra-digestivos
asociados a la EC, que aparecen generalmente en pacientes diagnosticados en la edad
adulta. Sin embargo, la presencia del linfoma intestinal debe seguir siendo considerada
como una rara complicación de esta enfermedad.
Esprué por colágeno: Pacientes que no mejoran con la dieta y sus resultados
histológicos reportan componentes de la matriz extra-celular en la pared intestinal.
Yeyunoileitis ulcerativa
Adenocarcinoma del intestino delgado
Infertilidad en ambos sexos.
A nivel del sistema nervioso central (SNC) pueden existir manifestaciones secundarias a la
presencia de transglutaminasa 6 en amígdala, hipocampo, cerebelo y corteza cerebral. La
prevalencia se estima en un 10-22.5%, dentro de las alteraciones más comunes se
encuentran: hipotonía, retraso del desarrollo, trastorno de aprendizaje, trastorno por déficit de
atención e hiperactividad, cefalea, ataxia y tics; también se ha reportado polineuropatía,
miopatía, leucoencefalopatía, epilepsia con y sin calcificaciones cerebrales. 5
Algunas de estas manifestaciones se relacionaron a déficit vitamínicos, sin embargo se
plantea esta hipótesis inmunológica por la mejoría de algunos pacientes al iniciar una dieta
libre de gluten y manejo con inmunoglobulina intravenosa.
Siempre habrá que descartarse otras causas de las manifestaciones neurológicas (tumorales,
infecciosas, hemorrágicas), pero es importante pensar en EC frente a algunas entidades o
trastornos neurológicos sin causa clara y por otra parte también controlar los aspectos
neurológicos, cognitivos y psiquiátricos de los niños con EC. 5
48
III. ANTECEDENTES
Alrededor del 40% de la heredabilidad de EC se explica por los alelos HLA-DQ2 y / o DQ8,
incluso en gemelos monocigóticos se reporta una concordancia hasta del 75%, dicigóticos del
10% y hermanos con HLA idéntico de 30%. Los familiares de primer grado de pacientes con
EC que son HLA-DQ2 / DQ8 (+) tienen un mayor riesgo de desarrollar EC estimado en un 10-
16%; sin embargo difícilmente estos familiares se diagnostican por las manifestaciones
clínicas, ya que el 50% están asintomáticos o presentan formas atípicas que dificultan su
identificación. 2,10,21,30
Debido al alto valor predictivo negativo de la tipificación de HLA para el desarrollo de la CE, se
pueden evitar protocolos diagnósticos invasivos como la panendoscopia en individuos
negativos a HLA-DQ2 / DQ8. En consecuencia, los pediatras pueden ofrecer la tipificación de
HLA a los familiares de primer grado de un niño diagnosticado con EC y con esto evitar
estudios caros y no libres de complicaciones. 30
Se han realizado una serie de estudios a nivel nacional e internacional en familias para valorar
el impacto que tiene este incremento en el riesgo de desarrollar la patología al ser los
familiares de primer grado portadores del HLA-DQ relacionado con EC:
Impacto en los padres del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 en niños sanos de familias celiacas 30
Autor/
Año/ País
Metodología Objetivos Resultados
Wessels M,
et al.
2015
Holanda,
Alemania y
España.
Estudio
descriptivo
RN de
familias con
caso de EC,
se realizó
HLA
Evaluar el
conocimiento de
los padres sobre
EC y el impacto
de la tipificación
de HLA en la
percepción de la
salud de sus
486 pacientes, media de edad 3.8 años, 51%
varones.
HLA DQ2/DQ8 (+): 85%
Conocimiento adecuado: 92%
Satisfechos con la realización de HLA: 99%
Repetirán la prueba en el futuro: 97%.
48% de los padres de niños DQ (-) piensan aún que
49
DQ2/DQ8. hijos.
sus hijos tienen la posibilidad de desarrollar EC.
97% de los padres de hijos DQ (+) desean realizar
HLA si tienen otro hijo en el futuro.
Estudio de la enfermedad celiaca en la población pediátrica
de Cantabria y sus familiares de primer grado 2
Autor/
Año/ País
Metodología Objetivos Resultados
Díaz de
Entresotos
Villazán, et
al.
2008
España
Estudio
retrospectivo
Revisión de
expedientes.
Estudiar las
características
clínicas,
serológicas y
haplotipos.
86 pacientes celíacos menores de 15 años de edad
y 215 familiares de primer grado (78 padres, 82
madres y 55 hermanos).
95% síntomas clásicos, 5% mono-sintomáticos.
95% (+) Anti-gliadina y anti-transglutaminasa, el 5%
(-) tenía déficit de IgA.
71% portadores de HLA DQ2; 9.5% de HLA DQ8,
22% no presento heterodímero de riesgo.
En el estudio familiar 6 participantes se
diagnosticaron con EC.
49% de los familiares portaba el DQ2, 15% el DQ8
y 40% no presentaba el heterodímero de riesgo.
Prevalencia aumentada de enfermedad celiaca en familiares de primer y segundo grado:
descripción de una familia con 19 miembros estudiados 21
Autor/
Año/ País
Metodología Objetivos Resultados
Rodrigo L,
et al.
2007
España
Estudio
descriptivo-
transversal.
Valoración
clínica,
bioquímica,
serológica y
genética.
Analizar la
prevalencia de
EC en una
familia extensa a
partir de un caso
índice fallecido
secundario a
tumor duodeno-
yeyunal.
19 miembros.
Prevalencia global de EC de 9/19 (47.4%) con el
siguiente parentesco al caso índice:
o 4 hermanos
o 1 hijo
o 3 sobrinos
o 1 sobrino-nieto
Se concluye la necesidad de hacer estudios
amplios familiares, cada vez que se diagnostica un
50
Valoración
histológica en
casos
sospechosos.
paciente de EC, dada la elevada prevalencia
encontrada.
Prevalencia de HLA DQ2 y DQ8 en pacientes con enfermedad celiaca, en la familia y en la
población general 9
Autor/
Año/ País
Metodología Objetivos Resultados
Lucila
Arantes C.
et al.
2015
Brasil
Análisis
retrospectivo.
183 pacientes
(2008-2012)
Hallazgos
serológicos,
endoscópicos y
presencia de
HLA.
-74 con EC
-109 sin EC,
subdivididos en:
familiar de 1er
grado con EC
(+) y (-).
HLA DQ2 y D8 positivo en:
o 98.4% de los pacientes con EC. (79.7%
solo DQ2 / 8.1% solo DQ8 / 10.8%
ambos)
o 89.6% de los no celiacos con familiar
de 1er grado afecto. (76% solo DQ2 /
10.3% solo DQ8 / 3.4% ambos).
o 53.7% de la población general. (41.2%
solo DQ2 / 11.3% solo DQ8 / 1.2%
ambos)
Genética, ambiente y asma asociados a enfermedad celiaca en la familia extendida de un niño
afectado 20
Autor/
Año/ País
Metodología Objetivos Resultados
Sigala-
Robles, et al
2018
México
Estudio
descriptivo
transversal.
Genotipifica-
ción de
haplotipos por
qPCR y
cuantificación
Proporcionar
evidencia sobre
factores
genéticos y
ambientales
implicados en el
desarrollo de la
EC.
12 familiares maternos de caso índice con estrecha
convivencia.
Principales síntomas GI: Distensión abdominal,
flatulencia, estreñimiento y reflujo gastroesofágico.
Y extra-intestinales: fatiga, estrés y ansiedad.
50% asma bronquial
66% HLA DQ2 (+) o alguno de sus alelos, en
combinación con el alelo DQB1*0302 del HLA DQ8.
58% IgA antigliadina (+)
51
por ELISA de
Ac IgA
antigliadina y
anti-tTg.
75% IgA anti-tTg (+)
67% cumplen indicadores clínicos y serológicos
para EC, faltando valorar la atrofia de vellosidades
intestinales y/o respuesta a dieta sin gluten.
De acuerdo a lo reportado en estos estudios, reconocemos la importancia de hacer la
detección de haplotipos en familiares de primer grado, por el riesgo incrementado que tienen
de padecer la enfermedad y que en la mayoría de las ocasiones, son pacientes sub-
diagnosticados. Si bien, la población general puede tener el haplotipo de riesgo presente, será
importante conocer en nuestros pacientes con EC y sus familiares de primer grado la
frecuencia de los mismos por su valor diagnóstico al tener una sensibilidad >99%.
52
IV. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Cuáles son los haplotipos HLA-DQA1-DQB1 que portan los niños con enfermedad celiaca y
sus familiares de primer grado en un hospital pediátrico del tercer nivel?
V. JUSTIFICACION
-MAGNITUD: La enfermedad celiaca tiene una prevalencia en nuestro país del 0.9%, por lo
que se estima que entre 800,000 y 1´000,000 personas en México padecen esta enfermedad
y pudieran beneficiarse al hacerse un diagnóstico correcto y oportuno, de recibir una dieta
libre de gluten lo cual conllevaría a una disminución de la morbimortalidad, prevenir o tratar
oportunamente la osteopenia, osteoporosis, anemia, deficiencias nutricionales, riesgo de
enfermedades malignas y síntomas gastrointestinales, con mejora en la calidad de vida.
-TRASCENDENCIA: Conocer la frecuencia de esta patología en nuestra unidad y valorar su
curso clínico, con el fin de mejorar su evaluación, revisando los protocolos de diagnóstico que
utilizamos. Por otra parte, realizar la genotipificación de HLA-DQ apoya el diagnóstico al estar
positivo con una sensibilidad del 99.5%, lo cual pudiera justificar una herramienta diagnóstica
a futuro y apoyo en el grupo de casos de diagnóstico dudoso y nos permitirá reclasificarlos
como casos de enfermedad celíaca versus hipersensibilidad al gluten y/o alergia al trigo; estos
tienen cursos clínicos diferentes que impactan en el tratamiento, pronóstico, costo económico
familiar y calidad de vida del paciente.
-FACTIBILIDAD: La muestra poblacional corresponde a pacientes que acuden al servicio de
Gastroenterología y Nutrición Pediátrica de la UMAE Hospital de Pediatría de CMNO, que es
un centro de referencia del nor-occidente del país que recibe pacientes de 8 estados de la
república mexicana, así como del estado de Jalisco; adicionalmente se dispone de recursos
humanos como Gastroenterólogos Pediatras y Genetistas clínicos. En el servicio de
53
laboratorio clínico se dispone de los analitos necesarios para la determinación de los
haplotipos.
-VULNERABILIDAD: La EC es una enfermedad de poca frecuencia, motivo por el cual el
número de pacientes será reducido, a pesar de que el Hospital de Pediatría es un centro de
referencia nacional, existe un número reducido de pacientes probablemente secundario a que
estos no son diagnosticados/sospechados en sus unidades de origen. En cuanto a los
pacientes ya diagnosticados y sus padres se solicitará su participación y estamos sujetos a
que otorguen su consentimiento/asentimiento informado.
VI. HIPOTESIS
No requiere.
VII. OBJETIVOS
General:
Realizar el análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con
enfermedad celiaca y sus familiares de primer grado en un hospital pediátrico de tercer
nivel.
Específicos:
a) Describir los datos sociodemográficos, clínicos y nutricionales de los pacientes
pediátricos con diagnóstico de enfermedad celiaca.
b) Reportar los parámetros serológicos e histológicos tomados en cuenta para el
diagnóstico.
54
c) Establecer la presencia de los haplotipos HLA-DQA1 y HLA-DQB1 en pacientes con
enfermedad celiaca y en familiares de primer grado del caso índice (padres y
hermanos).
VIII. DESARROLLO DEL ESTUDIO
TIPO DE ESTUDIO: Transversal descriptivo.
POBLACION: Pacientes en edad pediátrica (6 meses a 15 años 11 meses) con diagnóstico
de enfermedad celiaca que acudan al servicio de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica en
el Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional de Occidente y sus familiares de primer grado
(padres y hermanos).
Temporalidad: Marzo - Junio 2020.
Criterios de inclusión:
Pacientes pediátricos con diagnóstico de EC, que cumplan criterios histológicos y/o
serológicos, derechohabientes del IMSS que acuden a la consulta externa de
Gastroenterología y Nutrición Pediátrica.
Pacientes que cuenten con expediente clínico completo.
Pacientes que acepten su participación en el estudio vía consentimiento informado.
Criterios de no inclusión:
Pacientes en quienes no se otorgue consentimiento/asentimiento informado para su
participación.
55
Criterios de eliminación:
Pacientes que no acudan a cita para toma de muestra sanguínea a pesar de haber
aceptado participar en el estudio.
Pérdida de la genotipificación de los haplotipos.
Tamaño de la muestra: No se realizó cálculo de tamaño muestral ya que se incluyeron a
todos los pacientes con diagnóstico de enfermedad celíaca y sus familiares de primer grado.
Variables:
Dependientes: Haplotipos DQA1-DQB1
Independientes: Enfermedad Celíaca
Intervinientes: Edad, sexo, peso, talla, índice de masa corporal, edad al diagnóstico,
variables clínicas (diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, estreñimiento, anorexia,
distensión, flatulencia, náuseas, vómitos, fatiga), anticuerpos anti-transglutaminasa,
anticuerpos anti-endomisio y características histologías a nivel intestinal.
Cuadro de operalización y definición de las variables:
VARIABLE TIPO DE
VARIABLE
ESCALA UNIDAD DE
MEDICION
DEFINICIÓN OPERACIONAL
1.- Genotipo HLA-
DQA1/DQB1
Cualitativa
dicotómica
Nominal Positivo/
Negativo
CPH codificado por los alelos A1*03 y
B1*0302 y CPH codificado por los
alelos A1*03 y B1*0302
2.- Edad Cuantitativa Discreta Meses Tiempo transcurrido a partir del
nacimiento de un individuo.
3.- Sexo Cualitativa Nominal Femenino/
Masculino
Características biológicas que definen
a un individuo como hombre o mujer.
4- Peso Cuantitativa Continua Kilogramos Cantidad de masa que posee un
cuerpo expresada en unidades.
56
5.- Talla Cuantitativa Continua Metros Estatura de un individuo desde los
pies hasta el techo de la bóveda
craneal expresada en unidades.
6.- IMC Cuantitativa Continua Kilogramos/m2 Es el índice de peso en relación con la
estatura de un individuo.
7.- Peso/Talla Cuantitativa Continua Z score Peso relativo para una talla dada que
define la proporcionalidad de la masa
corporal.
8.- Edad al diagnóstico Cuantitativa Continua Meses Tiempo transcurrido a partir del
nacimiento del individuo hasta la fecha
en que se diagnosticó la enfermedad.
9.- Diarrea Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Disminución en la consistencia de las
evacuaciones y/o incremento en la
frecuencia.
10.- Estreñimiento Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Al cumplir 2 o más de estos: a) Dos o
menos deposiciones por semana. b)
Historia de retención fecal excesiva. c)
Historia de defecación dolorosa o de
deposiciones duras. d) Historia de
deposiciones voluminosas. e)
Presencia de una gran masa fecal en
el recto. f) Al menos un episodio
semanal de incontinencia. g) Historia
de deposiciones voluminosas que
pueden obstruir el sanitario.
11.- Dolor abdominal Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Percepción sensorial localizada y
subjetiva que puede ser más o menos
intensa, molesta o desagradable y que
se siente en el abdomen.
12.-Distensión
abdominal
Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Inflamación de las asas intestinales
que conlleva malestar a nivel
abdominal.
13.- Vómito Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Es la expulsión violenta y
espasmódica del contenido del
estómago a través de la boca.
14.- Flatulencia Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Gas intestinal que se pasa por el ano.
15.- Náusea Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Sensación de enfermedad o malestar
en el estómago que puede aparecer
con una necesidad imperiosa de
vomitar.
57
Desarrollo:
a) Se identificaron a todos los pacientes con diagnóstico de enfermedad celíaca.
16.- Pérdida de peso
involuntaria
Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente La pérdida de peso involuntaria es la
pérdida de 4.5 kilogramos O el 5% de
su peso corporal normal durante 6 a
12 meses o menos sin conocer la
razón.
17.- Anorexia Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Reducción del apetito.
18.-Anticuerpos anti
endomisio
Cualitativa
dicotómica
Nominal Positivo/
Negativo
Autoanticuerpos inducidos por el
gluten dirigidos contra proteínas de la
matriz del tejido conectivo.
19.- Anticuerpos anti
transglutaminasa tisular
Cualitativa
dicotómica
Nominal Positivo/
Negativo
Anticuerpos contra la
transglutaminasa tisular 2.
20.- Relación vellosidad /cripta
Cualitativa Discreta Proporción Relación entre la altura de la
vellosidad y la cripta (Normal 3:1 a
2.5:1).
21. Atrofia vellositaria
Cualitativa Nominal Parcial
Subtotal
Total
Disminución en el tamaño de las
vellosidades intestinales.
22. Incremento de los LIE
Cualitativa Continua Número de LIE
por cada 100
enterocitos
Aumento en la cantidad de linfocitos
en el área intraepitelial (Normal
<25/100 enterocitos)
23. Daño en la superficie epitelial
Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Alteración en la histología normal de
esta capa celular.
24.- Colágeno sub-epitelial
Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente Presencia o ausencia de fibras de esta
proteína.
25.- Infiltración de la lámina propia: tipo y grado
Cualitativa
dicotómica
Nominal Presente/Ausente
Tipo de células
Acúmulo anormal de células en la
lámina propia.
26.- Familiares con
diagnóstico de EC
Cualitativa
dicotómica
Nominal Positivo/
Negativo
Familiar de primer o segundo grado
con el diagnóstico confirmado de EC.
27.- Diagnóstico de otras
enfermedades
concomitantes
Cualitativa
dicotómica
Nominal Positivo/
Negativo
Portador de alguna enfermedad
diferente a EC.
58
b) Invitamos a participar en el estudio al paciente (caso índice) y a los padres y hermanos
de éste; se firmó consentimiento informado por los padres y asentimiento informado en
los niños mayores de 8 años.
c) Recolección de datos sociodemográficos y clínicos, se realizó somatometría completa
para valoración integral del estado nutricio con báscula y estadímetro de la consulta
externa y se compararon con tablas poblacionales de la OMS/CDC.
d) Revisión del expediente clínico para conocer su estado serológico y reporte de
histopatología intestinal al momento del diagnóstico, en casos de duda del resultado de
este último, se solicitó revisión de laminillas al servicio de Anatomía Patológica.
e) Para la realizar la genotipificación se tomó muestra sanguínea de 2-4 mL en tubo
morado (con ETDA) que se transportó a temperatura ambiente y se utilizó para la
extracción del ADN (ácido desoxirribonucleico) genómico. Una vez obtenido, el ADN se
utilizó para la genotipificación de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 por medio de
reacción en cadena de polimerasa (PCR) utilizando oligonucleótidos específicos para
amplificar el exón 2 de ambos genes. Los productos de PCR se utilizaron para la
secuenciación del ADN por el método de Sanger en un equipo de electroforesis capilar.
Las secuencias se compararon con las reportadas en las bases de datos específicas
para HLA la asignación alélica.
IX. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
La información obtenida de la hoja de recolección de datos en físico, se registró en la hoja de
recolección de datos elaborada previamente para dicho fin en Excel de Microsoft Office para
posteriormente vaciarse a una base de datos diseñada en el programa SPSS.
Los resultados fueron sometidos a un análisis estadístico descriptivo que consiste en agrupar,
ordenar y clasificar los datos con el propósito de construir gráficos y cuadros.
Las variables cualitativas se analizaron con frecuencias y porcentajes
Las variables cuantitativas se analizaron con media y desviación estándar si la
distribución de los datos fue simétrica o con mediana y rangos si la distribución fue no
simétrica.
59
Para el análisis de datos se utilizó el programa estadístico SPSS
Los resultados se presentaron a través de tablas y gráficos.
X. ASPECTOS ÉTICOS
De acuerdo con el reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la
salud (RLGSMIS), vigente (última reforma 2014), título segundo, capítulo I, artículo 17 esta
investigación se considera como de riesgo mínimo (estudios prospectivos que emplean el
riesgo de datos a través de procedimientos comunes en exámenes físicos o psicológicos de
diagnósticos o tratamiento rutinarios), debido a que se requerirá de una toma muestra de
sangre periférica para análisis genético. En esta investigación el beneficio potencial para el
paciente supera el riesgo.
En lo que concierne al artículo 13 y 16 del RLGSMIS, en donde se dispone que en toda
investigación en la que el ser humano sea sujeto de estudio, deberán prevalecer el criterio del
respeto a su dignidad, la protección de sus derechos y bienestar, y protección de su
privacidad; por lo que la información obtenida será de carácter estrictamente confidencial.
Ésta se resguardará en un equipo de cómputo bajo una clave a la cual solo podrán accesar
los investigadores y se resguardará por 5 años; posterior a este tiempo la información será
destruida. En la recolección de datos, los pacientes se identificarán con un código alfa
numérico; si los datos se publican o presentan en conferencias, se resguardará la identidad de
los participantes.
De acuerdo a lo que se dispone en el artículo 14, 21 y 22: la investigación se ajustará a los
principios científicos y éticos que la justifiquen y contará con el consentimiento informado y por
escrito del sujeto de investigación o su representante legal; para ser incluidos en el estudio, se
solicitará la autorización por escrito, bajo la forma de una carta de consentimiento informado,
de los padres o tutores de los pacientes (caso índice), y sus familiares de primer grado
(padres y hermanos), previa explicación clara y completa de los objetivos y justificación del
60
estudio, molestias o riesgos esperados, de sus derechos como participante de la
investigación, los posibles beneficios derivados de la participación en el estudio y la libertad
de retirar su consentimiento en cualquier momento y dejar de participar en el estudio, sin que
por ello se creen prejuicios para continuar su cuidado y tratamiento. Dentro de este
consentimiento se testificará que se explicó al menor de edad en que consiste su participación
en el estudio y está de acuerdo. Antes de las firmas de autorización y asentimiento, se
responderá a cualquier duda que surja.
Esta investigación cumple con los principios contenidos en el Reglamento de la Ley General
de Salud en Materia de Investigación para la salud, la Declaración de Helsinki y sus
enmiendas, las Guías de Buena Práctica y las Pautas del Código para Investigación en Salud
de la Organización Mundial de la Salud (CIOMS). El protocolo fue sometido a revisión por el
Comité Local de Investigación y Comité de Ética en Investigación de la UMAE Hospital de
Pediatría del CMNO obteniendo el folio de registro: F-2020-1302-035.
XI. RECURSOS HUMANOS, FÍSICOS Y FINANCIEROS
La directora de tesis es médico sub-especialista en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica y
es adscrito al mismo servicio, el asesor metodológico es médico gastroenterólogo pediatría
con maestría en nutrición humana, ambos con amplia experiencia en el tema. La investigación
no cuenta con financiamiento.
61
XII. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES (2019-2021)
Actividades Jul Ago Sept Oct Nov-Feb
Mar-Jun
Jul-Nov
Dic Ene
Planeación
Diseño
Autorización
Ejecución
Análisis
Redacción
Entrega
Presentación
62
XIII. RESULTADOS
Datos sociodemográficos, nutricionales y clínicos
Se incluyeron 9 pacientes con diagnóstico de enfermedad celiaca, 6 (66.7%) corresponden al
sexo femenino, mediana de edad fue 101 meses (8.4 años) con rango intercuartilíco (RIC) de
79 meses, mediana de edad al diagnóstico fue de 84 meses (7 años) con RIC 156; el estado
nutricio con base a la OMS/CDC al momento de estudio fue de 4 pacientes (44%) eutróficos, 4
(44%) con desnutrición y uno (12%) con obesidad. Ningún paciente presentó talla baja,
evaluados con tablas de OMS/CDC para población normal y tablas específicas para síndrome
de Turner.
Seis (66.6%) pacientes presentaban otra enfermedad adicional a EC; estas fueron: 2/6
síndrome de Turner, 2/6 diabetes mellitus insulinodependiente y 2/6 alergia alimentaria.
Durante la valoración, 5 (56%) de los pacientes llevaban DLG por un lapso ≥6 meses; en ellos
los síntomas gastrointestinales prevalentes fueron: diarrea 1/5, dolor abdominal 2/5, distensión
abdominal 1/5, flatulencia 3/5 y náusea 1/5.
Los otros 4 (44%) pacientes que no realizaban apego a DLG presentaban: 4/4 estreñimiento,
dolor abdominal 2/4, distensión abdominal 2/4, flatulencia 2/4, pérdida de peso involuntaria 1/4
y anorexia 1/4. Tabla 8
Tabla 8. Relación de síntomas gastrointestinales acorde a apego a DLG
Síntoma gastrointestinal Paciente con apego a DLG
(n=5)
Paciente sin apego a DLG
(n=4)
Diarrea 1 0
Estreñimiento 0 4
Dolor abdominal 2 2
Distensión abdominal 1 2
Vómito 0 0
63
Flatulencia 2 2
Náusea 1 0
Pérdida de peso
involuntaria
0 1
Anorexia 0 1
Datos serológicos e histológicos
Los 9 pacientes presentaron niveles séricos de IgA normal para la edad; todos ellos cuentan
con algún tipo de anticuerpo positivo (6/9 IgA anti endomisio; 3/8 IgA anti-tTg; 1/8 IgG anti -
tTg; 2/2 IgG anti gliadina, 1/2 IgA anti gliadina). Tabla 9
Tabla 9. Relación de anticuerpos positivos en pacientes
No.
Paciente
IgA anti
endomisio
IgA anti
tTg
IgG anti
tTg
IgA anti
gliadina
IgG anti
gliadina
1 + + - NR NR
2 - + + - +
3 + NR NR + +
4 - + - NR NR
5 - - + NR NR
6 + - - NR NR
7 + - - NR NR
8 + - - NR NR
9 + - - NR NR
NR: No realizado
Todos los pacientes fueron sometidos panendoscopia y biopsia duodenal al momento del
diagnóstico reportando: 6/9 Marsh 0 (3 de ellos estaban bajo DLG al momento de su
64
realización, 2 con incremento insuficiente de LIE, pero con duodenitis moderada y 1 sin
alteraciones histológicas), 1/9 Marsh 3a y 2/9 Marsh 3b. Imágenes anexo 6.
Análisis de segregación familiar
Para el análisis de haplotipos se incluyó un total de 9 familias con las siguientes
características:
Familia #1:
Caso índice: Adolescente femenina de 11 años 4 meses de edad, con diagnóstico de
EC a los 10 años, al momento del estudio eutrófica, sin familiares con EC; presenta
diabetes mellitus tipo 1 desde los 9 años de edad, tratamiento con insulina glargina y
lispro. Clínicamente asintomática a nivel gastrointestinal. Serológicamente con niveles
de IgA normal para la edad, cuenta con anticuerpos positivos (IgA anti-endomisio 1:100
e IgA anti-transglutaminasa 198.47 U/mL). A nivel histológico cuenta con biopsia
intestinal que reporta duodenitis crónica moderada con atrofia severa de vellosidades,
>40 LIE, criptas con hiperplasia leve, Marsh 3b; apego del 90% a la DLG.
Datos familiares: Madre 31 años de edad, con estreñimiento ocasional. Padre finado.
Hija única.
Distribución de haplotipos:
65
Familia #2:
Caso índice: Adolescente femenina de 13 años 3 meses de edad, con diagnóstico de
EC a los 9 años, al momento del estudio con desnutrición, sin familiares con EC;
conocida con intolerancia a la lactosa y presencia de quiste óseo en rodilla derecha. A
nivel gastrointestinal con presencia de diarrea, dolor abdominal, náusea y flatulencia.
Serológicamente con niveles de IgA normal para la edad; presenta anticuerpos
positivos (IgA anti-transglutaminasa 26.59 U/mL, IgG anti-transglutaminasa 2.9 U/mL,
IgG anti-gliadina 4.5 U/mL). A nivel histológico cuenta con biopsia intestinal que
reporta: duodenitis crónica leve no activa, conteo de LIE 12-15 por campo, con infiltrado
inflamatorio de la lámina propia de densidad discretamente aumentada, no atrofia de
vellosidades. Marsh 0 (realizada bajo DLG); apego del 90% a la DLG.
Datos familiares: Madre de 44 años de edad, con estreñimiento ocasional. Padre
finado. Hermana de 27 años de edad, sana, cursa de forma intermitente con distensión
abdominal.
66
Distribución de haplotipos:
Familia #3
Caso índice: Escolar femenino de 7 años 6 meses de edad, con diagnóstico de EC a
los 5 años, al momento del estudio con desnutrición, cuenta con 1 hermana con
diagnóstico de enfermedad celiaca, sin otra enfermedad conocida. A nivel
gastrointestinal presenta flatulencia. Serológicamente con niveles de IgA normal para la
edad, presenta anticuerpos positivos (Anti-gliadina IgA 65.2 U/mL e IgG 92.5 U/mL y
anti-endomisio 1:160). A nivel histológico cuenta con biopsia intestinal que reporta:
vellosidades atróficas sin hiperplasia críptica, lámina propia edematosa con abundantes
células plasmáticas, pérdida del borde en cepillo multifocal, LIE >40 por 100
enterocitos, Marsh 3b; apego del 100% a la DLG.
67
Datos familiares: Madre de 38 años de edad, sana, con dolor abdominal y
estreñimiento ocasional. Padre de 43 años de edad, sano con diarrea y distensión
abdominal ocasional. Hermana de 11 años de edad, con diagnóstico de enfermedad
celiaca a los 8 años, actualmente asintomática. Hermana de 9 años de edad, con
múltiples alergias alimentarias.
Distribución de haplotipos:
Familia #4:
Caso índice: Adolescente femenino de 11 años 8 meses de edad, con diagnóstico de
EC a los 7 años, al momento del estudio eutrófica, sin familiares con EC, diagnóstico
de Síndrome de Turner a los 7 años en manejo con hormona de crecimiento. A nivel
gastrointestinal presenta dolor y distensión abdominal y flatulencia. Serológicamente
con niveles de IgA normal para la edad, anticuerpos positivos (Anti-transglutaminasa
IgA 1.66 U/mL e IgG 0.37 U/mL). A nivel histológico cuenta con biopsia intestinal que
68
reporta: duodenitis crónica moderada inespecífica, 15-17 LIE, arquitectura normal,
Marsh 0 (realizada bajo DLG); apego del 95% a la DLG.
Datos familiares: Madre de 38 años de edad, padre de 42 años de edad, hermana de
19 años de edad, hermano de 18 años de edad, hermano de 16 años de edad y
hermano de 8 años de edad. Todos referidos sanos y sin sintomatología digestiva.
Distribución de haplotipos:
Familia #5:
Caso índice: Escolar masculino de 6 años 8 meses de edad, con diagnóstico de EC a
los 2 años, al momento del estudio con desnutrición, cuenta con 1 hermano
diagnosticado con EC; sin otra enfermedad conocida. A nivel gastrointestinal
asintomático. Serológicamente con niveles de IgA normal para la edad, anticuerpos
positivos (Anti-transglutaminasa IgG 19 U/mL). A nivel histológico cuenta con biopsia
intestinal que se reporta sin alteraciones realizada bajo DLG, apego del 100% a la
DLG.
Datos familiares: Madre de 44 años de edad, sana, asintomática a nivel GI. Padre de
48 años de edad, sano, asintomático a nivel GI. Hermano de 4 años de edad conocido
con enfermedad celiaca desde el año de edad, hace DLG, asintomático.
Distribución de haplotipos:
69
Familia #6:
Caso índice: Escolar femenino de 8 años 5 meses de edad, con diagnóstico de EC a
los 7 años, al momento del estudio eutrófica, sin familiares con EC, tiene diagnóstico de
Síndrome de Turner desde los 7 años en manejo con hormona de crecimiento. A nivel
gastrointestinal presenta estreñimiento. Serológicamente con niveles de IgA normal
para la edad, anticuerpos positivos (Anti-endomisio cualitativo). A nivel histológico
cuenta con biopsia intestinal que reporta: duodenitis crónica con atrofia leve de
vellosidades, 20-23 LIE, criptas normales, Marsh 3a; no realiza DLG.
Datos familiares: Madre de 43 años de edad, sana, asintomática a nivel
gastrointestinal.
Distribución de haplotipos:
70
Familia #7:
Caso índice: Escolar masculino de 8 años de edad, con diagnóstico de EC los 7 años,
al momento del estudio con desnutrición, sin familiares con EC, sin otra enfermedad
conocida. A nivel gastrointestinal presenta estreñimiento y pérdida de peso.
Serológicamente con niveles de IgA normal para la edad, anticuerpos positivos (Anti-
endomisio cualitativo). A nivel histológico cuenta con biopsia intestinal que reporta:
duodenitis crónica moderada inespecífica, 16-18 linfocitos intraepiteliales por 100
células, sin aplanamiento o atrofia de vellosidades, sin microorganismos, Marsh 0; no
realiza DLG.
Datos familiares: Madre de 44 años de edad, conocida con HTA, con distensión
abdominal frecuente. Padre de 48 años de edad, conocido con HTA, asintomático a
nivel GI. Hermano de 16 años de edad, sano, asintomático.
Distribución de haplotipos:
71
Familia #8:
Caso índice: Masculino de 10 años de edad, con diagnóstico de EC a los 9 años, al
momento del estudio con obesidad, sin familiares con EC, sin otra enfermedad
conocida. A nivel gastrointestinal con estreñimiento, flatulencia, dolor y distensión
abdominal. Serológicamente con niveles de IgA normal para la edad, anticuerpos
positivos (Anti-endomisio cualitativos). A nivel histológico cuenta con biopsia intestinal
que reporta: duodenitis crónica moderada inespecífica, 15-17 LIE, arquitectura normal,
Marsh 0; no realiza DLG.
Datos familiares: Madre de 49 años de edad, sana, con distensión abdominal y
estreñimiento ocasional. Padre desconoce datos. Hermana de 13 años de edad, sana,
asintomática.
Distribución de haplotipos:
72
Familia #9:
Caso índice: Escolar femenino de 6 años 8 meses de edad, con diagnóstico de EC a
los 6 años, al momento del estudio eutrófica, sin familiares con EC, presenta diabetes
mellitus tipo 1 desde hace 2 años en manejo con insulina glargina y lispro. A nivel
gastrointestinal presenta estreñimiento, flatulencia, anorexia, distensión y dolor
abdominal. Serológicamente con niveles de IgA normal para la edad, anticuerpos
positivos (Anti-endomisio cualitativos). A nivel histológico cuenta con biopsia intestinal
que se reporta sin alteraciones morfológicas, no hay atrofia de vellosidades o
incremento en los linfocitos intraepiteliales, microorganismos o linfangiectasia; no
realiza DLG.
Datos familiares: Madre de 31 años de edad, sana, con estreñimiento ocasional.
Distribución de haplotipos:
73
Dentro de los resultados obtenidos para DQ-B en las 32 muestras realizadas, 15 de estas
(46%) presentan el alelo de riesgo DQB1*02:01 y 16 muestras (54%) presentan el alelo de
riesgo DQB1*03:02, ambos confiriendo una alta probabilidad de positividad para DQ2 y DQ8
respectivamente.
En cuanto a su distribución en los distintos miembros familiares encontramos: Tabla 10
Alelo de riesgo para DQ2
(DQB1*02:01)
Alelo de riesgo para DQ8
(DQB1*03:02)
Ambos alelos de riesgo
(DQB1*0201 y *0302)
Sin presencia de
alelos de riesgo
Caso índice
(n=9)
2 2 4 1
Madre (n=9) 2 5 1 1
Padre (n=4) 1 2 0 1
Hermanos (n=9) 3 4 0 2
74
XIV. ANALISIS Y DISCUSION
Encontramos en nuestro grupo de estudio un total de 9 pacientes de los cuales, una vez
realizar la revisión completa de su expediente clínico y valoración al momento de acudir a
toma de muestra, podemos clasificarlos de acuerdo a Oslo como EC asintomática en 1 caso,
EC sintomática en 5 casos y EC potencial en 3 casos.
Dentro de los pacientes asintomáticos destacamos una paciente con síndrome de Turner que
si bien cuenta con serología e histología compatibles con EC no se encuentra bajo una DLG
manteniéndose sin manifestaciones clínicas; en los 5 casos sintomáticos tenemos pacientes
con datos clínicos asociados a ingesta de gluten asociado a serología positiva y en algunos de
ellos con histología compatible, sesgado ya que en 3 de ellos al realizársela biopsia intestinal
ya realizaban DLG y los padres rechazaron hacer prueba de reto.
Por otra parte tenemos a 3 casos de EC potencial ya que cuentan con una biopsia intestinal
normal, sin embargo cuentan con datos clínicos pivote que llevaron a iniciar el abordaje de
estudio como son presencia de diabetes mellitus, transaminasemia, desnutrición y
estreñimiento, aunado a una serología positiva1. En esta última población será en quien los
HLA sean un punto de partida para replantear el diagnóstico de acuerdo a lo reportado por
Husby y cols 202031.
En cuanto al estado nutricio, se reporta por Husby y cols 201218, que uno de los datos clínicos
principales es la talla baja, sin embargo en nuestro grupo identificamos que dentro de las
tablas comparativas para población general y tablas específicas todos se encontraron dentro
de normalidad, sin poder concluir en este momento una comparación adecuada, ya que la
talla tomada en cuenta dentro del estudio fue la realizada durante la realización del protocolo y
no la talla inicial, la cual pudiera ya haberse modificado por el apego a la DLG.
Dentro de los hallazgos serológicos encontramos una amplia variabilidad, que pudiera ser
secundaria a no realizar una adecuada preparación del paciente para la realización de estos
(exposición intencionada al gluten), además de cambios en licitación de laboratorios que los
realizan que no nos permiten conocer su sensibilidad. A pesar de esto llama la atención que
75
todos ellos tienen positividad a algún anticuerpo, siendo el más frecuente el anti-endomisio,
que aunque se reporta como el más específico (91-100%)12, no es el recomendado
actualmente como el de elección para el cribado de esta entidad31.
En cuanto al reporte histológico, sólo 3 de las biopsias presento hallazgos compatibles con
EC, esto estuvo sesgado ya que 3 pacientes que presentaron Marsh 0 se encontraban ya bajo
DLG lo que pudiera explicar la recuperación histológica ya descrita por Moscoso et al en 2016
en el 34% de los pacientes en los primeros 2 años de apego al tratamiento. Las otras 3
biopsias reportadas sin alteraciones corresponden a pacientes que se reclasificaron como EC
potencial en los cuales de acuerdo a la bibliografía la determinación de HLA será una
herramienta diagnóstica de mayor peso para confirmar o descartar la enfermedad31.
Como limitante en nuestro estudio se reconoce que se trata de un grupo pequeño de
pacientes, sin embargo de acuerdo a la incidencia reportada en estudios por Remes-Troche
en 20181, la prevalencia de esta entidad ha incrementado en adultos al hacer abordaje por
infertilidad, dispepsia funcional o síndrome de intestino irritable de variedad diarrea o mixta1, lo
cual nos hace pensar que en estos casos pudieron ser subdiagnósticados en edad pediátrica.
Si bien, el objetivo principal de este estudio fue analizar la distribución de los alelos en el
núcleo familiar para determinar la presencia de haplotipos de riesgo tanto en pacientes
enfermos como en sus familiares de primer grado, dentro de las limitaciones encontradas fue
que la lectura de DQ-A falló por daño en el reactivo y restricción de presupuesto al laboratorio
de genética debido a la pandemia en curso, por lo que no se logró tener el mismo, lo cual nos
da al momento resultados parciales (falta cadena α del haplotipo). Al contar con resultados
completos (Febrero 2021) se realizará el análisis y recomendación genética.
De acuerdo a la bibliografía reportada es más común que los pacientes con EC presenten el
haplotipo DQ2 (95%) 1,20, sin embargo, en población mexicana es mayor la presencia del
haplotipo de riesgo DQ81,4, con nuestros resultados parciales encontramos 46% con alelo de
76
riesgo DQ2 y 54% para DQ8, lo que de momento nos deja en similitud a bibliografía de
nuestro país.
XV. CONCLUSIONES
1. Encontramos dentro del grupo de estudio predominio del sexo femenino, asociación
con enfermedades que aumentan su incidencia como DM1 y Sx Turner; los datos
clínicos predominantes fueron estreñimiento y dolor abdominal.
2. El 100% de los pacientes cuentan con al menos una serología positiva, sin embargo
con una amplia variabilidad.
3. En cuanto a histología solo 3 pacientes con hallazgos compatibles, el resto con
condiciones que pudieran modificar el resultado (DLG) o EC potencial.
4. Encontramos 46% de los pacientes con alelo de riesgo DQ2 y 54% para DQ8
(resultados parciales).
Recomendaciones:
Al iniciar el abordaje de paciente con sospecha de enfermedad celiaca de acuerdo a
lineamentos de guía ESPGHAN 2020 solicitar como prueba de escrutinio inicial niveles
séricos de IgA y anticuerpos IgA anti-transglutaminasa tisular, y en un segundo tiempo,
al estar estos positivos, anticuerpos anti-endomisio; en caso de presentar niveles de
IgA debajo de cifras normales para la edad, solicitar anticuerpos IgG.
Tomar en cuenta al realizar estudios serológicos e histológicos tener al paciente bajo
exposición intencionada a gluten para evitar falsos negativos (>10 mg/día).
Considerar dentro del abordaje de pacientes con sospecha clínica de enfermedad
celiaca con serología y biopsia intestinal negativa, la valoración por parte del servicio
de inmunología para realización de pruebas cutáneas, lo que nos permitirá hacer un
diagnóstico diferencial con otras entidades como alergia al trigo o sensibilidad al gluten
no celiaca.
El beneficio de conocer la composición familiar de HLA es identificar la alta probabilidad
de desarrollar la enfermedad, si bien, no da garantía de un diagnóstico, alerta a la
77
familia y al personal médico, a identificar síntomas sutiles y hacer una intervención
oportuna, dado que los familiares de primer grado tienen 4-12 veces mayor riesgo de
desarrollar EC.
Compromisos:
Concluir valoración de segregación de alelos al contar con resultados completos.
Entregar genotipificación a cada una de las familias y en caso de encontrar alelos de
riesgo en miembros asintomáticos, dar consejería médica y derivación oportuna para
valoración por el servicio de gastroenterología pediátrica o de adultos, según
corresponda. Además de consignar hallazgos en sus expedientes clínicos.
78
XVI. ANEXOS
Anexo 1.
HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
“Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad celíaca y sus familiares de primer
grado en un hospital pediátrico de tercer nivel”
No. de paciente: ____________________________________
Sexo: F // M Edad actual:_____________________ Edad al diagnóstico:________________________
Fecha de nacimiento: ________________________________
Peso:_______ Talla:__________ IMC:____________ Estado nutricio:____________________________________
Familiares de primer o segundo grado con EC:______________________________________________________
Enfermedades concomitantes:___________________________________________________________________
Manifestaciones clínicas a nivel gastrointestinal actuales:
Diarrea Si // No Flatulencia Si // No
Estreñimiento Si // No Náusea Si // No
Dolor abdominal Si // No Pérdida de peso involuntaria
Si // No
Distensión abdominal
Si // No Anorexia Si // No
Vómito Si // No
Serologías a su diagnóstico: IgA sérica normal para edad (Si / No)
IgA antiendomisio
IgA anti-tTg
IgG antiendomisio
IgG anti-tTg
Biopsia intestinal:
Hallazgos Folio: Fecha:
Sitio y número de los especímenes biopsiados
Relación vellosidad/cripta
Presencia y grado de atrofia vellositaria
Incremento de los LIE
Presencia o ausencia de daño en la superficie epitelial
Presencia o ausencia de colágeno sub-epitelial
Infiltración de la lámina propia: tipo y grado
Clasificación de Marsh
79
Presencia de alelos:
(+/-) Caso índice Padre Madre Hermano 1 Hermano 2 Hermano 3
HLA-DQA1
HLA-DQB1
80
Anexo 2. INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD DE EDUCACIÓN, INVESTIGACIÓN Y POLITICAS DE SALUD
COORDINACIÓN DE INVESTIGACIÓN EN SALUD
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (CASO INDICE)
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN EN EL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN:
“Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad celíaca y sus familiares de primer
grado en un hospital pediátrico de tercer nivel”
Número de registro: F-2020-1302-035
Guadalajara, Jalisco. ___________ de _____________________ del 2020.
Nombre del paciente/participante: ______________________________________________________________________
NSS __________________________________________
Justificación y objetivo del estudio: Muchas cosas pueden estar involucradas en la causa de la enfermedad celiaca, una
de ellas es la presencia de alteraciones en algunos genes. Los genes son unas partículas que se encuentran dentro de las
células, han sido heredados de nuestros padres y determinan las características físicas de todo nuestro cuerpo; cambios en
estos pudieran ser responsables de algunas enfermedades. Identificar estas variaciones en los genes que se involucran en la
enfermedad celiaca es importante para mejorar las estrategias diagnósticas para iniciar un tratamiento médico oportuno y
evitar complicaciones en la salud secundarias a la alteración intestinal. Debido a que su hija (o) padece esta enfermedad, se
les invita a participar en esta investigación cuyo objetivo es estudiar de estas partículas en sus genes y saber si están o dos
no involucrados en su enfermedad.
Si autorizo, le realizaran a mi hija (o) lo siguiente:
1. Tomar una muestra de sangre de 4 mL (un tubo con tapón morado), que equivale aproximadamente a 1 cucharada
cafetera para la obtención del material genético (ADN) de mi hija (o), con la que se analizará si presenta cambios en sus
genes, conocidos como HLA-DQA1 y HLA-DQB1 que predispongan a la enfermedad de su intestino. La obtención de la
muestra de sangre será en la vena de su brazo, como normalmente se hace cuando va al laboratorio. El día de su toma de
exámenes se le realizará la medición de peso y talla; con ello se evaluará el estado de nutrición.
2. Revisión del expediente clínico de mi hija (o); de él se tomarán los datos clínicos, resultados de estudios de sangre y
reporte de biopsias de intestino tomadas previamente en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad de mi hija (o); se me
explicó que en todo momento se respetará la confidencialidad y privacidad de la información que obtengan de ella (el).
Posibles riesgos y molestias: Se me ha informado que la obtención de la muestra de sangre es a través de la punción o
“piquete” en una vena del brazo y que en ocasiones puede causar alguna molestia como, por ejemplo, dolor al momento del
piquete de la aguja y la posibilidad de la formación de un moretón o de una bolita que le cause molestias a mi hija (o) por uno
a 2 días.
81
Posibles beneficios que recibirá al participar en el estudio: Se me explicó que no recibiré remuneración económica ni
material por la participación de mi hija (o) en este estudio. Sin embargo, podré conocer el resultado de los análisis realizados
a mi hija (o) en la consulta subsecuente o en el momento que lo considere pertinente.
Información sobre resultados e integración familiar al estudio: Es de mi conocimiento que tengo derecho a ser informado
de los resultados del análisis de mi hija (o); y si se encuentra alguna anomalía se me otorgará la asesoría médica
correspondiente; así mismo en este estudio se invitará a padres y hermanos a participar para conocer el comportamiento
genético de la enfermedad mediante un consentimiento informado por cada participante.
Participación o retiro: Se me explicó que la participación de mi hija (o) en este estudio es completamente voluntaria. Si
decido no autorizar su participación, esto no afectará su relación con el IMSS ni su derecho a obtener los servicios de salud u
otros servicios que ya recibe; y que en todo momento del estudio, conservaré el derecho de retirar a mi hija (o) del estudio si
lo considero conveniente con la consecuente destrucción de su muestra de material genético (ADN).
Privacidad y confidencialidad: Es de mi conocimiento que toda la información que proporcione será de carácter
estrictamente confidencial, es decir, será utilizada únicamente por los investigadores del proyecto. Para proteger la identidad
de mi hija (o), los datos del expediente clínico que se tomen, así como de los análisis de sangre se le asignará un número
para identificarlos. Cuando los resultados de este estudio sean publicados o presentados en conferencias, no se mencionará
el nombre de mi hija (o), por lo que su identidad será protegida.
Debido a que hay muchas cosas más por estudiar en la enfermedad intestinal que padece mi hija (o), se me solicitó también
la autorización para que al término de esta investigación se pueda guardar el sobrante de la muestra de material genético
(ADN), con el objetivo de ser utilizada en futuras investigaciones. Este material se almacenará en congelación en un lugar
especial, con un número para su identificación y no con sus datos personales para protección de su información. Para poder
utilizar esta muestra en otros estudios relacionados, se deberá contar con la autorización y registro del Comité Local en
Investigación en Salud y el Comité Local de Ética en Investigación correspondientes. He leído y acepto lo siguiente:
Sí autorizo que se tome muestra para este estudio y guardar el sobrante para estudios futuros
Sí autorizo que se tome la muestra solo para este estudio.
No autorizo que se tome la muestra.
Beneficios al término del estudio: Se me ha informado que puedo conocer los resultados de los análisis de sangre
realizados en mi hija (o). Si bien, mi hija (o) puede no resultar beneficiada (o) directamente de este estudio, los resultados
podrían ayudar a los médicos a conocer algunos factores que se relacionan con esta enfermedad intestinal, apoyando futuras
investigaciones para mejorar las estrategias diagnósticas.
Se me explico que en caso de dudas o aclaraciones relacionadas con el estudio podré dirigirme con el investigador clínico
responsable Dra. Yolanda Castillo de León. UMAE Hospital de Pediatría al teléfono: (33) 3617 0060 extensión 31 727, horario
8:00- 14:00 horas. Con el investigador asociado Dr. Sergio Pacheco Sotelo, UMAE Hospital de Pediatría al teléfono: (33)
3617 0060 extensión 32696, horario 8:00- 14:00 horas y con la colaboradora Dra. Celeste del Carmen Pérez Rivera, Médico
residente de la especialidad de Gastroenterología Pediátrica, UMAE Hospital de Pediatría al teléfono 3319765190, horario
8:00- 14:00 horas.
82
En caso de dudas o aclaraciones sobre los derechos de mi hija (o) como participante podré dirigirme a la Comisión de Ética
de Investigación del CNIC (Comisión Nacional Científica del IMSS): Avenida Cuauhtémoc 330 4° piso Bloque “B” de la Unidad
de Congresos, Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. Teléfono (55) 56 27 69 00 extensión 21230, correo electrónico:
Declaración de consentimiento informado: Se me ha explicado con claridad en qué consiste este estudio, además he leído
(o alguien me ha leído) el contenido de este formato de consentimiento. Se me han dado la oportunidad de hacer preguntas y
todas se contestaron a mi satisfacción.
Asentimiento: Si mi hija (o) es mayor de 8 años, reconozco que ha sido informada (o) en que consiste su participación en el
estudio (toma de muestra sanguínea) con palabras entendibles y claras; ella/él está de acuerdo en participar.
Al firmar este formato estoy de acuerdo en que mi hija (o) participe en la investigación que aquí se describe.
_____________________________________________ ____________________________________________
Nombre y firma de ambos padres, Nombre y firma de quien obtiene el consentimiento
tutores o representante legal
_______________________________________________ ___________________________________________
Testigo 1 Testigo 2
Nombre completo y firma Nombre completo y firma
83
Anexo 3. INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD DE EDUCACIÓN, INVESTIGACIÓN Y POLITICAS DE SALUD
COORDINACIÓN DE INVESTIGACIÓN EN SALUD
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (PADRES/HERMANOS MAYORES DE EDAD)
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN EN EL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN:
“Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad celíaca y sus familiares de primer
grado en un hospital pediátrico de tercer nivel”
Número de registro: F-2020-1302-035
Guadalajara, Jalisco. ___________ de _____________________ del 2020.
Nombre del participante: ______________________________________________________________________
Justificación y objetivo del estudio: Muchas cosas pueden estar involucradas en la causa de la enfermedad celiaca, una
de ellas es la presencia de alteraciones en algunos genes. Los genes son unas partículas que se encuentran dentro de las
células, han sido heredados de nuestros padres y determinan las características físicas de todo nuestro cuerpo, cambios en
estos pudieran ser responsables de algunas enfermedades. Identificar a estas variaciones en los genes que se involucran en
la enfermedad celiaca es importante para mejorar las estrategias diagnósticas para iniciar un tratamiento médico oportuno y
evitar complicaciones en la salud secundarias a la alteración intestinal. Debido a que su hija/hermana (o) padece esta
enfermedad, se les invita a participar en esta investigación cuyo objetivo es estudiar de estas partículas en sus genes y dos
saber si están o no involucrados en su enfermedad.
Al ser su hija/hermana (o) conocida (o) con esta enfermedad, si autoriza, le realizaremos a usted lo siguiente:
1. Tomar una muestra de sangre de 4 mL (un tubo con tapón morado), que equivale aproximadamente a 1 cucharada
cafetera para la obtención del material genético (ADN), con la que se analizará si usted también presenta cambios en sus
genes, conocidos como HLA-DQA1 y HLA-DQB1 que predispongan a esta enfermedad del intestino. La obtención de la
muestra de sangre será en la vena de su brazo, como normalmente se hace cuando va al laboratorio.
Posibles riesgos y molestias: Se me explico que la obtención de la muestra de sangre es mediante una punción o “piquete”
en una vena del brazo y en ocasiones puede causar alguna molestia como, por ejemplo, dolor al momento del piquete de la
aguja y la posibilidad de la formación de un moretón o de una bolita que me cause molestias por uno o dos días.
Posibles beneficios que recibirá al participar en el estudio: Estoy enterado que con mi participación en el estudio no
recibiré remuneración económica ni material. Sin embargo, podré conocer el resultado de los análisis realizados en la
consulta subsecuente a la que acuda mi hija/hermana(o).
Participación o retiro: Mi participación en este estudio es completamente voluntaria. Se me informo que si decido no
autorizar mi participación, esto no afectará mi relación con el IMSS ni mi derecho a obtener los servicios de salud u otros
servicios que ya recibo; y que en todo momento del estudio, conservo el derecho de retirarme del estudio si así lo considero
conveniente con la consecuente destrucción de mi muestra de mi material genético (ADN).
84
Privacidad y confidencialidad: Se me explicó que toda la información que proporcione será de carácter estrictamente
confidencial, es decir, será utilizada únicamente por los investigadores del proyecto. Para proteger mi identidad, a los análisis
de sangre se le asignará un número para identificarlos. Cuando los resultados de este estudio sean publicados o presentados
en conferencias, no se mencionará mi nombre, por lo que mi identidad será protegida.
Debido a que hay muchas cosas más por estudiar en la enfermedad intestinal que padece mi hija/hermana(o), también se me
solicito mi autorización para que al término de esta investigación se pueda guardar el sobrante de mi muestra de ADN, con el
objetivo de ser utilizada en futuras investigaciones. Este material se almacenará en congelación en un lugar especial, con un
número para su identificación y no con mis datos personales para protección de mi información. Para poder utilizar esta
muestra en otros estudios relacionados, se deberá contar con la autorización y registro del Comité Local en Investigación en
Salud y el Comité Local de Ética en Investigación correspondientes. He leído y acepto lo siguiente:
Sí autorizo que se tome muestra para este estudio y guardar el sobrante para estudios futuros
Sí autorizo que se tome la muestra solo para este estudio.
No autorizo que se tome la muestra
Beneficios al término del estudio: Estoy enterado que puedo conocer los resultados de mis análisis de sangre realizados, y
que estos resultados podrían ayudar a los médicos a conocer algunos factores genéticos y/o hereditarios que se relacionan
con esta enfermedad intestinal, apoyando futuras investigaciones para mejorar las estrategias diagnósticas.
Se me explico que en caso de dudas o aclaraciones relacionadas con el estudio podré dirigirme con el investigador clínico
responsable Dra. Yolanda Castillo de León. UMAE Hospital de Pediatría al teléfono: (33) 3617 0060 extensión 31 727, horario
8:00- 14:00 horas. Con el investigador asociado Dr. Sergio Pacheco Sotelo, UMAE Hospital de Pediatría al teléfono: (33)
3617 0060 extensión 32696, horario 8:00- 14:00 horas. Y con la colaboradora Dra. Celeste del Carmen Pérez Rivera, Médico
residente de la especialidad de Gastroenterología Pediátrica, UMAE Hospital de Pediatría al teléfono 3319765190, horario
8:00- 14:00 horas.
En caso de dudas o aclaraciones sobre mis derechos como participante podré dirigirme a la Comisión de Ética de
Investigación de la CNIC (Comisión Nacional Científica del IMSS): Avenida Cuauhtémoc 330 4° piso Bloque “B” de la Unidad
de Congresos, Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. Teléfono (55) 56 27 69 00 extensión 21230, Correo electrónico:
Declaración de consentimiento informado: Se me ha explicado con claridad en qué consiste este estudio, además he leído
(o alguien me ha leído) el contenido de este formato de consentimiento. Se me han dado la oportunidad de hacer preguntas y
todas se contestaron a mi satisfacción.
Al firmar este formato estoy de acuerdo en participar en la investigación que aquí se describe.
_____________________________________________ ____________________________________________
Nombre y firma de quien otorga el consentimiento Nombre y firma de quien obtiene el consentimiento
_______________________________________________ ___________________________________________
Testigo 1 Nombre completo y firma Testigo 2 Nombre completo y firma
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Anexo 4. INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD DE EDUCACIÓN, INVESTIGACIÓN Y POLITICAS DE SALUD
COORDINACIÓN DE INVESTIGACIÓN EN SALUD
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (HERMANO MENOR DE EDAD)
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN EN EL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN:
“Análisis de segregación de los haplotipos DQA1-DQB1 en niños con enfermedad celíaca y sus familiares de primer
grado en un hospital pediátrico de tercer nivel”
Número de registro: F-2020-1302-035
Guadalajara, Jalisco. ___________ de _____________________ del 2020.
Nombre del paciente/participante: ______________________________________________________________________
NSS __________________________________________
Justificación y objetivo del estudio: Muchas cosas pueden estar involucradas en la causa de la enfermedad celiaca, una
de ellas es la presencia de alteraciones en algunos genes. Los genes son unas partículas que se encuentran dentro de las
células, han sido heredados de nuestros padres y determinan las características físicas de todo nuestro cuerpo, cambios en
estos pudieran ser responsables de algunas enfermedades. Identificar a estas variaciones en los genes que se involucran en
la enfermedad celiaca es importante para mejorar las estrategias diagnósticas para iniciar un tratamiento médico oportuno y
evitar complicaciones en la salud secundarias a la alteración intestinal. Debido a que la/el hermana(o) su hija (o) padece esta
enfermedad, se les invita a participar en esta investigación cuyo objetivo es estudiar de estas partículas en sus genes y dos
saber si están o no involucrados en su enfermedad.
Si autoriza, le realizaremos a su hija (o) lo siguiente:
1. Tomar una muestra de sangre de 4 mL (un tubo con tapón morado), que equivale aproximadamente a 1 cucharada
cafetera para la obtención del material genético (ADN) de su hija (o), con la que se analizará si presenta cambios en sus
genes, conocidos como HLA-DQA1 y HLA-DQB1 que predispongan a la enfermedad que padece su hermana (o). La
obtención de la muestra de sangre será en la vena de su brazo, como normalmente se hace cuando va al laboratorio.
Posibles riesgos y molestias: Se me ha informado que la obtención de la muestra de sangre es a través de la punción o
“piquete” en una vena del brazo y que en ocasiones puede causar alguna molestia como, por ejemplo, dolor al momento del
piquete de la aguja y la posibilidad de la formación de un moretón o de una bolita que le cause molestias a mi hija (o) por uno
o dos días.
Posibles beneficios que recibirá al participar en el estudio: Se me explicó que no recibiré remuneración económica ni
material por la participación de mi hija (o) en este estudio. Sin embargo, podré conocer el resultado de los análisis realizados
a mi hija (o) en la consulta subsecuente o en el momento que lo considere pertinente.
Participación o retiro: Se me explicó que la participación de mi hija (o) en este estudio es completamente voluntaria. Si
decido no autorizar su participación, esto no afectará su relación con el IMSS ni su derecho a obtener los servicios de salud u
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otros servicios que ya recibe; y que en todo momento del estudio, conservaré el derecho de retirar a mi hija (o) del estudio si
lo considero conveniente con la consecuente destrucción de su muestra de material genético (ADN).
Privacidad y confidencialidad: Es de mi conocimiento que toda la información que proporcione será de carácter
estrictamente confidencial, es decir, será utilizada únicamente por los investigadores del proyecto. Para proteger la identidad
de mi hija (o), a las muestras y resultados de los análisis de sangre se le asignará un número para identificarlos. Cuando los
resultados de este estudio sean publicados o presentados en conferencias, no se mencionará el nombre de mi hija (o), por lo
que su identidad será protegida y ocultada.
Debido a que hay muchas cosas más por estudiar en la enfermedad intestinal que padece la/el hermana(o) mi hija (o),
también se me solicito mi autorización para que al término de esta investigación se pueda guardar el sobrante de la muestra
de ADN, con el objetivo de ser utilizada en futuras investigaciones. Este material se almacenará en congelación en un lugar
especial, con un número para su identificación y no con los datos personales de mi hija (o) para protección de su información.
Para poder utilizar esta muestra en otros estudios relacionados, se deberá contar con la autorización y registro del Comité
Local en Investigación en Salud y el Comité Local de Ética en Investigación correspondientes. He leído y acepto lo siguiente:
Sí autorizo que se tome muestra para este estudio y guardar el sobrante para estudios futuros
Sí autorizo que se tome la muestra solo para este estudio.
No autorizo que se tome la muestra.
Beneficios al término del estudio: Se me informado que puedo conocer los resultados de los análisis de sangre realizados
en mi hija (o). Si bien, mi hija (o) puede no resultar beneficiada (o) directamente de este estudio, los resultados podrían
ayudar a los médicos a conocer algunos factores que se relacionan con esta enfermedad intestinal, apoyando futuras
investigaciones para mejorar las estrategias diagnósticas.
Se me explico que en caso de dudas o aclaraciones relacionadas con el estudio podré dirigirme con el investigador clínico
responsable Dra. Yolanda Castillo de León. UMAE Hospital de Pediatría al teléfono: (33) 3617 0060 extensión 31 727, horario
8:00- 14:00 horas. Con el investigador asociado Dr. Sergio Pacheco Sotelo, UMAE Hospital de Pediatría al teléfono: (33)
3617 0060 extensión 32696, horario 8:00- 14:00 horas. Y con la colaboradora Dra. Celeste del Carmen Pérez Rivera, Médico
residente de la especialidad de Gastroenterología Pediátrica, UMAE Hospital de Pediatría al teléfono 3319765190, horario
8:00- 14:00 horas.
En caso de dudas o aclaraciones sobre los derechos de mi hija (o) como participante podré dirigirme a la Comisión de Ética
de Investigación de la CNIC Comisión Nacional Científica del IMSS): Avenida Cuauhtémoc 330 4° piso Bloque “B” de la
Unidad de Congresos, Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. Teléfono (55) 56 27 69 00 extensión 21230, Correo
electrónico: [email protected]
Declaración de consentimiento informado: Se me ha explicado con claridad en qué consiste este estudio, además he leído
(o alguien me ha leído) el contenido de este formato de consentimiento. Se me han dado la oportunidad de hacer preguntas y
todas se contestaron a mi satisfacción.
Asentimiento: Si mi hija (o) es mayor de 8 años, reconozco que ha sido informada (o) en que consiste su participación en el
estudio (toma de muestra sanguínea) con palabras entendibles y claras; ella/él está de acuerdo en participar.
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Al firmar este formato estoy de acuerdo en que mi hija (o) participe en la investigación que aquí se describe.
_____________________________________________ ____________________________________________
Nombre y firma de ambos padres, Nombre y firma de quien obtiene el consentimiento
tutores o representante legal
_______________________________________________ ___________________________________________
Testigo 1 Testigo 2
Nombre completo y firma Nombre completo y firma
88
89
Anexo 6. Imágenes histológicas correspondientes a casos índice.
Facilitadas por Dr. Francisco Calderón Abdías (Anatomía Patológica IMSS CMNO)
Figura 16. Atrofia vellositaria
Figura 17. Hiperplasia leve de las criptas
90
XVII. BIBLIOGRAFÍA
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