ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (EH/HD)

Dra. Esther Suárez San MartínSesiones Clínicas de Neurología HUCA

Oviedo, 26 de junio de 2009

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HD)

– EPIDEMIOLOGÍA

– FISIOPATOLOGÍA

– SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LA ENFERMEDAD

Enfermedad de Huntington: Epidemiología

Prevalencia 8-10/100.000 habitantes

Incidencia anual 4-5/1.000.000 habitantesen España

Distribución por edad

• Comienzo de la enfermedad antes de los 20 años: 4 – 6 %

• Comienzo de la enfermedad después de los 60 años: 8-10 %

• Comienzo de la enfermedad entre los 20 y los 60 años: 84 - 88 %

Casos en España 1.600-3.200 casos en España

FISIOPATOLOGÍA (I)

• ETIOLOGÍA: enfermedad de origen GENÉTICO herencia autosómica dominante

• PATOGÉNESIS: PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS (“CICATRICES”) A NIVEL DEL ESTRIADO (CAUDADO Y PUTAMEN) QUE PRODUCE:

• Alteración del circuito indirecto de los ganglios basales

– Pérdida neuronal del subpoblación GABA-encefalina.

– Pérdida de la inhibición sobre GPe .

– Gpe inhibiría de forma excesiva al NST.

– Pérdida del efecto excitador del NST sobre Gpi/SNpr.

– Disminución del efecto inhibidor sobre Tálamo.

– Aumento de la actividad tálamo-cortical.

FISIOPATOLOGÍA (II)

• Gen de la EH en el cromosoma 4(4p16.3) gen IT15 con una secuencia codificante de 10.366 bases.

• Éste gen codifica una proteína llamada huntingtina, cuya función es desconocida, pero causa EH cuando está presente en una forma anormal. Se expresa tanto en SNC y tejidos periféricos ,localizándose tanto en citoplasma como en el núcleo celular.

• La secuencia de DNA para esta proteína contiene una sección inestable que consiste en un número variable de repeticiones de trinucleótidos (CAG: Citosina-Adenina-Guanina) en esta región de codificación.

• La penetrancia es completa por encima de 41 repeticiones y por ello toda persona portadora del gen anormal desarrollará la enfermedad a lo largo de su vida.

FISIOPATOLOGÍA (III)

• La mutación que causa la enfermedad es un aumento de una repetición polimórfica CAG.

• Esta repetición se encuentra incrementada un número variable de veces, pero siempre superior a la encontrada en la población normal.

• Existe una estrecha correlación entre el número de repeticiones y la edad de aparición de los síntomas, que es el principal condicionante de la expresión sintomática y del curso evolutivo.

• Existe el fenómeno de anticipación de forma que la edad de presentación va descendiendo a medida que pasan las generaciones debido a que el número de repeticiones CAG tiende a incrementarse intergeneracionalmente ,sobre todo si el progenitor afectado es el padre puesto que en la espermatogénesis hay mayor nº de divisiones celulares y aumenta la probabilidad de mutaciones y de la expansión del triplete.

FISIOPATOLOGÍA (IV)

• RANGO:

• <29 repeticiones ---- NORMAL

• 29- 35 repeticiones ---- ALELO INTERMEDIO

• 36- 41 repeticiones ---- ALELO DE REDUCIDA PENETRANCIA

• >41 repeticiones ---- ALELO DE PENETRANCIA COMPLETA

• EDAD DE PRESENTACIÓN:

• 42 Tardía o “Senil” – después de los 60 años

• 50 Edad adulta – entre los 30 y los 40 años

• > 60 “Juvenil” – antes de los 20 años

FISIOPATOLOGÍA (V)

PATOGÉNESIS: Se produce una PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS (“CICATRICES” por aumento de los astrocitos – ↑por muerte neuronal) A NIVEL DEL ESTRIADO QUE PRODUCE:

– Hiperfunción dopaminérgica

– Hipofunción gabaérgica

– Hipofunción Colinérgica estriatal

– Exceso de somatostatina en el estriado

DOPAMINA

DOPAMINA

DOPAMINA

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA

NORMAL

SÍNDROME DE PARKINSONAcinéticoHipertónico

SÍNDROME DE COREAHipercinéticoHipotónico

FISIOPATOLOGÍA (VI)

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD

• El proceso degenerativo comienza años antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad.

• Los Síntomas de la enfermedad de Huntington aparecen 10 años antes de su correcto diagnóstico clínico (siempre que no se haga Diagnóstico Genético).

• Cuanto más tarde aparecen los síntomas, más benigno es el curso y la evolución de la enfermedad.

• Los trastornos psiquiátricos pueden ser las primeras manifestaciones de la enfermedad

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (I)

EXISTEN 3 TIPOS DE TRASTORNOS (“Triada clásica”):

1. TRASTORNOS MOTORES:– Corea

– Distonía

– Mioclonías

– Tics

– Bradicinesia y rigidez

2. TRASTORNOS COGNITIVOS

– Alt de la memoria

– Alt. ejecutivas y organizativas

3. TRASTORNOS PSIQUIATRICOS– Depresión

– Ansiedad

– Demencia

– Tendencia al suicidio

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (II)

TRASTORNOS MOTORES

• COREACOREA: Movimientos involuntarios, fluctuantes, arrítmicos, de velocidad y amplitud variables y que implica a grandes grupos musculares, especialmente de la cintura escapular y pélvica. Es característico que el movimiento coreico se implante o añada a la ejecución de los movimientos normales.

– La corea es el elemento típico de la EH.

– Comienza de forma gradual, es máxima en estadios intermedios y remite en formas avanzadas.

– El corea se asocia con otras discinesias según evoluciona la enfermedad.

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (III)

TRASTORNOS MOTORES

• DistoniasDistonias: aumento del tono muscular y afectan tanto los músculos agonistas como los antagonistas, ocasionando una postura persistente y extrema.

– Las distonias están presentes en un 95% de los pacientes en algún momento de su enfermedad.

– La distonia progresa a lo largo de la EH y tiende a sustituir al corea.

• MiocloníasMioclonías: contracciones musculares bruscas e irregulares en ritmo y amplitud, que suelen desencadenarse por un estímulo sensorial.

– Muy típico en la EH Juvenil y a veces es síntoma de inicio.

• TicsTics: movimientos estereotipados y repetidos habituales del organismo, que se desencadenan en situaciones de tensión y que pueden suprimirse voluntariamente.

• Bradicinesias y otros parkinsonismos (rigidez y perdida de reflejos posturales): aparecen al evolucionar la enfermedad (juvenil)

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (IV)

TRASTORNOS COGNITIVOS

• Trastornos de la memoriaTrastornos de la memoria: dificultad de aprendizaje y para la retención de la nueva información. Se altera la memoria reciente.

• Trastornos de la capacidad ejecutivaTrastornos de la capacidad ejecutiva: se altera la capacidad de planificación, de organización, la toma de decisiones, la flexibilidad mental. Todo esto se traduce en una rigidez en su conducta habitual y en su dificultad para cambiar hábitos.

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

• Depresión mayor: aparece en mas del 40%, a veces antes del diagnóstico.

• Ilusiones/Alucinaciones/Paranoia/Cuadros esquizoides

• Tendencia al suicidio: es mayor que en la población normal y puede afectar al 9-23% de los pacientes.

• Demencia: en fases avanzadas.

SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (V)

• Normalmente comienza en a los 35-45 años (3ª y 4º década)

• Normalmente fallecen 15 o 20 años después de que comiencen los síntomas de la enfermedad.

• EH Juvenil antes de los 20 y la EH senil después de los 60.

• La evolución la podemos dividir en 3 estadios de aproximadamente 5 años de duración cada uno:

Estadio 1Estadio 1:

– Síntomas neurológicos o psiquiátricos.

– Progresión estable

– Corea pero que no altera las AVD

– En la EH Juvenil: rigidez

– Muerte muy rara, salvo suicidios.

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

Estadio 2Estadio 2:

– Aumenta la incapacidad física y ahora si afecta a la AVD.

– Aumenta la corea.

– Aumenta la dependencia por parte del paciente.

– Aumenta la carga para los familiares y cuidadores.

Estadio 3Estadio 3:

– Trastornos severos y generalizados con incapacidad física total y dependencia absoluta.

– Pérdida de peso, aspiraciones bronquiales, inmovilización.

– Mayor frecuencia de muertes, causadas por:

• Infecciones → Neumonía (42%)

• Alteraciones cardiovasculares (33%) - Suicidios (3%)

EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD (II)

DIAGNÓSTICO

• Antes de conocer el defecto genético, el diagnóstico se basaba en:

– la clínica de corea y demencia de inicio en el adulto

– antecedentes familiares

• A partir del diagnóstico genético es muy sencillo:

– Niveles de repetición mayores de 40 son diagnósticos de enfermedad.

– Por debajo de 27 no hay enfermedad

– Entre 27 y 40 se encuentra el 1-2 % población normal y el 4-6 % de los enfermos de Huntington.

• El diagnóstico presintomático es muy importante de cara a dar consejo genético. El diagnóstico prenatal tiene valor diagnóstico.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL(I)

• COREAS HEREDITARIAS:

• Ataxias hereditarias espinocerebelosas: SCA 3 y SCA 17

• Huntington-like 2: AD. Ancestros africanos. Repeticiones CAG/CTG en gen junctofilina-3 (cromosoma 16q24).

• Enfermedad de Wilson: AR.Mutacion del gen de la ATPasa transportadora de cobre en cromosoma 13.

• Neuroacantocitosis: AR. Mutación del gen ChAc (cromosoma 9q21).

• Atrofia dentatorrubropalidoluysiana: AD. Cromosoma 12.

• Corea familiar benigna: AD. Gen TITF-1(cromosoma 14q)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL(II)

• COREAS NO HEREDITARIAS:

• Corea senil: inicio tardío sin historia familiar ni demencia.

• Corea de Sydenham: Origen autoinmune en relación con infección estreptocócica.

• Corea secundaria a fármacos: fundamentalmente neurolépticos. L-Dopa .

• Corea vascular: Remisión completa en 50% de los casos. Inicio brusco en 1% de los ictus. También por Enf. De Moya–Moya y circulación extracorpórea.

• Corea por neoplasias cerebrales : el más frecuente linfoma 1º del SNC.

• Coreas infecciosa: VIH, Creutzfeld-Jakob y Tbc.

• Coreas tóxico-metabólicas: Degeneración hepatolenticular. Hiperglucemia. hipertiroidismo

Referencias bibliográficas

• Referencias bibliográficas utilizadas como guía de consulta para elaborar los apartados de Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Huntington:

– “Enfermedad de Huntington: Un clásico Renovado”. L.J. López del Val y J. A. Burguera Hernández. Linea de Comunicación. 2003.

– “Los trastornos del movimiento: Enfermedad de Huntington y otros coreas” L.J. López del Val y G. Linazasoro Cristóbal. Línea de Comunicación. 2004, cap. 6; 123-140.

– “Adams & Victor’s: Principles of Neurology”. Allan H. Ropper & Robert H. Brown. 2005, 910-913.

– “Parkinsonism & related disorders” E. Ch. Wolters et al. 2007, 393-400

– “Actualización en Coreas” F. Vázquez-Sanchez,E. Rodriguez-Martínez, A.Arés-Luque.Rev.Neurolo,2009;48(Supl 1): S11-S16

– “Tratado de los trastornos del Movimiento”M.Calopa Garriga, D. Genís Batlle, A.Sánchez Díaz. 2008. 911-1018

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

• NO EXISTE TRATAMIENTO CURATIVO.

• LOS TRATAMIENTOS SON SINTOMÁTICOS.

• HAY QUE RECORDAR QUE EL CURSO DE LA ENFERMEDAD ES PROGRESIVO.

• TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS MOTORES

– Deplectores dopaminérgicos.

– Neurolépticos o antipsicóticos: Olanzapina, quetiapina, clozapina, aripripazol .Haloperidol

– Toxina botulínica

– “Agonistas dopaminérgicos” L-Dopa. Bomba de apomorfina. Amantadina.

• TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS PSIQUIÁTRICOS

– Ansiolíticos

– Antidepresivos

– Neurolépticos o antipsicóticos

TRATAMIENTO DE LA EH

Nitoman 25 mg® (Tetrabenazina)

INTRODUCCIÓN

• NITOMAN® (TETRABANAZINA) ES UN FÁRMACO DEPLECTOR SELECTIVO DE LAS MONOAMINAS CENTRALES QUE ACTUA A TRAVES DE SU UNION REVERSIBLE Y SELECTIVA AL TRANSPORTADOR DE MONOAMINAS (VMAT2)

• NITOMAN® (TETRABENAZINA) EN ESPAÑA SOLAMENTE ESTÁ INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO ASOCIADOS A LA COREA DE HUNTINGTON.

Fórmula estructural de Tetrabenazina

Fórmula Molecular = C19H27NO3

Peso Molecular = 317.43

O

N

CH2CH(CH3)2

CH3O

CH3O

Mecanismo de acción

• Tetrabenazine presenta un doble mecanismo de acción:

– Bloqueo postsináptico de receptores dopaminérgicos

– Deplector reversible y selectivo en las vesículas presinápticas

transmisión reducida en las vías dopaminérgicas

Ficha técnica de producto

Bloqueo de receptores dopaminérgicos postsinápticos

T

T

T

T

T

DOPA

POST-SINAPSIS

El antagonismo dopaminérgico postsináptico de tetrabenazina es similar al del resto de neurolépticos

Ficha técnica de producto

– Ejem: serotonina, noradrenalina, así como dopamina

– Unión reversible y selectiva al transportador vesicular de monoaminas tipo II (VMAT2) por lo que minimiza los efectos secundarios a nivel periférico

– El VMAT2 se encuentra fundamentalmente en el SNC

Depleción de aminas pre-sinápticas

Receptor Pre-sináptico

VMAT2

DOPAMINA

T

Vesícula Pre-sináptica

Ficha técnica de producto

Transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2)

VesículaPre-sináptica

Dopamina

2H+

VMAT2

– Bomba de protones ATP dependiente

– Localizados en: SNC (VMAT2), SNP y glándula suprarrenal (VMAT1)

– La Reserpina (RES) bloquea los tipo 1 y 2, tetrabenazina (TBZ) sólo el tipo 2

– Dos sitios diferentes de unión

– RES se une a la cara citoplasmática

– TBZ se une a la cara de la luz vesicular

Ficha técnica de producto

Farmacocinética

• Primer paso hepático.

• Duración de acción = 16–24 horas.

• Metabolito principal: Hidroxitetrabenazina.

• Tetrabenazina presenta baja biodisponibilidad oral,

pero

Hidroxitetrabenazina presenta niveles plasmáticos superiores

– Vida media de tetrabenazina = 6.5 horas

– Vida media de Hidroxitetrabenazina >12 horas

(Roberts et al., 1986).

• Hidroxitetrabenazina se muestra como el verdadero fármaco.

Ficha técnica de producto

Biodisponibilidad Oral Tetrabenazina

5±3%

Biodisponibilidad Oral Hidroxitetrabenazina

80%

Vida Media Tetrabenazina 3-9 h.

Vida Media Hidroxitetrabenazina

>12 h.

Hidroxitetrabenazina vs Tetrabenazina

No se produce acumulación en la administración diaria

Farmacocinética

Ficha técnica de producto

Efectos Adversos del tratamiento con Tetrabenazina

Efecto

Porcentaje de aparición

Jankovic y Orman, 1988 (n=217)

Jankovic y Beach, 1997 (n=400)

Parkinsonismo (signos y síntomas) 24.4 28.5

Fatiga, adormecimiento 12.9 36.5

Depresión 10.6 15.0

Ansiedad, nerviosismo 7.4 10.3

Insomnio 5.1 11.0

Acatisia 4.6 9.5

Sialorrea – –

Irritabilidad, agitación 2.3 –

Nauseas, vómitos 2.3 4.8

Confusión, desorientación – 2.3

Hipotensión 1.8 1.5

Mareo 1.8 1.0

12,5 mg

25 mg

37,5 mg12,5 mg 12,5 mg

Dosis y administración (II)

Ejemplo de titulación

Ficha técnica: “Las dosis y forma de administración pueden ser variables por lo que se facilitan pautas orientativas”

Dosis y administración (III):

DISCINESIAS TARDÍAS:

• Dosis terapéuticas entre 50-200 mg/día.

• Respuesta óptima entre 75-100 mg.

TICS:

• Dosis entre 12.5-100 mg. /día.

• Si no aparecen efectos secundarios se puede incrementar hasta150-175 mg/día

OTROS CUADROS HIPERCINÉTICOS:

Pautas de dosificación y escalado similares

Dosis y administración (IV):

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Y OTRAS COREAS:

Dosis terapéutica: 75-150 mg /día hasta 200 mg /día.

La dosis máxima recomendada de NITOMAN® es de 200 mg/día Si no existe mejoría clínica en 7 días plantearse retirar el tratamiento.

El tratamiento puede interrumpido bruscamente y se puede reanudar con la última dosis recibida.

USO EN EL EMBARAZO

• Según la información disponible hasta la fecha parece que pequeñas cantidades de su metabolito, la dihidrotetrabenacina , podría atravesar la placenta y excretarse en la leche. Por lo que no se recomienda su uso en embarazo y lactancia.

• Se han comunicado 2 casos de uso en embarazo sin encontrarse anomalías fetales.

INTERACCIONES/CONTRAINDICACIONES

• Contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o sus excipientes.

• No debe administrarse con IMAOS y es preciso retirar éste 14 días antes de iniciar Tto. con NITOMAN®.

• El uso concomitante de neurolépticos puede provocar signos graves de deplección dopaminérgica .

• Parece que la fenitoína antagoniza la supresión motora de la TBZ

• En animales de laboratorio el uso de L-Dopa puede revertir los síntomas parkinsonianos secundarios al uso del Fármaco

USO EN NIÑOS Y ANCIANOS

• No hay recomendaciones específicas para el uso de TBZ. en la infancia .Existe limitada experiencia clínica que sugiere que puede mejorar los trastornos motores .Los efectos secundarios fueron similares que en adultos ,con menos frecuencia de síntomas parkinsonianos.

• En ancianos podría ser conveniente usar dosis reducidas , pero no hay estudios específicos para este grupo de edad.

USO EN PACIENTES CON ANTECEDENTES DE DEPRESION

• El antecedente previo de depresión no contraindica el tratamiento con tetrabenazina , pero se recomienda el control estricto de dichos pacientes.

• Se desaconseja el uso en pacientes tratados con antidepresivos.

• En caso de depresión inducida por TBZ pueden emplearse antidepresivos para su tratamiento.

ESTUDIOS SOBRE LA EFICACIA DE LA TETRABENAZINA EN PACIENTES CON COREA DE HUNTINGTON

GRACIAS