Tetraciclinas y cloranfenicol

Las tetraciclinas forman una de las familias de antibióticos más antiguas. La primera de ellas, la clortetraciclina, fue obtenida en 1948 a partir del Streptomyces. La estructura química de estos antibióticos es tetracíclica, de ahí su denominación, siendo su núcleo central el octahidronaftaceno aurofaciens y por ello recibió el nombre de aureomicina.

Clasificación: Las principales diferencias entre las diferentes tetraciclinas radican en su comportamiento farmacocinético y por ello suelen clasificarse atendiendo a la duración de su acción farmacológica en tres grandes gruposAcción corta: tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina Acción intermedia: demeclociclinaAcción larga: doxiciclina

Mecanismo de acción: La penetración en el citoplasma bacteriano se realiza mediante difusión pasiva a través de poros de la pared bacteriana y posteriormente por mecanismos de transporte activo asociado a algún transportador.Las tetraciclinas inhiben la síntesis de las proteínas bacterianas por fijarse a la subunidad ribosómica 30 S. Bloquean la fijación del aminoacil ARNt al sitio aceptor del complejo ARNm-ribosoma y, en consecuencia, la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento. Además de este mecanismo básico, las tetraciclinas pueden quelar el magnesio necesario para que se produzca la unión ribosómica e inhibir algunos sistemas enzimáticos bacterianos, entre otros los implicados en la fosforilación oxidativa.Hay bacterias que son más sensibles a estos antibióticos entonces se comporta como bactericidas pero en general cuando se les pregunte las tetraciclinas son antimicrobianos bacteriostáticos. Espectro antibacteriano: las tetraciclinas son consideradas antimicrobianos de amplio espectro pero muchas de las bacterias ya han desarrollado resistencia entonces ya no se usan y por otro lado el advenimiento de algunos antimicrobianos que son tan eficaces como las tetraciclinas pero que producen menos efectos adversos entonces por eso no constituyen tto de primera línea para muchísimas enfermedades. Anteriormente se podría decir que las tetraciclinas eran de primera línea para las infecciones por gonococo pero ya hoy en dia existiendo los β-lactamicos que producen menos efectos adversos y son igual o mas eficaces entonces ya no se justifica utilizar tetraciclinas, en que se justificaría? En un paciente alérgico a β-lactamicos de resto no se justifica usarlos de primera línea. En muchos casos constituye como alternativa sin embargo si hay casos bien puntuales donde se usan de primera línea por ejemplo cuando hubo la epidemia de cólera el tto del cólera son las tetraciclinas se usa la doxiciclina ese es el tto para esa bacteria.

Resistencia bacteriana: se dice que puede ser cruzada entre las de un mismo grupo sin embargo pueden suelen ser menor con las últimas que vimos la amino, la doxi y la dumiciclina pueden tener menor resistencia las bacteria. Los mecanismos por los cuales se produce esta resistencia se dice primero porque las bacterias han desarrollado ciertos mecanismos a través de los cuales o les impide la entrada a las tetraciclinas al interior de la bacteria o desarrollan

transportadores que sacan a las tetraciclinas del interior de la bacteria, otra es que algunas bacterias sintetizan proteínas que van a proteger el ribosoma de la acción de las tetraciclinas entonces las tetraciclinas entran al interior de la bacteria pero con esas proteínas no pueden unirse al ribosoma, otro que es menos común algunas bacterias han desarrollado ciertas enzimas que son capaces de inactivar las tetraciclinas. Básicamente son esos principales que son esos tres mecanismos 1. Menor concentración de las tetraciclinas ya sea porque le impiden que entre o porque la saca la bacteria 2.proteinas protectoras de los ribosomas 3. Por inactivación enzimática.

Farmacocinética: en general la absorción de las tetraciclinas es buena es de al menos 60% y si es con el estomago vacio mas, la presencia de alimentos disminuye la absocion de las tetraciclinas de manera importante por eso lo ideal seria tomarlas con el estomago vacio pero hay un problema que las tetraciclinas son muy irritantes del estomago, son muy irritantes del aparato GI, entonces como les dije que actualmente se usa mucho para el tto del acné los pacientes pueden quejarse de epigastralgia por el uso de las tetraciclinas, por eso no queda de otra que aunque sabemos que se va a disminuir la cantidad de droga que se va a absorber tiene que ingerirla con los alimentos porque sabemos que es irritante GI. La aminociclina se absorbe en un 100% y la doxiciclina un 95% la mayoría de estos fármacos se administran por via oral sin embargo existen algunas presentaciones que se usan para conjuntivitis por ejemplo la tetraciclina la oxitetraciclina, la clortetraciclina vienen en presentaciones oftálmicas. La vida media de las nuevas es mayor 16- 18h

Se absorben en el estomago pero una parte pueden absorberse en el duodeno y el yeyuno. Se disminuye su absorción en presencia de alimentos pero en casos muy particulares por ejemplo cuando las tetraciclinas se administran con leche, la leche contiene calcio y el calcio con tetraciclinas forman quelatos y ahí las tetraciclinas no se van absorber nada. Tampoco se pueden administrar con hierro porque igual forman quelatos y no se van a absorber, con antiácido, sales de aluminio o Mg estos también forman quelatos con tetraciclinas y tampoco se absorben. Hay que hacerle las recomendaciones al paciente, si siente ardor, epigastralgia lo consume pero con alimentos que no sean productos lácteos ni productos como antiacidos que son la interacción más importante que son las sales de aluminio y de Mg. Lo ideal si pueden ser cualquiera de los que se usan para el tto de la enf ulcero péptica pero que no sea justo en el momento de la toma incluso hay muchos medicamentos que se toman para el colesterol, triglicéridos, etc que también hacen mucha interferencia por ejemplo la colestiramina hacen mucha interacción y hacen que la tetraciclinas no se absorban.

Las tetraciclinas tienen una característica bien particular en cuanto a la distribución y es que tiene una excelente distribución llegan casi a todos los órganos y tejidos e incluso se dice que la placenta, alcanzan el tejido óseo y alcanzan el tejido dental entonces eso es lo que hace que como alcanza altas concentraciones allí hay efectos adversos importantes que se pueden producir y que llevan incluso a contraindicaciones de las tetraciclinas, por eso por su distribución que es excelente que alcanza cualquier órgano o tejido.

En cuanto a la eliminación se metabolizan a nivel hepático y se eliminan por vía renal con respecto a los efectos adversos: en el caso de las tetraciclinas uno siempre piensa en patologías GI por ser un irritantes directos del estomago y del intestino, se dice que pueden

producir desde un simple ardor, epigastralgia hasta ulceras por eso hay que tener cuidado con el uso de estos fármacos cuando el paciente refiere que tiene muchas molestias y si el paciente ya tiene un enfermedad de base es preferible utilizar otros fármacos porque entonces le va a agravar el problema que tiene a nivel gástrico. Incluso puede haber ulceras esofágicas, hígado graso, pancreatitis a nivel renal, en un paciente que tenga problemas renales pudiera haber un balance nitrogenado negativo eso se debe a que haya una disminución en la producción de proteínas y haya un aumento en la excreción de proteínas. Se puede producir el sindrome de fanconi (PREGUNTA DE EXAMEN) es un efecto adverso típico de las tetraciclinas que no lo van a ver con ningún otro, el síndrome de fanconi se produce cuando el paciente recibe tetraciclinas vencidas y es muy grave, se caracteriza por un problema a nivel renal el paciente comienza a presentar nauseas y vomito, polidixia y poliuria, y empieza a tener proteinuria, glucosuria, acidosis e incluso puede sobrevenir la muerte del paciente entonces las tetraciclina vencidas no se deben ingerir porque producen el síndrome de fanconi. Otra cosa es que la demeclociclina se ha asociado con dibetes insípida nefrogena eso se debe a que la demeclociclina es un antagonista de la hormona antidiurética entonces puede producir diabetes insípida nefrogena. Otro aspecto bien importante las tetraciclinas se depositan a nivel del hueso y forman complejo con el ortofosfatocalcico del hueso y disminuye el crecimiento oseo por lo tanto las tetraciclinas están contraindicadas en el embarazo en niños y incluso hasta en la adolescencia hasta cuando la persona este creciendo están contraindicadas las tetraciclinas porque dismunuye el crecimiento osea de manera importante otra cosa es que producen hiperpigmentacion de los dientes, se le ponen los dientes amarillos e incluso en el bebe entes de nacer una madre que tome tetraciclinas en el último trimestre del embarazo aun cuando está contraindicado, entonces si toma tetraciclinas forman complejo con el esmalte de los dientes y cuando el bebe le salen los dientes le salen manchados. Asi como se le ponen los dientes a los fumadores, amarillos asi se le ponen los dientes por las tetraciclinas. Otras reacciones es que puede haber reacciones en piel como fotosensibilidad, urticaria, liquen, la mayoría de las veces estos efectos se ven mas es con las tetraciclinas más viejas que son las primeras las tetra, la oxitetraciclina, dimetroxiciclina, con las nuevas se ven menos.

Aplicaciones terapéuticas: se usan para el tto de la brucelosis, infecciones por chlamydia cualquier síntoma que esté produciendo la chlamydia cualquier patología que este produciendo, si es un linfogranuloma venéreo si es un tracoma uretritis inespecífica por ejemplo un paciente que tiene una gonorrea el gonococo por lo general coexiste con la chlamydia entonces que es lo que se hace se administra ceftriaxona para el tto de la gonorrea y hay quea dministrar también tetraciclinas porque se sabe que coexisten ambas bacterias, entonces la chlamydia puede producir muchas entidades desde conjuntivitis, neumonía , cualquier patología que este produciendo la chlamydia hay que administrar tetraciclinas, el tto de elección para chlamydia es tetraciclinas, las infecciones por rickettsias las ricketsiosis son patologías que son adquiridas por la picadura de las garrapatas hay que administrar tetraciclinas tto de primera línea para ricketsiosis, el cólera para el vibrio cholerae el tto de primera línea también son las tetraciclinas específicamente la doxiciclina, la enf de lyne que es producida por una espiroqueta y esta también responde entonces el tto de primera línea para enf de lyne tetraciclinas. Es alternativa en la sífilis cuando el paciente es alérgico a penicilina, en la gonorrea cuando el paciente es alérgico a β-lactamicos, se usa para el tto del acné porque se ha visto que las tetraciclinas producen disminución en la proliferación de las bacterias.

Cloranfenicol

Tiene su origen en Vzla, proviene de un microorganismo que se denomina streptomices venezolani el original proviene de allí pero el que consumimos es producido en el laboratorio. Y existe un hermano del cloranfenicol que es el tianfenicol pero no se consigue en vzla. Es un excelente antibiótico es de amplio espectro es buenísimo pero tiene un gran problema es muy toxico a nivel hematológico tiene una alta toxicidad hematológica, eso es lo que ha hecho que a pesar de ser un antibiótico de amplio espectro, es excelente e incluso se dice que es bacteriostatico para algunas bacterias que son sensible se comporta como bactericida pero esa alta toxicidad hematológica es lo que ha hecho que hoy en dia se utilice en casos muy específicos , es mas común utilizar el cloranfenicol en pacientes hospitalizados y el paciente hay que hacerle controles globulos rojos, blancos y plaquetas porque produce anemia, leucopenia, trombocitopenia, incluso puede provocar anemia aplasica, entonces es muy toxico a nivel hematológico.

Es de amplio espectro actua sobre germenes gram +, gram -, aerobios, anaerobios, el problema es su toxicidad en realidad e incluso no podemos hablar en el caso de cloranfenicol de la resistencia, en el caso del cloranfenicol es la toxicidad.

Mecanismo de acción: como actua? El también es un inhibidor de la sintesis proteica , es bacteriostático pero el actua en otros sitios el lo que hace es que se va a unir a la unidad ribosomal 50S específicamente se une al sitio donde llega el RNA transferente a nivel de la subunidad ribosomal 50S y entonces de esa manera inhibe lo que es la síntesis proteica. El blanco terapéutico del cloranfenicol es la subunidad 50S.

Resistencia: el principal mecanismo de resistencia bacteriana de este fármaco es por inactivación enzimática algunas bacterias han desarrollada una enzima que se llama ACETILTRANSFERASA que acetila el cloranfenicol y el cloranfenicol acetilado es inactivo. El otro mecanismo ya mucho menos importante es disminución de la concentración intracelular del antibiótico esa disminución de la concentración se debe a lo obvio porque las bacterias impiden que entre el cloranfenicol o desarrollan mecanismo que saquen el cloranfenicol del interior de la bacteria. Y lo otro es que hay algunas bacterias que desarrollan proteínas que son protectoras del ribosoma y de esa manera entonces el cloranfenicol no se puede unir a la subunidad ribosomal 50S. el mecanismo mas importante es la acetilación del cloranfenicol por acción de la acetiltransferasa.

Farmacocinética: se administra por via oral y parenteral y viene en dos formas viene como droga activa y como prodroga. Viene en forma de esteroptopalmilato que es una prodroga. Con respecto a la distribución pasa igual que con las tetraciclinas el cloranfenicxol tiene una distribución buenísima incluso se dice que alcanza muy altas concentraciones a nivel de SNC y se puede utilizar para el tto de meningitis específicamente para meningitis por haemophilus influenza, se dice que alcanza una concentración del 60% de la concentración que podemos ver en plasma, alcanza concentracion en próstata, humor acuoso osea que tiene una excelente distribución con respecto al metabolismo el cloranfenicol es metabolizado por acción de una glucoroniltranferasa entonces obtenemos un glucoronico de cloranfenicol, eso hay que tenerlo

en cuenta de que es metabolizado por la glucoroniltransferasa porque eso vamos a ver que puede originar un efecto adverso. Con respecto a la eliminación es por via renal.

Efectos adversos: ya les dije que los efectos adversos mas importantes eran los hematológicos se dice que estos efectos pueden ser dosis dependiente es decir al incrementar la dosis vamos a tener mas efectos. Los efectos que son dosis dependientes son la anemia, leucopenia y trombocitopenia esos son los efectos que son dosis dependientes pero también existen efectos hematológicos que son por mecanismos idiosincráticos usted se lo administra a una persona y el por sus características bien particulares de enzimas etc va a desarrollar una anemia aplasica. Se dice que generalmente una persona desarrolla una toxicidad hematológica por acción del cloranfenicol se dice que aproximadamente el 40% de esas personas desarrollan a las plazo una anemia aplasica es decir una persona que desarrolle anemia, leucopenia, trombocitopenia rescibiento claranfenicol el 40% de esas personas tienen alta posibilidad de presentar anemia aplasica en un futuro. No se sabe muy bien porque es toxico el cloranfenicol nivel hematológico anteriormente se decía que era debido a que cuando el cloranfenicol se administraba por via oral a nivel digestivo a nivel intestinal las bacterias de la flora intestinal metabolizaban el cloranfenicol y producían ciertos metabolitos que al ser absorbidos porducian lesiones a nivel de la medula sin embargo estudios posteriores a eso se encontró que el cloranfenicol administrado por via parenteral también es igual de toxico entonces no se sabe muy bien cual es el mecanismo el cloranfenicol es tan toxico a nivel hematológico pero si se sabe que lo es por eso todo paciente que reciba cloranfenicol debe hacérsele vigilancia de células sanguíneas.

A nivel neurológico puede haber alteración vestibular, hipoacusia, neuropatía periférica. Algo muy particular del cloranfenicol es el síndrome gris del recién nacido es una patología que se presenta en niños recién nacidos que están recibiendo cloranfenicol se dice que puede presentarse entre el 2do y el 9no dia de tto con cloranfenicol generalmente en que niños se va a utilizar esto? En un niño que tenga una meningitis entonces puede utilizarse cloranfenicol entonces a que se debe el síndrome gris del recién nacido se debe a que el niño tiene una disminución de la acción de la enzimas glucoroniltransferasa (en cantidad y función) y por otro lado su función renal esta disminuida todavía es inmadura eso hace que se acumule el cloranfenicol y cuando se acumula el RN empieza a presentar unas manifestaciones: nauseas, vomitos, diarrea, taquicardia, respiración irregular y distención abdominal e incluso puede sobrevenir la muerte se dice que casi la mitad de los niños que les da síndrome gris del RN mueren y las muertes sobrevienen rápidamente de 24 a 48h.

También puede haber nauseas, vomito, diarrea, dolor abdominal y la reacción de jarish herxheimen que lo producen los β-lactamicos sin embargo el cloranfenicol también produce esta reacción que se produce específicamente por destrucción bacteriana del treponema.

El cloranfenicol es un inhibidor del sistema microsomal enzimático hepático y es una interacción importante, todo fármaco que sea capaz de inhibir el sistema microsomal P450 entonces puede afectar el metabolismo de otros fármacos por supuesto también sus efectos y su toxicidad.

Aplicaciones terapéuticas: es de amplio espectro sin embargo no se utiliza a diestra y siniestra tiene casos muy específicos en los que se usa: en ricketsiosis recuerden que yo les dije que se

utilizaba de primera línea las tetraciclinas pero si las tetraciclinas están contraindicadas se usa el cloranfenicol, en la brucelosis igual si están contraindicadas las tetraciclinas se utiliza el cloranfenicol, en las inf por chlamydia igual. … meningitis por haemophilus influenza que es la bacteria que con más frecuencia origina meningitis sobre todo en lactantes y niños por su puesto esto implica hospitalización del niño y gralmente se utiliza el cloranfenicol porque en el caso del H.I el claranfenicol no se sabe porque mecanismo el cloranfenicol se comporta como bactericida, entonces los resultados son excelentes es el fármaco que se utiliza para este tipo de patología. En inf por anaerobios o en los abscesos cerebrales que son causados por diversas bacterias que producen el absceso en estos casos de abscesos cerebrales, abscesos intrabdominales es común útil utilizar una combinación de antibióticos es muy difícil utilizar uno solo porque aunque sea de amplio espectro pueden haber bacterias resistentes lo que se hace es se dan combinaciones por ejemplo β-lactamicos con cloranfenicol β-lactamicos con metronidazol, quinolonas con metronidazol o cloranfenicol, etc. Es muy común cuando son abscesos intrabdominales o cerebrales que se utilicen combinaciones de antimicrobianos.