Células CD8 T citotóxicas efectoras. ¿Hay también una polarización de las células T citotóxicas?Al igual que las células T colaboradoras CD4+, los linfocitos T CD8+ citotóxicos (CTL o Tc) pueden diferenciarse, debido a la estimulación antigénica, en células Tc tipo 1, caracterizadas por la producción de altos niveles de IFN-γ, o en células Tc tipo 2, que principalmente producen IL-4, IL-5, IL-10 y TGF-β. Las células Tc1 son capaces de migrar al tejido inflamado donde secretan IFN-γ y, por lo tanto, son una gran defensa contra células tumorales o afectadas por virus. En cambio, las células Tc2 se han encontrado en patologías crónicas, neurológicas, autoinmunes y en cáncer. La presencia de células Tc2 ha estado en correlación con la progresión y severidad de ciertas enfermedades. Se ha visto que células T CD8 que secretan IL-10 pueden actuar a modo de células reguladoras (Tr). Las células Tc2 modifican, mediante un mecanismo de contacto entre células, la función de células dendríticas de la médula ósea. Estas células dendríticas influenciadas por Tc2 reducen la expresión del MHC II y de moléculas coestimuladoras, producían IL-10 en lugar de IL-12 y favorecían la diferenciación de células T CD4 y CD8 vírgenes a Th2 y Tc2, respectivamente. Esto explica la alta frecuencia de células tipo 2 durante una exposición crónica a antígenos específicos (Iezzi et al., 2006). Hay también un grupo de células Tc tipo 17 que se diferencian desde células T CD8 vírgenes y que secretan IL-17. Cuando estas células se cultivan con IL-12 se convierten en células Tc17 productoras de IFN-γ, adquiriendo una gran actividad antitumoral. Las células Tc1 productoras de perforina y granzima B también tienen gran actividad antitumoral, a diferencia de las células Tc2, que no poseen dicha actividad (Tajima et al., 2011).El IFN-γ y la IL-4 inducen la diferenciación de la célula CD8 virgen hacia el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente, mientras que la IL-12 solamente induce diferenciación a Tc tipo 1. Después de la diferenciación, las células T efectoras mantienen un patrón estable de citoquinas y rara vez, más bien nunca, cambian de fenotipo o revierten al estado indiferenciado. La IL-4, producida por las células T citotóxicas tipo 2, inhibe la habilidad de las células T citotóxicas tipo 1 de sintetizar IL-2 y también otras funciones como pueden ser: síntesis de citoquinas, proliferación y citotoxicidad a largo plazo. La mayoría de los linfocitos CD8+ citotóxicos humanos descritos pertencen al tipo 1. Las células T citotóxicas pertenecientes al grupo 2 han sido aislados de pacientes con lepra lepromatosa, leishmaniasis cutánea, VIH, periodontitis y de la zona peritoneal de individuos sanos. Podemos asumir que las células T citotóxicas tipo 2 sólo existen en grandes cantidades en pacientes afectados por alguna de estas enfermedades o están confinadas a ciertos compartimentos del organismo (Vukmanovic-Stejic et al., 2000).Las células Tc1 se encargan principalmente de limitar la inflamación y de suprimir las hiper-respuestas del tracto respiratorio, como puede ser el asma. Por otro lado, se ha visto que las células Tc2 predominan cuando el asma se ha establecido y pueden actuar amplificando la “inapropiada” respuesta inmunitaria que define a esta condición. En la clínica, la asociación entre las células T CD8 y el asma se ha calificado como perjudicial, lo cual quiere decir que las células T CD8 podrían ser un factor importante a la hora de la intervención terapéutica, ya sea potenciando sus efectos reguladores antes de la sensibilización, o mediante la supresión de sus propiedades pro-inflamatorias una vez se ha establecido la patología (Betts and Kemeny, 2009).En un estudio se vio que el TCR de las células Tc tipo 1 para el virus de la influenza expresaban el receptor de quimioquinas CCR5, por lo que migraba rápidamente a los pulmones y penetraba en el epitelio respiratorio. En cambio, las células Tc tipo 2 expresaban el receptor CCR4 y, por lo tanto, estas células llegaban al pulmón más tarde y se quedaban en el espacio intersticial. En este caso, las células diana de ambas células citotóxicas eran diferentes, pero no diferían en la actividad citotóxica y ambas eran igualmente efectivas (Woodland and Dutton, 2003).

Alumno: Lucas Claudio Fernández Lalanne

Han habido indicios de células Tc2 que cooperan y ayudan a células B, pero es difícil de conciliar esta función debido a la fuerte toxicidad de las células Tc2. Tanto las células Tc1, como las Tc2, eliminan de manera eficiente a células B activadas o detenidas. En ausencia de perforina, esta eliminación de células B detenidas es abolida tanto por células Tc1, como por células Tc2. Pero la eliminación de células B activadas se mantiene aún con ausencia de perforina. Esto ocurre por la ruta de Fas/FasL (Mosmann et al., 1997).Según un estudio, las células CD8 citotóxicas presentan una dicotomía en la cual, a medida que progresa la respuesta inmunitaria, las poblaciones de células citotóxicas cambian su fenotipo hacia células que basan su citotoxicidad en la perforina, o bien en el complejo Fas/FasL. Las respuestas mediadas por FasL son más lentas y las mediadas por perforina más rápidas. En el punto álgido de la respuesta inmunitaria la mayoría de las células CD8+ expresan altos niveles de citotoxicidad mediada por perforina, pero pasado un tiempo se activa la citotoxicidad mediada por FasL, es decir, las células que utilizan FasL matan a las que usan perforina y de esta manera se sustituye una población por otra (Meiraz et al., 2009). Por otro lado, se ha visto que las células T citotóxicas tipo 1 son bastante más efectivas en la citotoxicidad mediada por perforina en células tumorales (Ye et al., 2007). Por lo tanto, se podría asumir que la citotoxicidad mediada por perforina o por el complejo Fas/FasL está relacionada con la existencia de polarización en las células T CD8 citotóxicas, es decir, cada tipo utilizaría una vía preferencial de citotoxicidad.Como conclusión, hemos visto que al igual que en las células T CD4, en las células T CD8 también existe polarización, exhibiendo tres tipos claramente diferenciados, que son el tipo 1, el tipo 2 y el tipo 17, cada uno de ellos produciendo un perfil de citoquinas único. El hecho de que las células Tc2 estén asociadas a patologías específicas otorgan a este grupo una importante función en la clínica para buscar nuevas dianas en la investigación de tratamientos específicos, como puede ser en hiperrespuestas del tracto respiratorio y otras patologías.

Bibliografía1. Iezzi, G., Boni, A., Degl’Innocenti, E., Grioni, M., Bertilaccio, M.T.S., and Bellone, M. Type 2

Cytotoxic T Lymphocytes Modulate the Activity of Dendritic Cells Toward Type 2 Immune Responses. J Immunol (2006) 177, 2131–2137.

2. Vukmanovic-Stejic, M., Vyas, B., Gorak-Stolinska, P., Noble, A., and Kemeny, D.M. Human Tc1 and Tc2/Tc0 CD8 T-cell clones display distinct cell surface and functional phenotypes. Blood (2000) 95, 231–240.

3. Woodland, D.L., and Dutton, R.W. Heterogeneity of CD4+ and CD8+ T cells. Current Opinion in Immunology (2003)15, 336–342.

4. Meiraz, A., Garber, O.G., Harari, S., Hassin, D., and Berke, G. Switch from perforin-expressing to perforin-deficient CD8+ T cells accounts for two distinct types of effector cytotoxic T lymphocytes in vivo. Immunology (2009) 128, 69–82.

5. Ye, Z., Tang, C., Xu, S., Zhang, B., Zhang, X., Moyana, T., Yang, J., and Xiang, J. Type 1 CD8+ T cells are superior to type 2 CD8+ T cells in tumor immunotherapy due to their efficient cytotoxicity, prolonged survival and type 1 immune modulation. (2007) Cell. Mol. Immunol. 4, 277–285.

6. Betts, R.J., and Kemeny, D.M. CD8+ T cells in asthma: Friend or foe? Pharmacology & Therapeutics (2009) 121, 123–131.

7. Mosmann, T.R., Li, L., and Sad, S. Functions of CD8 T-cell subsets secreting different cytokine patterns. Seminars in Immunology (1997) 9, 87–92.

8. Tajima, M., Wakita, D., Satoh, T., Kitamura, H., and Nishimura, T. IL-17/IFN-γ double producing CD8+ T (Tc17/IFN-γ) cells: A novel cytotoxic T-cell subset converted from Tc17 cells by IL-12. Int. Immunol. (2011) 23, 751–759.

Alumno: Lucas Claudio Fernández Lalanne