BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA

Tirosinemia.

Salud Infantil . Otoño 2015 Catedrático: Dr.

Fac-Med Deyanira Trinidad

Jorge Armando Hughes CanoElena DeIsy Bustamante Mendieta

Vinicio Herrera Martínez

TIROSINEMIA Deyanira Trinidad

DEFINICIÓN • Error innato del metabolismo (o enfermedad metabólica), generalmente

congénito, caracterizado por un nivel elevado del aminoácido tirosina (uno de los 20 aminoácidos que forman parte de las proteínas) en la sangre.

• Tirosina: a.a NO esencial

Forma parte del funcionamiento

correcto del sistema nervioso central.

Interactúa con la adrenalina o la dopamina, regulando el

estado de ánimo. También

con la norepinefrina y la epinefrina.

Fundamental para el

metabolismo.

Minimiza la absorción y

almacenamiento de

determinadas grasas.

Efecto positivo en la mucosa de la piel y el pelo.

Estimula la mielina.

Influye en otras hormonas como

la tiroides.

EPIDEMIOLOGIA• La Tirosinemia Tipo I afecta a 1 persona

en 100,000. • > Raza blanca.• La Tirosinemia Tipo II es más rara y se

presenta en 1 persona en 250,000 individuos.

• El Tipo III es aún más raro y solamente se sabe de algunos casos reportados.

ETIOLOGÍA• Este trastorno o condición tiene un patrón de herencia autosómico

recesivo, es decir, se necesita que las dos copias de un gen de cada célula estén mutadas.

• Herencia autosómica recesiva

• Mutación de genes

FAH, HPD y TAT 

• En el hígado las enzimas degradan la Tirosina

• 5 pasos.

Excretadas por riñones • deficiencia en la

producción de una de las enzimas necesarias

• acumulación tóxica de Tirosina y de sus metabolitos

Toxicidad

¿QUÉ GENES INTERVIENEN?

Gen FAH

Gen HPD

¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL DEL GEN FAH?

Cromosoma 15q23-

q25

fumarilacetoacetato hidrolasa (higado y riñones)

Convierte fumarilacetoacetato,

en moléculas

más pequeña

Excretadas por riñon

deficiencia de la enzima

NO se degrade completamente y se acumule

¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL DEL GEN HPD? 

12q24qter4-

hidroxifenilpiruvato

Dioxigenasa

Acido degradable

mutaciones del gen

Modificación estructural o < enzima

metabolito 4-

hidroxifenilpiruvato 

Toxico-SNC

¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL DEL GEN TAT?

cromosoma 16q22.1

1°:5 degradan

enzima hepática llamada

 tirosina aminotransfera

sa

no se degrade eficientemente

elevan los niveles en

sangre y orina.

¿CUÁL ES EL RIESGO DE TRANSMISIÓN?

FISIOLOPATOLOGÍAElena Deisy Bustamante

• El hígado es el órgano más afectado en THI. Los síntomas varían desde insuficiencia hepática a cirrosis y CHC.

• La fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo, pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina, reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa.

• La tirosina, aminoácido no esencial, se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas, continúa su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos.

TIROSINEMIA TIPO IA Y TIPO IB (TIPO HEPATO-RENAL).

• Causada por el déficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo Ia) y maleilaceto-acetato isomerasa (tipo Ib), produce la acumulación de los metabolitos fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que son compuestos citotóxicos responsables de la apoptosis de hepatocitos y de células epiteliales del túbulo renal; también están directamente implicados en el mecanismo de carcinogénesis hepática e inestabilidad cromosómica.

La maleilacetoacetato isomerasa transforma el maleilacetoacetato en fumarilacetoacetato y la fumarilacetoacetasa hidrolasa el fumarilacetoacetato en ácido fumárico y acetoacético, al final ambos son metabolizados a CO2 y H2O a través del ciclo de Krebs.

• La acumulación de ácido fumarilacetoacético y maleilacetoacético, da lugar a la formación de ácido succinilacetoacético y succinilacetona, que es un importante inhibidor de la enzima delta-aminolevulínico deshidratasa.

• El ácido delta-aminolevulínico es un intermediario neurotóxico de la síntesis de porfirinas y el causante de las crisis neurológicas agudas que se suceden frecuentemente en el curso de la enfermedad.

• La succinilacetona inhibe la actividad de la ligasa de DNA en los enfermos de tirosinemia tipo I, esta reducción de la actividad de la enzima alteraría el proceso de replicación y reparación del DNA, con el consiguiente riesgo en el desarrollo y la inducción neoplásica.

• También se produce acumulación de metionina en la tirosinemia tipo I, posiblemente debido al bloqueo de la enzima 5-adenosiltranferasa de metionina, como consecuencia del fallo hepático.

• Los niveles elevados de metionina o de alguno de sus metabolitos produce hipertrofia de los islotes de Langerhans del páncreas, y la excreción por la orina de metionina y de su derivado ácido alfa-ceto-gammametiolbutírico produce el característico olor a repollo de estos pacientes, lo cual le ha valido también el nombre de enfermedad de la cervecería.

TIROSINEMIA TIPO II (OCULO-CUTÁNEA, SÍNDROME DE RICHNER-HANHART)

• La causa de este proceso es un déficit de la enzima citosólica tirosina aminotransferasa hepatica (TAT).

• Este déficit origina un aumento de los niveles de tirosina en el plasma y otros líquidos orgánicos, entre ellos el líquido cefalorraquídeo, este excedente de tirosina es desaminado en parte por la aminotranferasa mitocondrial hepática y renal, formándose los derivados fenólicos ácidos parahidroxifenil-pirúvico, parahidroxifenil-láctico y parahidroxifenil-acético que se excretan por la orina.

• Debido a la alta concentración de tirosina plasmática, generalmente mayor de 1200 uM/l, se supera la capacidad de dilución de la misma, depositándose los cristales de tirosina en el interior de las células, produciendo un aumento en la síntesis de tonofibrillas y queratohialina, esto aumenta la cohesión y espesamiento de los tonofilamentos dando como resultado las lesiones características en la córnea y la piel.

• La tirosinemia tipo III es un trastorno del metabolismo de la tirosina, causado por un déficit de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPD), que es la 2da enzima en la vía de degradación de la tirosina; se encuentra en hígado y riñón en forma activa.

Como consecuencia de su deficiencia, se produce acumulación y aumento en la excreción de tirosina y sus metabolitos fenólicos (ácidos parahidroxifenil pirúvico, láctico y acético) en orina.

CUADRO CLÍNICO Y CLASIFICACIÓN. Jorge Hughes Cano

CLASIFICACIÓN• TIPO 1• TIPO 1A: Fumarilacetoacetasa hidrolasa• TIPO 1B: Maleilacetoacetato isomerasa

• TIPO 2 : Tirosina aminotransferasa citosólica

• TIPO 3: 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

TIROSINEMIA TIPO 1• 2 formas clínicas principales:

AGUDA• Manifestaciones de grave insuficiencia hepática: Edema, ascitis,

coagulopatía, hipoglicemia, ictericia• Hepatoesplenomegalia• Síntomas generales: fiebre, letargia, irritabilidad, vómitos y diarrea• Afección renal

CRÓNICA• Manifestaciones insidiosas• Insuficiencia hepática que lleva cirrosis progresiva• Síndrome de Fanconi• Raquitismo

CRISIS NEUROLÓGICAS• Polineuropatía: dolores severos en piernas y abdomen• Hipertonía o hipotonía• Parálisis respiratoria• Trastornos de la conducta: automutilaciones

DIAGNOSTICOVinicio Herrera Martínez

DIAGNOSTICO Pruebas de función hepática ↓Factores de coagulación

↑bilirrubina ↑transaminasas ↑ α-fetoproteína

¿Tirosina?Succinilacetona

TRATAMIENTO Y PRONOSTICO

TRATAMIENTO• Dietético Se enfoca en supresión de sustancias orgánicas que no pueda utilizar Restricción de fenilalanina y tirosina tratando de mantener limites normales.

TRATAMIENTO • FarmacológicoUso de Nitisinona (NTBC)En 1992 Linstedt y cols. Propusieron el tratamiento como alternativa al trasplante hepático.Inhibe la enzima 4-hidroximetilpiruvato dioxigenasa

MONITOREO• Determinación de:α-FetoproteinaPerfil HepáticoEGOTFGRelación Alb/CreCitometria hematica

Aminoácidos en plasma y orinaNiveles de NTBC

PRONOSTICO• Tiene un mejor pronostico con el uso de NTBC

• El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma disminuye con el uso de tratamiento y un diagnostico precoz.