LA HUELLA DE DARWIN A lavuelta de su último viaje enel ‘Beagle’, algo cambió de-

finitivamente en la vida de Char-les Darwin. No es que la vida delbritánico hubiera sido un bálsa-mo de salud, pero a partir de en-tonces su cuerpo se rebeló defi-nitivamente, acumulando miste-riosos síntomas hasta fallecer allápor 1882. Tiempo le dio para for-mular su archiconocida teoría dela Evolución en ‘El origen de lasespecies’, en la que se mezcla elazar de los cambios, la lucha porla vida, la selección natural. Y eltiempo ha hecho también que susideas no se limiten a la mera evo-lución biológica: sus aportacio-nes se encuentran detrás de con-tribuciones tan diversas como losprincipios marxistas, el su-perhombre nietzscheano, la lite-ratura de Zola o la psicología evo-lutiva, que rastrea hasta el másmínimo de nuestros comporta-mientos oponiéndolo a la luz dela evolución.

Pero el tiempo no solo ha am-pliado el foco de sus contribucio-nes, en ocasiones también lo hareducido, perdiendo amplitud pe-ro ganando en profundidad. Aho-ra sabemos que las ideas de Dar-win sobre la evolución se encuen-tran hasta en las más mínimas es-

calas, que llegan hasta el nivel ce-lular. Y que incluso el cáncer si-gue en buena parte leyes darwi-nianas. Que las células de un tu-mor son, en el fondo, miembrosde una comunidad compitiendopor sobrevivir. ¿Pudieron sus pro-pias leyes, en un trasunto simbó-lico, engendrar un tumor que sefue esculpiendo a sí mismo y trasel que se ocultaban los misterio-sos síntomas que terminaron conla vida de Darwin?

UNA ENFERMEDAD DE MIL CABEZAS Engeneral, se acepta que el cánceres una enfermedad de origen ge-nético. Lo cual no quiere decirque sea hereditaria (un mínimoporcentaje lo es), sino que tienesu punto de partida en una alte-ración genética, un fallo en elADN. De forma simplificada sediría que una célula, a medidaque se divide, va acumulandoerrores hasta que se produce unofatal, a partir del cual ya no es ca-paz de controlarse y comienza adividirse sin freno. Lo cual, si sepiensa bien, da lugar a dos con-clusiones: una es que sería extra-ño que dos tumores acumulasenexactamente los mismos fallos,teniendo en cuenta la extraordi-naria longitud del ADN. La otraes que así es exactamente como

opera la evolución: acumulacambios al azar, los selecciona sile ayudan a sobrevivir, los trans-mite.

Si la frase: «No hay enfermeda-des, sino enfermos» es de comúnreferencia en el tratamiento de

muchos pacientes, en el caso delcáncer la sentencia llegaría enton-ces hasta el extremo: no solo hayenfermos y tipos de cáncer, sinoque cada cáncer es en sí una enti-dad, una enfermedad propia; consus características, sus peculiari-dades, su forma de supervivenciay progresión.

El término ‘cáncer’ sería la ca-beza de la Medusa, pero cada tu-mor individual, cada caso concre-to, sería un cabello de la diosa, unaserpiente con sus propios ojos,con su cabeza particular.

EL TUMOR QUE SE ESCULPE A SÍ MISMOImaginemos que la mutación (elcambio en el ADN) consideradainicial –la que ‘despierta’ a la cé-lula y la hace dividirse alocada-mente– es una tribu africana deHomo habilis, uno de los antepa-sados del Homo sapiens. Supon-gamos, como así debió de suce-der, que dentro de esa tribu apa-recieron mutaciones posterioresque mejoraron la capacidad de su-pervivencia de sus integrantes,que en cierta forma los fueron‘perfeccionando’. Así aparecieronel erectus y el antecessor, hastallegar al Homo sapiens.

Pensemos, además, que, a me-dida que evolucionaban, se ibandesplazando, y así fueron llegan-do hasta Asia o hasta Europa. Encada caso encontraban un am-biente diferente, y fueron apare-ciendo otras mutaciones menoresque hacían que estos homínidostuvieran la piel más blanca, másoscura, los ojos más rasgados.

De una forma similar sucede enel cáncer. A una velocidad increí-blemente mayor, las células can-cerígenas van acumulando cam-bios que les permiten sobrevivirmejor a los ataques de nuestro sis-tema inmune, a la falta de oxíge-no, a las inclemencias de su mi-croambiente particular. Además,

pueden sufrir mutaciones que lespermitan escaparse de su Áfricanatal (el pulmón, la mama, un ri-ñón) y viajar por toda la geogra-fía corporal. Es decir, metastati-zarse y emigrar por la sangre ha-cia otros territorios.

El resultado es que cada tumorevoluciona en el tiempo, transfor-mándose a medida que crece y si-gue dividiéndose. Y las conse-cuencias son varias y de suma im-portancia. Una tiene que ver conlos tratamientos contra el cáncer:al igual que sucede con las bacte-rias, que pueden desarrollar me-canismos de resistencia a los anti-bióticos, las células de un tumorpueden hacerse resistentes a losfármacos empleados en la quimio-terapia.Dehecho,esoes loquepa-rece suceder en muchas de las re-caídasquesufren lospacienteson-cológicos. A pesar de una buenarespuesta inicial –en la que el tu-mor puede llegar incluso a desa-parecer de nuestra vista–, al cabode unos meses o años vuelve a re-surgir, si cabe con más fuerza queantes. ¿La explicación? Una pe-queña población del tumor que esinmune a ese fármaco ha perma-necido escondida pero incólumeal tratamiento y, con el tiempo, havuelto a crecer descontrolada-mente. Con la nefasta particulari-

TM MARTES 22.MAY.2012 HERALDO DE ARAGÓN04 MILENIOEN

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DA ONCOLOGÍA>VIAJE ALUCINANTE

AL FONDO DE UN TUMOR

Cuando se habla de la teoría de la evolución de Darwin tiende a pensarse en aves, monos u hombres prehistóricos. Sin embargo, sus principios estánpresentes hasta en las más mínimas escalas. Recientes estudios han comprobado que dentro de un tumor pueden convivir diferentes poblacionescelulares adaptándose al entorno, luchando por sobrevivir, evolucionando. Este descubrimiento tiene además grandes implicaciones, ya que afecta a labase de las más recientes terapias oncológicas, a lo que se ha dado en llamar medicina personalizada. TEXTO JESÚS MÉNDEZ

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Células de glioblastoma multiforme, el más común de los tumores cerebrales, vistas al microscopio. ALBERTO J. SCHUHMACHER

LAS CÉLULASDE UN TUMORCANCERÍGENO

SE COMPORTANCOMO MIEMBROS

DE UNA COMUNIDADCOMPITIENDO

POR SOBREVIVIR

RESUMENPARA LECTORESCON PRISA

05TM MARTES 22.MAY.2012 HERALDO DE ARAGÓN MILENIO

■ El cáncer sigue en buena parte leyesdarwinianas. Las células cancerígenas son,en el fondo, miembros de una comunidadque compiten por sobrevivir.

■ Con el tiempo, evolucionan y van acumu-lando cambios que les permiten adaptarse.

■ Un mismo tumor puede albergar unagran variedad genética en su interior.

■ Una población celular diferente puedepermanecer inmune a un tratamientoexitoso en principio y resurgir después. Seinvestigan nuevas estrategias para evitarlo.

HISTORIA DE UN TUMOR (A LA LUZ DE LA EVOLUCIÓN)

Al igual que la antropología nos permite reconstruir la historiade la evolución, las técnicas de biología molecular pueden serusadas para retrotraer la historia natural de un tumor en parti-cular. Esto es lo que hizo el grupo de Li Ding, de la Universidadde Washington, cuyos integrantes estudiaron a varios pacien-tes que sufrían un tipo particular de leucemia.Para determinar el genoma original analizaron una célula de lapiel. Después secuenciaron el ADN de las células cancerígenasen el momento del diagnóstico, después del tratamiento conquimioterapia y tras la recaída, si esta se producía. La gráficaresultante es la crónica en el tiempo de una mujer incluida enel estudio: cuando tenía unos 50 años comenzó a quejarse dedolores de garganta y a sangrar con facilidad. Una biopsia demédula confirmó que padecía leucemia, por lo que fue tratadacon quimioterapia y mediante un trasplante de células madre.

Aunque pareció haberse curado, a los once meses el tumor vol-vió a aparecer. Además, ya no respondió a ningún tratamientoy murió un año después.

En la imagen se puede ver cómo, a partir de una célula ini-cial, el tumor comienza a crecer (en gris), haciéndose cada vezmayor hasta el momento del diagnóstico (y el consecuente tra-tamiento). En ese instante se observan cuatro tipos de célulasdiferentes (cuatro tribus). El tratamiento las reduce hasta ha-cerlas indetectables, pero un grupo pequeño de ellas, que haresistido mejor la quimioterapia, comienza nuevamente a cre-cer. Ahora, todas las células son de un solo tipo, prácticamenteinmune a la acción de los fármacos. El tumor se hace fuerte, in-controlable, y la mujer fallece.

En el fondo, el tumor se ha comportado casi como una infec-ción, como una comunidad.

dad de que nos obligará a descar-tar ese medicamento en concreto.

Otra de las consecuencias de laevolución es la tremenda varie-dad genética que un solo tumorpuede albergar en su interior.

¿UN FRENO A LA MEDICINA PERSONALI-ZADA? Como afirma Pablo Martí-nez, oncólogo en el hospital Valld’Hebron de Barcelona, «en la úl-tima década ha habido indudablesavances en el campo de la medici-na personalizada». Hasta hace nomucho tiempo, sin embargo, la in-mensa mayoría de los tratamien-tos de quimioterapia eran unasuerte de cañonazos contra mos-cas. Apenas se sabía nada de lasparticularidades de cada tumor,por lo que se empleaban fármacosmuy potentes pero muy poco se-lectivos, que producían numero-sos efectos secundarios. Una delas grandes esperanzas –y que yase está empleando en muchos ca-sos– es la medicina personalizada.El estudio de las características decada tumor permite seleccionarlos fármacos más útiles para cadasituación, lo que, por una parte,aumenta laeficaciay,porotra, evi-ta efectos tóxicos innecesarios.Sin embargo, y a pesar de estasmejoras, los avances no han sidoen muchos casos tan grandes co-

mo se podía esperar y, en ocasio-nes, a una gran respuesta inicial sesucedía una recaída posterior.Ahora,unrecienteestudiohacon-firmado lo que hace tiempo se in-tuía y sospechaba. Que cada tu-mor puede tener varias cabezas, yque de poco sirve acabar con al-gunas si no acabamos con todas.

Para conocer las característicasde un tumor, los clínicos pidenuna biopsia, una pequeña muestrade tejido que se piensa represen-ta su totalidad. Pero si, como pa-rece, Darwin ‘está’ en cada tumor,cada zona puede haber evolucio-nado de una forma diferente, y labiopsia puede resultar un tantoinsuficiente: conoceríamos a loseuropeos pero apenas nada sobrelos asiáticos o los africanos, y aúnmenos sobre el Homo erectus queseguramente pervive recónditoen algún lugar.

Un artículo reciente, publicadoenlarevista ‘NewEnglandJournalof Medicine’, ha estudiado esteproblema de una forma increíble-menteexhaustiva(aundejandodeladoloscambiosepigenéticos,queañadirían incluso más variedad).El grupo de Charles Swanton, delCancerResearchInstitute,enLon-dres, analizó nueve regiones dife-rentes de un tumor de riñón, in-cluidas tres metástasis. Para ello

secuenciótodoelADNdecadazo-na, además de comprobar altera-cionesenelnúmeroyformadeloscromosomas. Y lo que encontróera aún más sorprendente de loque cabía esperar: en total había128 mutaciones, pero solo la terce-

ra parte de ellas estaban en todaslas regiones, y una cuarta parteaparecían solamente en un lugar.Las metástasis parecían provenirde una región en particular, y engeneral la evolución del tumor nohabía sido ni mucho menos lineal,sino en ramas, como un árbol (unsapiens del que surgen los euro-peos, los americanos). Pero, sobretodo, es que la biopsia inicial (laque se hubiera usado en un hospi-tal) solo identificaba la mitad delos cambios acumulados. Es decir,que, en condiciones normales,

nuestra cámara solo mostraría lamitad del paisaje.

«El trabajo del equipo del doc-tor Swanson ha generado un de-bate importantísimo –comentaMartínez– al poner de relieve queel tumor no solo cambia evoluti-vamente con los tratamientos, si-no que el mero hecho de ‘sobre-vivir’ y adaptarse a un medio quele es hostil hace que exista un am-plio patrón de alteraciones den-tro de un mismo tumor, entre lasdistintas localizaciones y funcio-nando a la vez».

Por eso un cierto pesimismo hainvadido a la comunidad científi-ca tras estos resultados. La medi-cina personalizada, en ciertos ca-sos, puede estar más lejos de loesperado. Sin embargo, hay refu-gio para cierto optimismo. Por unlado, la realidad es la que es. Si enocasiones los avances no estabansiendo tan significativos como seesperaba, ahora sabemos una po-sible fuente de confusión: tene-mos más información para luchar.

Martínez es de la opinión deque «con los métodos actuales seabre el camino al desarrollo de fu-turos tratamientos que quizás de-ban no solo bloquear un gen úni-co sino la combinación de va-rios». Por otro, y como apuntaDan L. Longo en un editorial de la

misma revista, se ha visto que enlos tumores aparece lo que se lla-ma ‘convergencia fenotípica’. Es-to es, que hay genes que tiendena alterarse con un mismo resulta-do, aunque sea a través de muta-ciones diferentes. Por tanto, tera-pias contra esos genes en particu-lar podrían ser efectivas en unmayor número de casos. Tambiénque una estrategia posible podríaser no destruir el tumor, sino cro-nificarlo. Mantener a las célulascontroladas sin dejar que otras,más resistentes, ocupen su lugar.

Lo dicho: la información nodebiera ser solo fuente de pesi-mismo.

Y por cierto, para ser honestos,los misteriosos síntomas de Dar-win al final de su vida no se de-bían seguramente a ningún tu-mor, sino a la enfermedad de Cha-gas que contrajo en su último via-je. No negarán, sin embargo, quehubiera sido un símbolo redondo.

Pero, como dijimos, la realidades la que es. O, como se dice enlos corrillos de los oncólogos:«Esto no es el principio del final,sino el final del principio».

ELAUTORESMÉDICOEINVESTIGADORENELPROGRA-MADEEPIGENÉTICAYBIOLOGÍADELCÁNCERDEL INS-TITUTO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA DE BELLVITGE.EN TWITTER: @DIXIT_CIENCIA

RECIENTESINVESTIGACIONESAPUNTAN A QUE

CADA TUMOREVOLUCIONA EN EL

TIEMPO, LO QUEPODRÍA EXPLICAR

ALGUNAS RECAÍDAS

Evolución de las distintas poblaciones de células tumorales en una paciente con leucemia

DING L. ET AL. ‘NATURE’ 2012En rojo, células de un tumor de mama; en verde, tejido normal. A. J. SCHUHMACHER