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Toxicidad y factores que la modifican Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS
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Toxicidad y factores que la modifican
Dr. Diego González MachínAsesor en Toxicología CEPIS/OPS
Toxicidad
Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismosvivos, una vez que es absorbido
ToxicidadSe requiere de la interacción de tres elementos
agua
100
50
RELACIÓN DE DOSIS O CONCENTRACIÓN DE UNTÓXICO CON LA RESPUESTA PRODUCIDA EN TÉRMINOS
DE MORTALIDAD
Límite DL50Dosis
% Respuestaen función dela mortalidad
DL50 para algunos plaguicidas
Aldicarb 0,93 mg/kg
Cumafós 7,1 mg/kg
Disulfotón 2,6 mg/kg
Diclorvós 56 mg/kg
Paratión 13 mg/kg
Fuente: The WHO Recommended Classification of pesticides by hazard. 1996-1997
< DL50
> Toxicidad
Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. Ésta evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño, pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida
Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad
Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de texto.
Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados
Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad
Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particularpueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación
Factores que modifican la toxicidad de los agentes químicos
Factores propios del agente químico
Propiedades fisicoquímicas
Solubilidad
Presión de vapor
Constante de ionización
Estabilidad
Factores propios del agente químico
Vías de administración, velocidad de ésta y vehículo utilizado
Dosis y/o Concentración
Factores propios del medio ambiente
Temperatura ambiental
Humedad
Hora del día
Administración simultánea de otros agentes químicos
Factores propios del individuo
Absorción, distribución, metabolismo, eliminación
Reactividad de los receptores
Factores genéticos
Factores propios del individuo
Estado nutricional
Estado de salud
Sexo
Edad
Personalidad
Factores que dependen del agente químico
Dosis y concentración
Es uno de los factores que mas influye enla toxicidad potencial de un químico
Cualquier sustancia puede ser tóxica en dependencia de la dosis a la que se administra
Dosis y concentración
La sustancia más tóxica puede no serperjudicial si se administra a dosis o concentraciones extremadamente bajas.
Las dosis son normalmente calculadas acorde al peso corporal
Composición del agente químico
Es un fallo básico ver el tóxico responsable como una sustancia “pura”. Este criterio es raramente observado en el “mundo real” de las intoxicaciones.
Composición del agente químico
La posibilidad de que la exposición tóxica puede ser el resultado de uno o más agentes químicos.
IMPORTANTE
Ejemplos de exposición tóxica a formulaciones
Presencia de la impureza tóxica, dioxina, en el herbicida 2,4,5-ácido triclofenoxiacético (2,4,5-T);
Presencia de derivados del petróleo como diluyentes en las mezclas de plaguicidas
Adición de organofosforados o carbamatos a los compuestos piretroides, lo cual aumenta su toxicidad
Aditivos
ImpurezasSustancia transportadorao diluyente
Principio activo
Formulación
Aditivos
Sustancia transportadora
Sustancia para mejorar la estabilidad o función del producto. Ej. Tetracloruro de carbono, cloroformo, etc.
Material usado para diluir un concentrado. Ej. Agua, derivados del petróleo, etc.
Propiedades fisicoquímicas
Las concentraciones que se acumulan en los tejidos
La naturaleza e intensidad de los efectos tóxicos
Determinan:
Propiedades fisicoquímicas
• Tamaño
• Estado físico
• pH
• Estabilidad química
• Estructura química
• Presión de vapor
• Coeficiente de partición
• Grado de ionización
Estructura Química
Cambios pequeños en la estructura pueden acompañarse de cambios profundos en la toxicidad
Las características estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reacción y por tanto la toxicidad
Presión de vapor
Es importante cuando la vía de exposición es inhalatoria, por la elevada volatilización.
Estabilidad Química
¿Cuáles son los productos de descomposición formados durante el almacenamiento?
¿Los productos de la descomposición son mas activos que el compuesto original?
¿Se descompone el producto por acción de la luz, el calor u otros factores ambientales?
¿Cambia el producto cuando se adiciona agua?
¿?
Coeficiente de partición
Determina la liposolubilidad de las sustancias, que es un requisito para la absorción de las mismas
Grado de ionización
Influye en su paso a través de la membrana celular. Formas no-iónicas, liposolubles, son las que atraviesan facilmente las membranas
Recuerde, la primera regla en la identificación de una sustancia potencialmente tóxica es examinar la etiqueta cuidadosamente.
Vías de administración
Puede:
Influenciar el comienzo, intensidad y duración del efecto tóxico
Predecir el grado de toxicidad y posibles sistemas orgánicos que se verán realmente afectados
El tipo de alimento previamente ingerido:
Proteínas: retardan la absorción
Grasas: retardan la absorción, excepto en compuestos muy liposolubles como el fósforo, organoclorados, organofosfosforados, donde favorece la absorción
Por un lado positivo, la vía oral puede llevar a metabolizar los agentes químicos ingeridos a través de la circulación portal que transporta todas las sustancias absorbidas del tracto gastrointestinal directamente alhígado, órgano mayor de destoxificación
No olvidar que puedehaber activación y producción de metabolitos más tóxicos
Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas
Acetaminofén
Acetanilida
Anilina
Arsenicales pentavalentes
Benceno
Tetracloruro de carbono
Hidrato de cloral
Cloroformo
Codeína
Ciclofosfamida
Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas
Dimetilnitrosamida
Etilenglicol
Heptacloro
Imipramina
Isopropanol
Metanol
2-naftilamina
Paratión
Piridina
Sulfanilamida
Dérmica
La exposición de la piel generalmente ocurre de forma accidental
El grado de toxicidad está influenciado por:
Compuesto involucrado
Tiempo de exposición
Condiciones de la piel
Tener en cuenta que si un producto químico se derrama sobre la ropa existe riesgo deexposición de la piel, el cual aumenta en dependencia del tiempo de exposición
FACTORES QUE DEPENDEN DEL INDIVIDUO
ESTADO DE SALUD:
Las personas saludables no son las únicas que se intoxican
La presencia de enfermedad puede aumentar la toxicidad de las sustancias químicas:
Insuficiencia hepática (por reducción de lacapacidad metabolizante general)
Aumentan la vida media del tóxico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática+
ESTADO DE SALUD (cont.)
Intensifica la actividad deproductos que tienen acción simpaticomimética)
Potencia la toxicidad deopiáceos y otros agentes depresores respiratorios
Hipertensión arterial
Daño cerebral
EDAD Y MADUREZ:
Características de las edades que influyenen la toxicidad:
Niños
Absorción:
Vaciamiento gástrico lento y aumento dela absorción intestinal por mayor permeabilidad
La absorción dérmica está aumentada
EDAD Y MADUREZ (cont.)
Distribución:
El niño posee mayor proporción de agua ydeficiente compartimentación vascular(mayor permeabilidad).
Hay hipoalbuminemia frecuente (déficitde proteínas plasmáticas transportadoras)y por lo tanto la proporción de fracciónlibre de tóxicos circulantes es mayor.
EDAD Y MADUREZ (cont.)
Los procesos metabólicos no estándesarrollados.
El sistema enzimático no está suficientemente estimulado para metabolizar xenobióticos,por lo que la toxicidad es mayor.
Metabolismo:
EDAD Y MADUREZ (cont.)
La absorción de los tóxicos y su fijaciónen el SNC será mayor porque:
Los tejidos y órganos están constituidospor mayor proporción de agua y lípidos(menos cantidad de proteínas y hueso).
El encéfalo es proporcionalmente mayor.
La barrera hematoencefálica es máspermeable que en el adulto.
EDAD Y MADUREZ (cont.)
Excreción:
La filtración glomerular y la secreción tubular está disminuida por insuficientefunción renal.
EDAD GERIÁTRICA
Deterioro de la función hepática y renal.
Incremento del pH del jugo gástrico.
Disminución de la motilidad intestinaly atrofia de la mucosa.
Menor proporción de albúmina plasmáticay otras proteínas transportadoras.
Aumento del tejido adiposo y disminuciónde la masa muscular y el agua total.
ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETÉTICOS
En general altas concentraciones en sangreson alcanzadas cuando los productos químicos son ingeridos con el estómago vacío opuesto alo que ocurre con el estómago lleno.
ESTADO NUTRICIONALY FACTORES DIETÉTICOS
Ciertos alimentos pueden significativamenteincrementar o disminuir la absorción dedrogas
Por ejemplo:
El calcio puede unirse a la tetraciclina yreducir su absorción.
El alimento rico en grasa, aumenta laabsorción de la griseofulvina.
ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORES DIETÉTICOS (cont.)
Algunos alimentos pueden antagonizar losefectos de drogas.
Por ejemplo:
Los alimentos ricos en piridoxina puedensignificativamente atenuar la acciónfarmacológica de la levodopa.
ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORESDIETÉTICOS (cont.)
Dietas bajas en proteínas pueden producir:
Disminución de los niveles plasmáticos dealbúmina, lo que implica un aumento de lafracción libre de tóxico no ligado a proteínasy por consiguiente una toxicidad aumentada.
Disminución del nivel de enzimasmicrosomales hepáticas y una consiguientealteración en el metabolismo de los tóxicos.
SEXO
Mayor vulnerabilidad de la mujer a losefectos agudos y crónicos del alcohol(está relacionado con una menoractividad de la deshidrogenasa alcohólica gástrica).
SEXO (cont.)
Menor concentración sanguínea y tisularen el hombre en relación a la mujer en laadministración de una misma dosis de unproducto (está relacionado con un mayorpeso corporal, volumen sanguíneo ymasa tisular en el hombre).
SEXO (cont.)
El riesgo y severidad en la exposición asustancias químicas aumentan con elembarazo (por inhibición de algunossistemas enzimáticos requeridos para losprocesos metabólicos).
FACTORES GENÉTICOS
Ejemplos de diferencias farmacogenéticas en respuesta a drogas seleccionadas
Anomalía genética
Droga-Químico
Respuesta
Pseudocolinesterasa atípica
Succinilcolina
Relajación prolongada del músculo esquelético; Apnea
FACTORES GENÉTICOS
Anomalía genética
Droga-Químico
Respuesta
Deficiencia de la NADH metahemoglobina reductasa
Nitratos, CloratosAgentes oxidantes
Niveles anormalmente altos y prolongados de metahemoglobina
FACTORES GENÉTICOS
Anomalía genética
Droga-Químico
Respuesta
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Ácido acetil salicílicoÁcido NalidíxicoPrimaquina
Anemia hemolítica
Factores Ambientales
TEMPERATURA AMBIENTAL
Influye en la velocidad de las reacciones químicas que son termodependientes
Modifica la vasodilatación superficial (para favorecer o reducir las pérdidas de calor) con lo cual alterna el volumen de sangre circulante y, en consecuencia, la cantidad de tóxico que llega alos receptores.
PRESIÓN ATMOSFÉRICA
Influye en la absorción de gases y vapores y en la eliminación por vía pulmonar
La absorción y la reacción de los tóxicos conlos receptores será más intensa al aumentarla presión.
ACTIVIDAD LUMÍNICA
Se admite que la influencia actínica del sol y laelevación de la temperatura movilizan losdepósitos de plomo que pudieran existir en eltejido óseo, y al elevarse la plumbemia se agudiza el cuadro tóxico.
La exposición corporal a la luz veraniega dramatiza las reacciones de hipersensibilidadproducidas por diversas sustancias
En conclusión, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto químico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues éste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormentedescritos.
