Toxicocintica y Toxicodinamia

Clase 2Toxicologa Bsica (Far Tec 400)

Prof. Matilde Rojas

Es el recorrido que hace el txico dentro del organismo y estudia los cambios que ocurren a travs del tiempo, por lo que es un proceso dinmico y consta de cuatro fases: Absorcin DistribucinBiotransformacin ExcrecinTOXICOCINTICA

Importancia de la ToxicocinticaPermite entender parte de las fases de intoxicacin con un agente txico.Permite una evaluacin confiable de la peligrosidad de los productos qumicos para el hombre Facilita la seleccin de la intervencin teraputica.Anticipa el principio y duracin de los efectos txico.

Cmo nos exponemos?Vis de exposicinIngestin InhalatoriaContacto cutneo, Las vas de ingreso clnicas la intravenosa intraperitoneal intramuscular subcutneaExposin es la manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos.

A mayor exposicin y tiempo de exposicin aumenta el riesgo.

El Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposicin a una sustancia qumica

INHALATORIA(Respiratoria)PIEL Y MUCOSAS(dermica)GASTROINTESTINAL(Oral)ParenteralesVAS DE ABSORCIN

ABSORCINToda absorcin biolgica requiereel paso a travs de una membranaFuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htmPROCESO EN EL CUAL LOS TXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.

MECANISMOS DE ABSORCINTransporte PasivoDifusin simpleDifusin facilitadaFiltracin a travs de poros de la membrana (acuosa)Transporte ActivoEndocitosis

Difusin simpleEs el mecanismo ms importante en la absorcin de los txicos

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICAEstado de la piel (intacta o daada)HidratacinPropiedades fisicoqumicas del compuesto: solubilidad, peso molecularTiempo de contactoIrrigacin sangunea Afinidad de los qumicos por los constituyentes tisularesEl grado de ionizacin depende del pKa del compuesto y del pH del medio.

*Velocidad de absorcin comparada con el brazo, la cual es 1.0ABSORCIN POR LA PIEL

VARIACIN EN LA EXPOSICIN DRMICAreaVelocidad*

Cabeza 4.2Brazos 1.0Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8Pies 1.8mjweaver,1997

ABSORCIN GASTROINTESTINALRuta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.

El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado.

Esta ruta conduce al txico por la vena que va al hgado, donde puede ocurrir modificacin de la molcula del txico.Factores que influyen en la absorcin:Vaciamiento gstricoLa condicin de ayunoAdministracin de solucionesAlcalinizantes, presencia de grasas.

ABSORCIN INHALATORIAContacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.El agente qumico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros rganos sin pasar por el hgado, ya que van directamente al torrente circulatorio.

La fraccin libre es la que se distribuye y es la activa porque va al rgano blancoLa fraccin ligada a las protenas secomporta como un depsito inerte.C I R C U L A C I NRGANOBLANCODEPSITOTXICOlibreTXICOunido a protenas plasmticasBIOTRANSFORMACINEXCRECINDISTRIBUCINFase posterior a la absorcin en que el txico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del txico es reversible.

Huesos y dientesplomo,fluorurosTetraciclina

Se produce principalmente en HgadoOtros sitios: Rin, tracto gastrointestinal, pulmn, placenta y en sangreFavorece la eliminacin por formacin de compuestos ms polares (hidrosolubles).Reducir la toxicidad del agente qumico Transformar el producto original en compuestos ms activos o menos activosFunciones de la biotransformacinBIOTRANSFORMACIN: Transformacin metablica que convierte a una sustancia qumica exgena en un metabolito

TOMADO DE FARMACOLOGA. LIPPINCOTTS, 2000.El compuesto resultante es:+ Hidrosoluble+ IonizadoSe une menos a protenas plasmticasSe almacena con dificultad en grasas

Productos de la Biotransformacin del txicoINACTIVOSMS ACTIVOSACTIVACINPROTXICOSTXICOS OrganofosforadosPararation- Paraxon

Metanol cido frmico

Acetaminofn (dosis teraputicas) Acetaminofn (dosis altas)BIOACTIVACINBIOINACTIVACIN

OxidacinPea y col. 2001Reacciones de fase IExponen o inducen un grupo funcional OH, -NH, -SH o -COOH.El producto puede ser una molcula ms pequeaRegularmente solo originan un aumento pequeo de la hidrofilicidad.Hidrlisis

Pea y col. 2001Reacciones de fase IISon reacciones de conjugacin.La molcula resultante es ms grande que el compuesto padre.Incluye glucuronidacin, sulfacin, acetilacin, metilacin, conjugacin con glutatin y conjugacin con aminocidos.

Importancia de la BiotransformacinSe observa que la biotransformacin permite eliminar ms rpidamente

COMPUESTO

ELIMINACIN POR LA ORINA

SIN BIOTRANSFORMACIN

CON BIOTRANSFORMACIN

ETANOL

4 Semanas

10 mL/Hora

FENOBARBITAL

5 Meses

8 horas

DDT

Infinito

Semanas, meses o aos

RENALFECALVAS DE EXCRECIN Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas. Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados. Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).RESPIRATORIA

Factores que influyen en la excrecin renal de txicos:filtracin glomerularflujo plasmtico renalpH de la orinapKa del agente qumicoreabsorcin tubular

*ToxicodinmicaEstudio de la manera en que los agentes qumicos ejercen sus efectos en los organismos vivos y permite:

Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioqumico.Aplicar pruebas diagnsticas.Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicacin.Estudiar el desarrollo y uso de un antdoto

*RGANO BLANCO

*Los procesos de accin txicaAfectacin de la integridad de la estructura celular (Accin inespecfica): Destruccin celular total: Castigacin, necrosis.Alteracin de la membranaAlteracin de los rganos Subcelulares.Alteracin de la funcin celular(Accin especfica).Modificacin de la actividad enzimticaInteraccin con receptores endgenosReduccin de complejos protectoresDesacoplamiento de protenas transportadorasTrastornos de los procesos regulatorios de membranaModificaciones de la reproduccin celular

*IRREVERSIBLE: especfica como es el caso de la inhibicin de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecfica como en los metales: plomo, arsnico, mercurio.REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicacinpor carbamatos.Inhibicin enzimtica

*Inhibicin enzimtica su utilidad

Para el diagnstico:Cuando las alteraciones enzimticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biolgicoen la fase subclnica.Ej. Intoxicacin por plomoPara el tratamiento:Cuando la inhibicin enzimtica esaltamente especfica y gran parte delos efectos txicos se derivan de esetipo de lesin molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clnicos.Ej. Intoxicacin por organofosforados

RECEPTORTXICOEj. Morfina (opioides)Benzodiacepinas (GABAa)Nicotina (N)Estricnina (glicina)Interaccin del txico con receptores endgenos

TXICORECEPTOREFECTOANTAGO-NISTAANTAGONISTAEj. NaloxonaFlumacenilREDUCCIN DE COMPLEJOS PROTECTORES

*EFECTO AGUDOAquel de rpida aparicin y curso(generalmente en las primeras 24horas), producidos por una soladosis o por corta exposicin a unasustancia.

*EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS

EFECTOS CRNICOSSe observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, generalmente a cantidades pequeas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles). el agente txico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulacin del agente

NEUROLGICOSNeurotoxicidad retardadaCambios de conductaDermatitis de contactoReaccin alrgicaParaquatMalatinALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOEFECTOS CUTNEOS

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOEFECTOSEXPOSICIN AFuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Amricas, Washington: OPS. 1993: 25-27Esterilidad en el hombreDibromocloropropano(DBCP)Disminucin del ndice de fertilidadCaptn, agente naranjaTRASTORNOS REPRODUCTIVOS

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOEFECTOSEXPOSICIN AFuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Amricas, Washington: OPS. 1993: 25-27Formacin de cataratasDiquatAtrofia del nervio pticoBromuro de metiloDDT, Mirex PentaclorofenolCompuestos arsenicalesLESIONES HEPTICASOFTALMOLGICOS

Dibromuro de etilenoAsbesto, compuestos arsenicalesTalidomina, Carbaryl,Pentacloro-nitrobenceno, Maneb, EFECTOS A LARGO PLAZOCNCERMUTAGNICOSTERATOGNICOS

Factores que determinan el efecto txico:Propriedades fisicoqumicas de la sustanciaCondiciones de exposicinviadosisfrecuenciaFactores biolgicos absorcin, distribucin, biotransformacin edad, sexo, peso, diferencia gentica, estado de saludCondiciones metablicas (reposo, trabajo) exposicin a otras sustancias quimicasAmbiente: temperatura, humedad, hora del dia, estres

*Es el mecanismo por medio del cual el txico entra en el organismo. se consideran de importancia la ingestin, la inhalatoria y el contacto cutneo. Las vas de ingreso clnicas, tales como la intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutnea*TRANSPORTE FACILITADO: Requiere de molculas transportadoras, que estn en la membrana.Se realiza a favor de un gradiente de concentracin.NO requiere energaRequiere de un transportador

Transporte Activo: Se realiza en contra del gradiente de concentracin o electroqumico

Implica gasto de energa (ATP)

Endocitosis: La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginacin que envuelve: lquidos (pinocitosis) slidos (fagocitosis), liberndolos enseguida en el otro lado de la misma*La piel es, Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayora de los iones y tiene Diferentes velocidades de absorcin segn regin anatmica

Del contacto del agente qumico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos:La epidermis acta como barrera efectiva y el agente qumico no es capaz de daarla.Reaccin del agente qumico con la superficie cutnea provocando irritacin.El agente qumico penetra, reacciona con protenas del tejido y produce sensibilizacin y reaccin alrgica.El agente qumico se difunde e ingresa en la corriente sangunea para una posterior accin sobre rganos y sistemas.

Sustancias fcilmente absorbidas por la pielFenol y sus derivadosDisolventes cloradosCompuestos aromticosTetraetilo de plomoPlaguicidas organoclorados

*PRINCIPIOS DE TOXICIDAD POR VA RESPIRATORIASuelen ser muy agudas y graves.

Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces.

No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin.

La toxicidad depender de la frecuencia y el volumen respiratorios del sujeto.

*Tracto gastrointestinal alteracin de las membranas celulares (NaOH)Pielenrojecimientohinchaznpicaznalergia

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