Tópicos de Toxicología de Alimentos

ToxicologToxicologíía de Metalesa de Metales

M.C. Leticia García Rico

Noviembre 2009

Puntos a tratar:

ClasificaciónMetales y Medio AmbienteMetales y SociedadMetales y Sistemas Biológicos

QUE ES UN METAL ?QUE ES UN METAL ?

Propiedades Físicas* Conductividad eléctrica* Conductividad térmica* Brillo* Maleable

Propiedades Químicas* Donadores de electrones* Formación de óxidos

++ ee e

E

LiNaKRbCsFr

HBeMgCaSrBaRa

YTiSc

LaAc

ZrHf

V

Unq

Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn AsP

GeSiAl

GaCl Ar

SeS

TITaNb Tc Ru Rh Pd Ag InCd SbSn

osMo

ReW HgPtIr AuUnsUnhUnp

Pm

UunUneUno

Pb

SmNp

Te

Eu

Bi

Pu

AtI

Am

Po

Gd

Br KrXeRn

Cm

NeN O FHe

B C

Ce PrTh U

NdPa

LuYbTmErHoDyTbLwNoMdFmEsCfBk

IA

IIA

IIIB IVB VB VIB VIIB VIIIB IB IIB

IIIA IVA VA VIA VIIA

VIIIA

Lantanidos

Actinidos

Tabla PeriTabla Perióódicadica

No esencialesCd, Pb, Hg, As,Ni, Al, ………

EsencialesNa, K, Ca, Mg, Mn, Fe,…….

La deficiencia y/o exposición a metales tiene diferentes efectos sobre la salud

Entumecimientode brazos y piernas

Visión borrosaPérdida auditivaProblemas al hablar

Fallas renales

Problemas en el sistema reproductor

Lesiones cutáneas

Función Toxicidad

Concentración

I II III IV V

Efectos

Favorables

Tóxico

I: CarenciaII: InsuficienciaIII: Función Fisiológica óptimaIV: Inicio alteracionesV: Tóxicos

Soria et al., 1995

Características

Presenta alta toxicidadLarga persistencia en el medio ambienteBioacumula y Biomagnifica en la cadena alimentaria

QUE ES UN METAL ?QUE ES UN METAL ?

*Elemento que tiene una densidad mayor a 5 g/cm3

*

Pompa, 2001

As, Hg, Cr, Cu, Zn

Metales y Medio AmbienteMetales y Medio Ambiente

* Los metales aparecen en un amplio rango de concentraciones en aire, agua, suelos, vegetales y animales.

Natural

AntropogénicaContaminación

La exposición del hombre a metales constituye un problema de salud pública en muchas áreas geográficas

DistribuciDistribucióónn

* No son biodegradables* Estables* Persistentes* Acumulativos* Biotransformables

Concentración

Efecto

Subletal Agudo

Metales y Medio AmbienteMetales y Medio Ambiente

La cadena trófica o alimentaria es la corriente de energía y nutrientes que se establece entre las distintas especies de un ecosistema para su alimentación

A lo largo de las distintas cadenas tróficas se producen biotransformaciones de las formas químicas de los metales dando lugar a la aparición de nuevas especies.

Transporte

Bioacumulación

Reacción

Dimetilación Reducción

Metilación

(De Gregori et al., 1996; García y Dorronsoro, 2000)

Los Metales y la SociedadLos Metales y la Sociedad

* Decisivos para el progreso de la sociedad* Ampliamente utilizados en la sociedad moderna* Cumplen funciones indispensables* Sus formas pueden cambiar pero la unidad básica

no se crea ni se destruye durante la actividad humana

Metales y Sistemas BiolMetales y Sistemas Biolóógicosgicos

* Composición estructural: hueso, tejidos blandos* Enzimas* Control de la transcripción

* Contracción muscular* Reacciones nerviosas* Transporte y distribución de oxígeno

ToxicocinToxicocinééticticaa

a) Vías de entrada* Inhalatoria* Dérmica* Oral* Transferencia placentaria/Leche materna

Absorción: Difusión Simple

b) Transporte y acumulación

*Unidos a la fracción macromolecular de proteínas plasmáticas,enlazándose con grupos funcionales.

* Sulfhidrilos* Amino* Fosfatados* Carboxilados

Exterior de la célula Membrana Interior de la célula

Difusión FacilitadaP P + M2+

P

Difusión SimpleM M

Transporte de Iones Metálicos

Las células acumulan ciertos metales y limitan la entrada de otros, creando asígradientes de concentración con respecto a su entorno.

Mecanismos de AcciMecanismos de Accióón Tn TóóxicaxicaTransporte pasivo no se requiere que la célula gaste energía. Entre los ejemplos de este tipo de transporte se incluyen la difusión de oxígeno y anhídrido carbónico, la ósmosis del agua y la difusión facilitada.

Transporte activo, en cambio, requiere por parte de la célula un gasto de energía que usualmente se da en la forma de consumo de ATP. Ejemplos del mismo son el transporte de moléculas de gran tamaño (no solubles en lípidos) y la bomba de sodio-potasio.

Mecanismos de AcciMecanismos de Accióón Tn TóóxicaxicaLa difusión facilitada se realiza tanto por medio de las proteínas canal. Permite que moléculas que de otra manera no podrían atravesar la membrana, difundan libremente hacia afuera y adentro de la célula.

Este proceso permite el paso de iones pequeños tales como K+, Na+, Cl-, monosacáridos, aminoácidos y otras moléculas.

Proteína transportadora

TransporteTransporteProteínas de canal que conforman un "túnel" que permite el paso de agua y electrolitos a favor de un gradiente de concentración o potencial eléctrico (forman un canal que atraviesa la bicapa en todo su espesor). La partícula que pasa se selecciona de acuerdo a su tamaño y carga. Suelen estar cerrados y abrirse frente a estímulos específicos. El pasaje se realiza de acuerdo al gradiente de concentración de las moléculas.Las células que presentan gran permeabilidad al agua poseen un canal que facilita la entrada de la misma. La proteína responsable: la acuoporina, fue identificada por Peter Agre en eritrocitos, a mediados de los ´80.

TransporteTransporteElementoElemento Forma pH 7Forma pH 7 Conc. plasmConc. plasmááticatica

NaNa NaNa++ 141 141 mMmM

KK KK++ 4 4 mMmM

CaCa CaCa+2+2 2 2 mgmg

CrCr CrCr (OH) (OH) +2+2 0.5 0.5 µµMM

FeFe FeOFeO (OH)(OH)FeFe+2+2

20 20 µµMM

ZnZn ZnZn+2+2 20 20 µµMM

SeSe HSeOHSeO--33 2 2 µµMM

CuCu CuOCuO 18 18 µµMM

Mecanismos de AcciMecanismos de Accióón Tn Tóóxicaxica

a) Alteraciones de la estructura celular* Se Fija en la membrana reaccionando con sus

constituyentes* Se intercambia con elementos que cumplen

una función biológica.

b) Alteraciones de la función celular* Modificación de la permeabilidad de la membrana* Modificación de la actividad enzimática

(deshidrogenasas)

c) Participación en procesos inmunitarios*Capacidad inmunodepresora*Capacidad alergizante

*La acumulación depende de la afinidad química del metalrespecto al receptor.

Hígado Riñón

c) Eliminación* Renal* Gastrointestinal: Bilis* Glutatión GSH- dependiente* Metalotioneínas* Sudoración

Factores que Influyen en la Toxicidad de MetalesFactores que Influyen en la Toxicidad de Metales

a) Factores exógenos

EdadDieta: proteína, vitamina C, metales esencialesInteracciones entre metalesHábitos: cigarro, alcoholForma químicaSexo

Interacción Metales

Sexo

Potencial TPotencial Tóóxico de los Metalesxico de los Metales

* Interacción con metales esenciales

Efectos Tóxicos* Carcinonogénisis* Genotoxicidad* Neurotoxicidad* Inmunotoxicidad* Cardiotoxicidad* Teratogenicidad* Toxicidad del Sistema reproductor

Problemas* Gastrointestinales* Hematológicos* Dermatológicos* Renales * Neurológicos* Cardiovasculares* Carcinogénicos

Mutagenicidad. Alteraciones producidas en la expresión genética

Mutación. Cambios permanentes en lasecuencia de nucleótidos

Teratogenicidad. Malformaciones producidas a nivel embrionario

Neurotoxicidad. Alteraciones producidas en el sistema nervioso central

Carcinogenicidad. Capacidad de producir células dañadas

Para Recordar

Mecanismos de Transporte y Toxicidad de Metales

Es la conjugación de un metal tóxico con un ligando endógeno, de tal formaque el conjugado resultante imita el comportamiento del sustrato endógeno

Permiten explicar el mecanismo (s) de transporte y toxicidad de metales

MMíímica Molecularmica Molecular

Metilmercurio-Cisteína

CH3Hg+ + S-CH2-CH-COO

NH3+

CH3Hg-S-CH2-CH-COO

NH3+

Metilmercurio+Cisteína

Metilmercurio(complejo)

CH3-S -CH2-CH2-CH-COO

NH3+

Metionina

®Efecto en la síntesis deproteínas por imitación con la metionina

®Presencia de Hg en el cerebro

MMíímica Imica Ióónicanica

Es la competencia entre metales endógenos y los tóxicos en los sistemas biológicos.

O-

CrVI

O--O

O

SVI

O--O

O

O-

MoVI

O--O

O

O-

Estructuras similares y totalmente ionizadas; divalentes a valores fisiológicos de pH.

Ejem. Sulfatos

[] y toxicidad metales

Unido a proteínas y a otros ligandosFerretina-FeGHS-Cd, Cu

Inducción de proteínasMT- Cd, Hg, Cu, ZnProteínas estrés por calor- As, Cd, HgFitoqueratinas- levaduras, plantas

Inducción/Activación de enzimas antioxidantesSODCatalasaGSH peroxidasa

Proteínas de transporte de la membrana bacterianaATPasa (plásmidos)-Cd, Ag, As

Mecanismos Generales de Mecanismos Generales de DestoxificaciDestoxificacióónn

PM 6000-7000 DaResiduos AA 60 a 68 20 Cys

1 30 60 90 120

137

146

156

176

182

187

193

202

208

216 0.00

0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10

Gradiente

Abso

rban

cia25

0 nm

I’II’

0.00

0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10

NaCl

(M)

1 30 60 90 120

137

146

156

176

182

187

193

202

208

2160

200

400

600

800

1000

1200

1400CadmioZincCobre

Conc

entra

ción(

ng/m

L)

Fracción

García-Rico et al., 2000

Cuando la dietas es pobre en Zn y Cu, la retención de Cd en tracto digestivo,hígado y riñón aumenta

Efectos carcinógenos

Efecto tóxico de metales en Alimentos

Determinado por:

Forma química

Capacidad de interacción con micronutrientes

Capacidad de biotransformarse

Características específicas para cada metal, que deberán considerarse al evaluar sus efectos adversos

Metal Forma inorgánica

Forma orgánica Absorción vía oral

Tiempo vida media

Excreción

As Arsenito (As+3)Arseniato (As+5)

Ácido monometil As, Ácido dimetil As Arsenoazúcares, Oxido de trimetil As, Arsenobetaína, Arsenocolina, Ion tetrametilarsonico

Todas las especies

Especies trivalentes: 3-5 días en sangre y 10-30 días en órganos.Especies pentavalentes: 8-12 horas en sangre

80% orinaLa principal forma excretada en orina es As orgánico

Cr Cromito (Cr+3)Cromato(Cr+6)

Picolinato de Cr (Cr+3) Cr+3> Cr+6

0.5% Crinorgánico20-25% Crorgánico

4-6 días en eritrocitos3 meses en tejidos blandos

80% heces

Hg Hg+2 Metil, Etil Hg >15% Hg inorgánico>90% Hg orgánico

40-60 días Hg inorgánico1-3 años Hg orgánico

Hg inorgánico: orina Hg orgánico: heces

Pb Pb+2 Tetraetilo, Trietilo, Tetrametilo Pb

5-10% adultos50% niños>Vit. D y deficiencia de Fe, Ca y Zn

30 días en eritrocitos40-60 días en tejidos blandos20 años en hueso

80-90% hecesSe excreta como Pb-

2 inorgánico

Se Selenito (Se+4), Selenato (Se+6)

Selenometionina, Selenocisteína

Las formas orgánicas se absorben mayormente

3 meses en sangre Se orgánico

La principal forma excretada en orina es Se orgánico

As inorgánico

Grupo I: Carcinógeno humano

♦ Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC)

As(III) + As(V)

♦ FAO/OMS: establece un valor de referencia toxicológico en base al As inorgánico

Ingesta Semanal Tolerable Provisional (ISTP)

15 µg/kg peso corporal/semana

ESPECIE QUÍMICA: Forma específica de un elemento definida por su composición isotópica, electrónica o estado de oxidación, así como por su estructura molecular o por el complejo formado.

As inorgánico > TMA+ > DMA > MMA > TMAO > AC > AB

0.020 g/kg

As(III) As(V)

0.89 g/kg

1.2 g/kg1.8 g/kg

inocuas

LD50

Ácido dimetilarsínicoÓxido de trimetilarsina

Especies organoarsenicales

CH3

OH As O

OH

CH3

OH As O

OH

CH3

CH3 As O

OH

CH3

CH3 As O

OH

CH3

CH3 As O

CH3

CH3

CH3 As O

CH3

CH3

CH3 As + CH3

CH3

CH3

CH3 As + CH3

CH3

MMA DMATMAO

CH3

CH3 As + CH2 COOH

CH3

CH3

CH3 As + CH2 COOH

CH3

Arsenobetaina ABIón tetrametilarsonio

TMA+

Ácido monometilarsónico

CH3

CH3 As + CH2 COOH

CH3

CH3

CH3 As + CH2 COOH

CH3

Arsenocolina

AC

AsV

AsIII

MAsV

MAsIII

DMAsV

DMAsIII

GSHGSSG

RedoxBalance

MMAIII

DMAIII

TRx (red)TRx (ox) Expresión

de genes

AP1

Dañoal ADN

Citocinas

Respuesta inflamatoria

Proliferación celular

Apoptosis

Efectos Tóxicos de los Arsenicales MetiladosTrivalentes

Del Razo, 2005

I

O

Metilación: desintoxicación y/o activación ???

As

As AsAs

As

AsAs

As

As

As

As

BundschuhBundschuh, 2006, 2006

Del Razo, 2005

Agua

Material Biológico

Dieta

Metal Alimento Ingesta LMetal Alimento Ingesta Líímites FAO/OMS %IDMmites FAO/OMS %IDM((μμg/dg/díía) a) ((μμg/dg/díía)a)

90090068.9368.93Cu Cu xx

11,00011,0007465.717465.71ZnZn xx

243243198.96198.96PbPb xx

68685.115.11CdCd xx

494911.4211.42HgHg xx

1541542.252.25AsAs xx

7.66

67.87

81.88

7.51

23.311.46

Leyva, 2005

IngestaIngesta

El El entendimientoentendimiento del del metabolismometabolismo esesimportanteimportante parapara la la comprensicomprensióónn de los de los

efectosefectos ttóóxicosxicos asociadosasociados a la a la exposiciexposicióónn a a metalesmetales

Del Razo, 2005

Clínica

Alimentos

BiodisponibilidadBioaccesibilidad

ToxicologíaMetales pesados

Evaluaciones Toxicologicas

Especiación

ControlDetección

Ingesta

Procesamiento

Métodos

Niveles

Montoro et al., 2000

Neurotoxicidad

Mutagenicidad

Carcinogenicidad

Teratogenicidad

Sistema Reproductor

Espectroscopía de Absorción Atómica

Metales Alimentos Marcador

EnzimasOrganismosProteínas

BioindicadoresBioindicadores

Especiación

Biodisponibilidad

Bioaccesibilidad

Nanotoxicología ¿?

Genotoxicología

Ecotoxicología

Arsenicismo Crónico Endémico (ACRE)

Ecotoxicología

La rama de la Toxicología dedicada al estudio de los efectostóxicos causados por los contaminantes naturales o sintéticos, sobre los constituyentes de los ecosistemas, animales (incluido el hombre), vegetales y microorganismos, considerados de forma integral.

Truhaunt, 1974

Se incluyen las vías de transporte y las interacciones con el medio del agente contaminante.

Truhaunt, 1974

Disciplina que estudia las modalidades de contaminación del ambiente por los contaminantes naturales o artificiales, asícomo los mecanismos de acción y sus efectos sobre el conjunto de los seres vivos que pueblan la biosfera.

Ramade, 1979

Toxicología Alimentaria

La rama de la toxicología dedicada al estudio de la naturaleza, las fuentes, la formaciónde sustancias tóxicas en los alimentos, así como de los efectos nocivos, los mecanismos y manifestaciones de estos efectos y la prevención de intoxicaciones mediante el establecimiento de los límites de seguridad de estas sustancias.

Concon, 1988

La toxicología Alimentaria se divide en dos áreas. Área alimentaria que estudia los tóxicos en alimentos y ärea clínica que investiga la relación tóxico-alimento-hombre.

Ybánez y Montoro, 1997

Disciplina que estudia temas relacionados con la salud y la seguridad alimentaria.

Montoro, 2001

Exposición

Biomarcador de Exposición y Efecto

Dosisinterna

Dosisbiológicamente

efectiva

Efectobiológicotemprano

Función o estructuraalterada

Enfermedadclínica

RelaciRelacióón entre n entre biomarcadoresbiomarcadores de exposicide exposicióón, efecto n, efecto y susceptibilidady susceptibilidad

Biomarcador de Susceptibilidad

Adaptada de De Caprio,1997

Partículas sólidasMenores a 0.5 µ(solubles en agua)

Cd+2, Cu+2, Pb+2

ComplejosMetal-Lípidos

ComplejosMetal-Proteína

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

Fracción de elemento ingerido que es absorbido y llega a la circulación sistémica, encontrándose disponible para ejercer su acción en el organismo receptor

BIOACCESIBILIDAD

Ingestión oral

BIODISPONIBILIDAD

Riesgo Toxicológico

Flora Intestinal

epitelio

BioaccessibidadBioaccessibidad de tde t--As y iAs y i--AsAsMuestra A (Muestra A (µµgg gg--11) )

crudo

cocinado

contaminanado

i-As: 0.14

t-As: 0.41

i-As: 0.14

t-As: 0.44

t-As: 2.82

i-As: 2.02

t-As: 0.27

i-As: 0.09

t-As: 0.32

i-As: 0.14

t-As: 2.48

i-As: 1.77

Bioaccesibilidad (%) de i-As

AsI bioaccesible

contenido de AsIx 100

102030405060708090

72.6 74.7

48.6

87.977.2

cruda

cocinada

Enteromorphasp

H.fusiformePorphyrasp

%

**

i-As muestra

100%i-As bioaccesible

51%

i-As biodisponible

10%

Bioadisponibilidad de i-As

Alimento

0123456789

10

P. Peñasco Caborca Guaymas Hermosillo

FVFIIIFIIFIC

on

cen

traci

ón

As

(µg

/g

)

Valenzuela, 2004

1. Digestión gástrica

2. Digestión pancreática

DigestiDigestióón gastrointestinaln gastrointestinal

+H2O csp ; +HCl 6 N

NaOH 0.5 M pH=7.2

20583 g /4 ºC / 30 min

Muestra a pH 2pepsina; H2O csp 100 g

37 ºC / 2h

Digestión gástrica

Digestión intestinal

Pancreatina-extracto biliar pH 5

37 ºC / 2h

Fracción Bioaccesible Sobrenadante

Médico

Metalúrgica

Electrónica

Industrial

Ganadero

Agrícola

Metal

HerbicidaPlaguicidaInsecticidaFungicida

Aditivos

Colorantes de pinturasCerámicas y vidrio

Pigmentos de fuegos artificiales

Celdas solaresSemiconductores

láser

AleacionesBaterías

SífilisAmibiasisSoriasis

Tratamiento de leucemia

RegulacionesRegulaciones

UsoEmisiónMétodos DetecciónNormas Oficiales y RecomendacionesIngesta Diaria

Evaluación del Riesgo

Remediación

Aire

Agua

Alimentos

Suelo

¿Riesgo por exposición?

IntoxicaciIntoxicacióón por Metalesn por Metales

Pb, Cu, Hg, Grecia, Roma: Saturnismo

Cd itai itai 1955 Japón: Osteomalasia

Hg: 1952 Minamata Japón

Etilmercurio-ptoluen sulfamida: 1956 Iraq

Etilmercurio: 1971 Paquistán

Metilmercurio:1972 Iraq

Arsénico:1955, 1998 Japón

Metales…….???

CASO 1:ANTECEDENTES GENERALES DE IMPORTANCIA: Originario de Tonalá y residente de ahí

mismo hasta hace 3 años en que vive en Guadalajara. Ayudaba a sus tíos en la fabricación de loza vidriera en la infancia. De los 11 a 22 años en trabajos diversos no relacionados y de 3 años a la fecha en una empresa que fabrica ladrillo cerámico. Su trabajo consiste en aplicar el "esmalte”hecho con óxido de plomo y agua con pistola de aspersión sobre dicho ladrillo.

PADECIMIENTO ACTUAL: Se inicia 5 meses previos a su ingreso a Toxicología con anorexia, dolor abdominal difuso tipo cólico,

estreñimiento, mialgias y artralgias y debilidad muscular, acudiendo al médico familiar en varias ocasiones recibiendo tratamientos múltiples a base de: gel de aluminio y magnesio, anticolinérginicos, analgésicos, sin mejoría. Se agregó debilidad progresiva en ambas manos con imposibilidad para tomar objetos (se le caían de la mano), dificultad para la extensión de muñecas y dedos hasta mano en “garra” bilateral que le impidieron realizar actividades de la vida cotidiana (vestirse, comer, asearse)

A SU INGRESO: Hb 10.6, Hct 35, Retic. 3%, Plomo en sangre 150. Plomo en orina 210, Coproprofirinas 300,Acido Delta amino levulínico 8.0 mg/dL.

UN MES DESPUES: Hb 14.4, Hct 48, Reticulocítos 3%, Coproporfirinas + de 800, Acido delta amino levulínico 4.9 mg/dL.

11 MESES DESPUES: Hb 15, Hct 49, Plomo en orina 30, Coproporfirinas urinarias 100. Acido Delta Amino Levulínico urinario 2.1 mg/dL.

DIAGNOSTICOS: Satunismo. 2. Polineuropatía Plúmbica principalmente radial bilateral.EVOLUCION: La neuropatía revirtó en un 10%, logró realizar actividades de la vida cotidiana. Se valuó

con 95% de incapacidad permanente parcial.

CASO 3:CASO 3:Masculino de 16 meses de edad, residente de Tacuala Nay. Que es presentado a urgencias por vómitos de 3, de contenido alimentario de intensidad progresiva desde 3 días previos, agregándose irritabilidad y somnolencia. Se había proporcionado Bonadoxina en gotas y soluciones iv por 24 h., sin alivio de la sintomatología. Se recabó después la información de cuadros diarréicos previos de 1 a 2 semanas durante los cuales se le administró por “empírica” varias dosis de “greta”.Exploración física inicial:Peso 9 Kg., talla 81 cm. , TA 90/60, FC 120, Tema 36.5 C, Somnolencia leve, resequedad de mucosas, nuca laxa, cardiopulmonar normal y leve distensión abdominal, sin megalias.PARACLINICOS:INGRESO: Hgb 8.6, Hct 27, Leucocitos 13,800, diferencial 3 bandas, hipocromía y plasma ictérico. BT 2.42, BD 1.77, BI 0.65, Examen de orina con albúmina de 30 mg%, Coproporfirinas +800.Evolución: los siguientes 3 días se caracterizó por disminución progresiva del estado de conciencia, hipotonía alternando períodos de irritabilidad, crisis convulsivas generalizadas por 8 horas continuas y estado de coma. Se inició tratamiento quelante desapareciendo las convulsiones, el nivel de conciencia, Se recupera progresivamente y cuatro días más es egresado tolerando la vía oral y con marcha vacilante.Examenes de control:Dos meses después: Plomo en sangre 45.3, Coproporfirinas negativas, Acido delta amino levulínico 0.57 mg/dL.

Mineralización

Seca Húmeda

Detección EAA

Digestión

Cromatografía

Afinidad I. Iónico

DetecciónAA