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TOXICOCINETICA

Toxicologia Respuesta de finales

TOXICOLOGIA DE FARMACOS

TOXICOCINETICA

Transporte de txicos a travs de la membrana.El transporte de txicos a travs de membranas sigue los mismos mecanismos que el transporte de cualquier molcula. Los tipos de transporte se dividen en transportes con gasto de energa (transporte activo y endocitosis) y mecanismos de transporte sin gasto de energa (difusin pasiva, filtracin y difusin facilitada).

El mecanismo de transporte mas frecuente de txicos es la difusin pasiva. En la difusin pasiva la molcula toxica ingresa a la clula a travs de la membrana por difusin a una determinada velocidad (velocidad de difusin). Esta velocidad depender de la constante de difusin (a mayor constante mayor velocidad), de la superficie de membrana disponible para intercambio (a mayor superficie mayor velocidad), del gradiente de concentracin a ambos lados (mayor gradiente hacia adentro mayor velocidad) y del grosos de la membrana (a menor grosor mayor difusin).

Difusin pasiva. Ley que la rige.La difusin pasiva es un mecanismo de transporte de molculas a travs de una membrana que no implica gasto de energa. Es el mecanismo de transporte mas frecuente en txicos. Como toda difusin tiene una velocidad, determinada por la ley de Fick

Vd: K.A(C1-C2)/dDonde Vd es la velocidad de difusin, K es la constante de difusin, A es al rea de membrana disponible para absorcin, C1 y C2 son las concentraciones de solutos a ambos lados de la membrana y d es el grosor de la membrana.

De la ecuacin se desprende que cuando aumentan K, A, (C1-C2) aumenta la velocidad y cuando disminuyen d tambin aumenta.

La constante de difusin K depende de cuatro factores fisicoqumicos: liposolubilidad, ionizacin, PM y forma. A mayor liposolubilidad, mayor fraccin no ionizada y menor PM la K aumenta (y viceversa para cada caso). La variable forma refiere a si se trata de una molcula acomplejada o no, siendo la forma compleja la de menor absorcin (la complejizacin o quelacin es por esto un tratamiento til frente a muchas intoxicaciones).

ABSORCIN

Factores que afectan la absorcin y su influencia en la toxicidad.La absorcin es el proceso por el cual los txicos atraviesan las membranas celulares y entran a la circulacin sistmica.

La absorcin puede tener lugar por via drmica (piel), inhalatoria (pulmn), oral (tracto gastrointestinal) o por administracin intravenosa, intraperitoneal, subcutnea o intramuscular.

El proceso que continua a la absorcin es la distribucin (debe considerarse que absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin son procesos simultneos cuya diferencia en el tiempo es la predominancia por fases).

Las variables que afectan la absorcin son la via de ingreso del toxico, las caractersticas fisicoqumicas y (si es el caso) las farmacuticas del toxico, el mecanismo de transporte a travs de membranas, entre otros.

Via de ingresos: por piel, por pulmn o por tracto gastrointestinal

Piel: la absorcin generalmente tiene lugar por clulas epidrmicas, aunque puede darse por las glndulas sebceas, sudorparas o por los folculos pilosos. El mecanismo de transporte es la difusin y sigue la ley de Fick, por lo tanto a mayor liposolubilidad (la piel es un tejido rico en lpidos), mayor ser la absorcin. A su vez, el gradiente es favor de la absorcin. Tambin afectan el PM (el menor favorece) y el espesor de la zona de absorcin.

Las clulas epidrmicas estn muertas, formando una capa dura protector, o queratinizadas.

Esto hace que la intoxicacin por va cutnea, aunque la piel sea el rgano mas grande y probablemente uno de los mas expuestos, la intoxicacin (al menos la aguda) por va cutnea es generalmente poco intensa. Un ejemplo lo constituye la intoxicacin compuesto orgnico de plomo lipofilosPulmn: la va inhalatoria es la va de ingreso de gases, vapores de lquidos voltiles y aerosoles. En aerosoles es importante considerar que segn el tamao de las partculas estas se depositaran en diferentes regiones del tracto respiratorio (las mas grandes en la regin nasofarngea, las medianas en la traqueobronquiolar y las mas pequeas en lo sacos alveolares). Debe considerarse el volumen Tidal que es el volumen de aire que se cambia en cada expiracin e inspiracin, lo que refleja la frecuencia y volumen de respiracin.

La absorcin por va inhalatoria depende tambin de la solubilidad del gas en la sangre. Si la solubilidad es baja se favorece con el incremento del flujo sanguneo. Si es elevada se favorece con la profundidad de la respiracin.

La va inhalatoria es una va frecuente de intoxicacin, en especial en mbitos de trabajo o de vivienda. Es una va frecuente en intoxicaciones crnicas (por ejemplo en los trabajadores no protegidos de industrias qumicas o en casas donde se uso en alguna poca el amianto como aislante).

Tracto gastrointestinal: es la via de ingresos de cualquier toxico que sea slido o liquido. En esta va un factor muy importante es el pH del las diferentes regiones y el pKa del frmaco. Dado que solo las formas no inicas (liposolubles en general) pueden absorberse por difusin pasiva, la relacin entre el pKa y el pH de cada sitio determinara si la absorcin tiene lugar o no. El pKa refleja el grado de ionizacin con respecto al pH del medio. Cuando pKa = ph la mitad de las molculas estn ionizadas y la otra mitad desionizada, lo que condiciona la absorcin segn el pH del tejido. Esto puede permitirse el atrapamiento inico de una toxina en un compartimento, lo que impide la absorcin.

Otros factores que influyen en la absorcin y por lo tanto en la toxicidad son la motilidad (el aumento favorece la absorcin de liposolubles y desfavorece la de ionizados), la destruccin por enzimas, pH del medio o flora intestinal (por ejemplo la levodopa se destruye en el estomago o el veneno de serpiente que es destruido por enzimas digestivas), la utilizacin de transportadores (cuando la absorcin es favorecida o no por la competencia con el mecanismo de transporte, como sucede con Ti, Co y Mn con Fe y Pb o el 5-FLU que compite con piridimina), por administracin de compuestos que cambian el pH (las tetraciclinas con bicarbonato son menos solubles, en cambio la levodopa se ve favorecida), por la formacin de quelatos (como por ejemplo ergotamina-cafena que forman un quelato soluble (migral) o tetraciclina mas Ca que son incompatibles porque forman un quelato insoluble), el tamao de la partcula (las mas chicas se solubilizan y absorben mas fcilmente), el comprimido recubierto (la destruccin en el estomago esta anulada o se puede absorber muy lentamente), la presencia de competidores por transporte activo (caso levodopa- aminocidos) y la alteracin de la mucosa (la irritacin causada por alcohol, caf o aspirina puede alterar la absorcin).Absorcin drmica: Explicar. Ventajas y desventajas respecto de la va oral.Piel: la absorcin generalmente tiene lugar por clulas epidrmicas, aunque puede darse por las glndulas sebceas, sudopirapras o por los folculos pilosos. El mecanismo de transporte es la difusin y sigue la ley de Fick, por lo tanto a mayor liposolubilidad (la piel es un tejido rico en lpidos), mayor ser la absorcin. A su vez, el gradiente es favor de la absorcin. Tambin afectan el PM (el menor favorece) y el espesor de la zona de absorcin.

Las clulas epidrmicas estn muertas, formando una capa dura protectora.

Esto hace que la intoxicacin por via cutnea, aunque la piel sea el rgano mas grande y probablemente uno de los mas expuestos, la intoxicacin (al menos la aguda) por va cutnea es generalmente poco intensa. Ventajas con respecto a la va oral: es una va ms resistente y son menos los compuestos que logran tener efectos txicos por esta va. Adems, es relativamente ms fcil retirar la toxina en caso de contacto accidental. En la via oral, en cambio, es mas fcil que la absorcin tenga lugar (es una va destinada naturalmente a la absorcin) y no es sencillo retirar el agente toxico una vez que ingreso. Adems es en general mas permeable (no tiene capa de clulas muertas).

Desventajas: la va tpica esta mas expuesta, el ingresos del toxico puede ser un proceso no consciente (no percibido). Algunas toxinas muy liposolubles ingresan fcilmente por via tpica mientras que por va oral puede que el cambio de pH o cualquier de los factores propios de esta via (pH, formacin de complejos, ataque por cidos, enzimas, etc) disminuya la absorcin.

Como conclusin la va tpica presenta, desde el punto de vista de la intoxicacin, menores probabilidades de ser la va de absorcin de toxinas, aunque hay excepciones.

**Diferencias ente absorcin x va oral y drmica.

Absorcin pulmonar: Explicar.Pulmn: la va inhalatoria es la va de ingreso de gases, vapores de lquidos voltiles y aerosoles. En aerosoles es importante considerar que segn el tamao de las partculas estas se depositaran en diferentes regiones del tracto respiratorio (las mas grandes en la regin nasofarignea, las medianas en la traqueobronquiolar y las mas pequeas en lo sacos alveolares). Debe considerarse el volumen Tidal que es el volumen de aire que se cambia en cada expiracin e inspiracin, lo que refleja la frecuencia y volumen de respiracin.

La absorcin por va inhalatoria depende tambin de la solubilidad del gas en la sangre. Si la solubilidad es baja se favorece con el incremento del flujo sanguneo. Si es elevada se favorece con la profundidad de la respiracin.

La va inhalatoria es una va frecuente de intoxicacin, en especial en mbitos de trabajo o de vivienda. Es una va frecuente en intoxicaciones crnicas (por ejemplo en los trabajadores no protegidos de industrias qumicas o en casas donde se uso en alguna poca el amianto como aislante).

Similitudes y diferencias entre absorcin pulmonar y digestiva.Similitudes: la toxina puede alcanzar rpidamente la circulacin sistmica, ambas vas estn fcilmente expuestas pudiendo incluso dar lugar a dos vas de intoxicacin sobre una misma sustancia (un liquido voltil puede ser bebido e inhalado en simultaneo), AGREGAR MAS

Diferencia: en la via inhalatoria solo puede ingresar y absorberse gases o vapores mientras que en la gstrica pueden ser lquidos o slidos. En la via inhalatoria no hay fenmenos importantes relacionados con el pH asi como no importa la solubilidad de gases en la via oral. En la via inhalatoria la absorcin es generalmente mas rpida que en la via oral pero tambin es mas selectiva. Agregar mas.Absorcin GI: Explicar. Factores que la modifican.Tracto gastrointestinal: es la via de ingresos de cualquier toxico que sea slido o liquido. En esta va un factor muy importante es el pH del las diferentes regiones y el pKa del frmaco. Dado que solo las formas no inicas (liposolubles en general) pueden absorberse por difusin pasiva, la relacin enre el pKa y el pH de cada sitio determinara si la absorcin tiene lugar o no. El pKa refleja el grado de ionizacin con respecto al pH del medio. Cuando pKa = pH la mitad de las molculas estn ionizadas y la otra mitad desionizada, lo que condiciona la absorcin segun el pH del tejido. Esto puede permitirse el atrapamiento inico de una toxina en un compartimento, lo que impide la absorcin.

Otros factores que influyen en la absorcin y por lo tanto en la toxicidad son:

Motilidad (el aumento favorece la absorcin de liposolubles y desfavorece la de ionizados).

Destruccin por enzimas, pH del medio o flora intestinal (por ejemplo la levodopa se destruye en el estomago o el veneno de serpiente que es destruido por enzimas digestivas).

Utilizacin de transportadores (cuando la absorcin es favorecida o no por la competencia con el mecanismo de transporte, como sucede con Ti, Co y Mn con Fe y Pb o el 5-FLU que compite con piridimina).

Administracin de compuestos que cambian el pH (las tetraciclinas con bicarbonato son menos solubles, en cambio la levodopa se ve favorecida).

Formacin de quelatos (como por ejemplo ergotamina-cafeina que forman un quelato soluble (migral) o tetraciclina ms Ca que son incompatibles porque forman un quelato insoluble).

Tamao de la partcula (las ms chicas se solubilizan y absorben ms fcilmente).

Comprimido recubierto (la destruccin en el estomago esta anulada o se puede absorber muy lentamente)

Presencia de competidores por transporte activo (caso levodopa- aminocidos) y la alteracin de la mucosa (la irritacin causada por alcohol, caf o aspirina puede alterar la absorcin).

DISTRIBUCIN

De qu factores depende la distribucin?La distribucin es el proceso mediante el cual la sustancia absorbida alcanza los diferentes compartimentos del organismo. La distribucin de una toxina depende del flujo sanguneo de cada rgano (aquellos mas irrigados recibirn mas toxina), de la permeabilidad de los capilares en cada tejido (los capilares del SNC por ejemplo, son muy poco permeables, BHE) y de las caractersticas fisicoqumicas de la toxina (liposolubilidad, unin a protenas, mecanismo de transporte a travs de membrana, almacenamiento en ciertos tejidos, etc).

Ampliar.

Qu es el Vd? Cmo se calcula? Qu es un valor grande y un valor chico?El volumen de distribucin es un volumen aparente (obtenido por clculo) que refleja en que volumen debera distribuirse un frmaco tericamente para alcanzar una concentracin serica medida y determinada. El Vd indica que cantidad de frmaco libre hay en plasma con respecto al total ingresado. As, si el toxico libre esta en alta concentracin el Vd ser similar a la volemia o menor (valor chico) y no se distribuir en tejidos, mientras que si la toxina se encuentra unida a protenas, unida a tejidos, unida a receptores, o en cualquier otra situacin donde no este libre, el volumen de distribucin ser grande (la distribucin en este caso es amplia).

BIOTRANSFORMACIN

Qu es la biotransformacin?La biotransformacin son una serie de procesos bioqumicas enzimticos cuyo objetivo es convertir los compuestos lipoflicos en metabolitos hidroflicos para favorecer su eliminacin. La biotransformacin consta de dos fases (fase I y fase II), que pueden ocurrir juntas, consecutivamente (primero una y luego la otra) o solo una de las dos. La fase 1 es mediada por los sistemas enzimticos SMOD (citocromo p-450, NADPH cit-450 reductasa, cit b5 y cit b5 reductasa) y las reacciones que lleva a cabo son de oxidacin- reduccin de alcoholes, aldehdo y cetonas (oxidasas y reductasas) o hidroxilacion (p450 y amino oxidasa). Tambin desenmascaran grupos funciones (epxido hidrolasa, esteresas y amidas)

La fase 2 son reacciones de biosntesis con gasto de energa. La enzimas que participan son la glucuronil trasnferasas, las sulfotransferasas, las N-acetil transferasas, la conjugacin con aminocidos que incluye a la glutatin s-transferasas (VER), la rodanasa.La biotransformacin es afectada por las concentracin del xenobitico, por la posibilidad de una inhibicin enzimtica causada por factor endgeno o exgeno (competencia, destruccin de enzima o cofactores, cambios alostricos, disfuncin del tejido necrosis-), por factores que induce la expresin de enzimas de biotransformacin (sustancias qumicas), por variaciones genticas, de especie y cepa, por diferencias de genero (las hembras tienen menor capacidad para biotransformar), por la edad (los recin nacidos tiene menor capacidad metablica, al igual que los ancianos), por la dieta, etc.

Detoxificacin y toxificacin.Las reacciones de fase I y fase II tienen por objeto convertir a metabolitos liposolubles en hidrosolubles. Dado que los hidrosolubles tienden a quedar retenidos en el plasma y ser excretados, las reacciones de biotransformacin pueden interpretarse como mecanismos bioqumicos que buscan reducir la toxicidad de compuestos. Sin embargo, esto no siempre es as. En ocasiones un compuesto al ser biotransformado se convierte en un compuesto toxico (de atoxico a toxico o de toxico a mas toxico, lo mismo sucede desde el punto de vista teraputico con los profarmacos). Este proceso se le llama cosificacin.

El proceso inverso (deseable) es que el compuesto toxico o potencialmente toxico se biotransforme en atoxico, proceso denominado detoxificacin.

Mencione las formas txicas que genera la biotransformacin y la defensa del organismo.En ocasiones las enzimas de biotransformacin pueden generar especies que son qumicamente mas reactivas que los compuestos inciiales. Entre estas formas potencialmente toxicas estn los epxidos, los radicales libres y los derivados N-hidroxi AGREGAR LAS VIAS ENZIMATICAS QUE LOS ORIGINAN Y EJEMPLOS. Estas especies qumicas reaccionan con macromolculas de tejidos (DNA. RNA, protenas) alterando su funcion y en consecuencia al tejido donde residen. Estos casos de bioactivacion se presentan debido a la naturaleza qumica del compuesto de origen, cuando se produce induccin enzimtica en sistemas que generan metabolitos reactivos o cuando se administran grandes dosis que saturan las vas de biotransformacin no toxicas (dando lugar a las toxicas, caso de la sobredosis de acetaminofeno).Frente a estos procesos la defensa del organismo (llamado respuesta) son la reparacin de molculas celulares (reparacin del ADN, de enzimas, receptores, membranas, etc) AMPLIARExplicar las reacciones generales de fase I y fase II.Las reacciones de biotransformacin son dos grupos de reacciones , Fase I y Fase II que se diferencian en las enzimas que participan, AMPLIARFASE I: las reacciones de fase I son llevadas a cabo por enzimas como la amino oxidasas (MAO) que lleva a cabo reacciones de N-oxidacion (sobre aminas 1rias y 2rias, iminas, arilaminas, hidrazinas , SMOD (sistema microsomal de oxidacion, perteneciento al P450) que esta formado por un grupo de enzimas que lleva a cabo;

Reacciones de oxidacin (mediante monoxigenasas del CYP450): hidroxilaciones, epoxidaciones esta reaccin puede producir metabolitos toxicos-, N,O u S dealquilacin, deaminaciones, N-hidroxilaciones tambin puede producir metabolitos toxicos-, desulfuracin, dehalogenacin, etc.

Reacciones de reduccin: mediante reductasas del CYP450 que llevan a cabo azo reducciones, reducciones sobre nitroaromaticos y dehalogenacion reductiva.

Otras reacciones son mediadas por la alcohol deshidrogenasa (citosolica)

FASE 2: las reacciones de Fase II son reacciones de sntesis y se llevan a cabo con gasto de energa.

Glucuronil transferasa: esta enzima cataliza la interaccin entre UDP-GA (TRADUCIR) y el grupo funcional agregado o expuesto (mediante la reacciones de fase I). Es la principal reaccin tanto cualitativa como cuantitativamente y es poco especifica. Las enzimas de estas reacciones estn cerca del retculo liso de muchos tejidos, su eficacia se debe a que estn cerca de los productos generados en la fase I (que es predominantemente microsomal).Sulfotransferasas: estas enzimas transfieren sulfatos inorgnicos a grupos OH de fenoles y alcoholes alifticos para formar esteres de sulfato. La molcula donadora de sulfato es el PAPS cuyo sulfuro electrofilico reacciona con O fenlico u alcohlico o el N de la amina que son nucleofilos.

El PAPS es sintetizado a partir de ATP + SO4 mediante la sulforilasa, resultando en APS que luego mediante la APS-kinasa es fosforilado

La sulfatacin es una reaccin de elevada afinidad pero baja capacidad.

Metilacion: esta reaccione es frecuente en compuestos endogenos (no xenobioticos). Ejemplos son la O-metilacion de la levodopa, la N metilacion de la histamina y la nicotina y la S-metilacion de la mercaptopurina. En esta reaccin el metilo unido al sulfonio del SAM (S-adenosilmetionina) tiene las caractersticas de un carbonio electrofilico por lo que reacciona con el O, el n o el S nucleofilico del xenobitico.

N-acetil transferasas

Estas reacciones usan como cofactor al Acetil CoA produciendo la acetilacion de aminas aromticas, hidracinas y sulfonamidas. Este es la enzima que vara estructuralmente (y en la especificidad de sustrato) entre individuos acetiladores lentos y rpidos. Esta diferencia puede tener consecuencias peligrosas cuando el compuesto toxico debe ser transformado por N-acetil transferasas y se trata de un acetilador lento (BUSCAR EJEMPLO).Conjugacin con aminocidos: cuando un xenobitico tiene grupos carboxilo se conjuga con el grupo amino de un aminocidos para forma runa amida. Este sistema es de alta afinidad pero de capacidad media a baja y se satura rpidamente si el sustrato esta en alta concentracin. Algunos de los aminocidos que conjugan con glicina, glutamina y taurina.

Glutation s-transferasas: estas enzimas son principalmente citoplasmticas y estn en diversos tejidos. Usan como cofactor al glutatin, un tripeptido de glicina, glutamato y cistena. Las glutatin s-transferasas catalizan la reaccin entre el SH nucleofilico de la cisteina de la GSH con los tomos de C eletrofilicos del compuesto. El producto formado es un tioester. Es un sistema de baja capacidad. Cuando los niveles de metabolitos reactivos son muy altos los depsitos celulares depletan fcilmente.Rodanasa: esta enzima es importante porque detoxifica al cianuro

Fase I de biotransformacin: Explicar los tipos de reacciones. Explicar SMOD.La fase I de biotransformacin costa de reacciones de oxidacin-reduccin e hidrlisis. El objetivo de estas reacciones, llamada reacciones de funcionalizacion, es aumentar la polaridad de la molcula determinando uno o varios de los siguientes procesos: inactivacin, conversin de inactivo en activo (profarmaco), conversin de activo a activo aprovechable terapeuticamente (mas, igual o menos intenso que el original) o transformacin de activo en activo toxico.

Las reacciones de oxidacin que tienen lugar en el sistema microsomal son la oxidacin alifatica, la N- O y S delaquilacion, la hidroxilacin aromtica, et. Las de reduccion microsomal son la azo y nitroreduccin y las hidrolisis son sobre esteres, amida, pptidos e hidratacin de epoxidos.

Otras reacciones de fase I no son microsomales, como la oxidacin de alcohol y aldehdos, la de purina y la desaminacin oxidativa (monoaminoxidasa y diaminoaxidasa).

El SMOD (sistema microsomal de oxidacin de drogas) esta conformado por los sistemas citocromo p450 y NADPH-citP450 reductasa (y tambin cit b5 y su correspondiente reductasa). Esta localizado en la fraccin microsomica del higado , es decir, en el retculo endoplasmatico liso de hepatocitos. Esto implica que los frmacos o xenobioticos que afecta son un poco lipofilos (como mnimo) ya que deben atravesar varias membranas para llegar.

Sus enzimas son oxigenasas que usan una molcula de O2, un tomo para oxidacin de la molcula (por eso monoxigenasas) y otro para formar H2O (reduccin del O atmica, de ahi el nombre de oxidasas mixtas).

Dado que requieren un flujo de electrones, este es provisto por la NADPH-citocromo P450-reductasa que desde el NADPH hasta un complejo formado con entre el sustrato y la hemoproteina citocromoa P450.

Las reacciones del SMOD ocurren en condiciones aerobicas (el sistema es identico al de la respiracion celular).Citocromo P450: el xenobitico (frmaco, toxico, etc) ingresa reducido y forma un complejo con P-P4503+ (el ion es por el Fe3+ que contiene). Luego hay dos vas posibles:

La enzima NADPH citocromo P450 reductasa, mediante su cofactor el NADPH, dona un electrn al complejo P450- xenobitico 2+. .Luego este complejo forma otro con O2 (complejo O2-p450-xenobiotico reducido) del que posteriormente se obtiene el xenobitico oxidado y agua.

Otra via es mediante la NADP citocromo b5 reductasa que , junto a su cofactor el NADH+, donan electrones al NADPH citocromo P450 reductasa para formar el intermediario comn junto a O2 (complejo O2-p450-xenobiotico reducido) que posteriormente dara el xenobitico oxidado y agua.

En ambos casos el p450 termina en su forma oxidada.

SMOD: Explicar grfico. Cundo ocurre la reduccin?Grafico de apuntes o grafico 7.17 de la pagina 63 de toxicologia de cordoba.

**Explicar el ciclo del SMOD y en qu condiciones ocurre.

**Esquematizar la funcin del sistema microsomal de oxidacin de drogas. En qu caso puede ocurrir la reduccin del xenobitico?

**Esquematizar cmo funciona el SMOD, explicar en qu condiciones se reduce el xenobitico.

**Ciclo de oxido-reduccin de xenobiticos.

**Fase II de biotransformacin: Explicar los tipos de reacciones.

**Explicar la importancia y las limitaciones del Glutatin.

Conjugacin con glutatin. Usos y limitaciones.Dentro de las reacciones de fase 2 una de ellas es la conjugacin con glutatin. Esta reaccin sinttica es mediada por la enzima glutatin-S-transferasa, citoplasmtica, que utiliza como cofactor de sntesis al glutatin (GSH). El glutatin es un tripeptido de glicina, glutamico y cistena. El SH nucleofilico de la cisteina reacciona con los C electrofilicos del compuesto xenobiotico para formar un tioeter (reaccin catalizada por la glutation-S-trasnferasa.

Es importante porque bloquea electrofilos (C eletrofilos) que son muy reactivos (p ej, reaccionan con el ADN y lo alteran).

Los xenobioticos conjugados con GSH son posteriormente clivados a derivados de cistena por enzima renales. Estos derivados luego son acetilados para formar conjugados N-acetilcisteina como el acido mercapturico.

La conjugacin con glutation es un sistema de baja capacidad, se agota fcilmente por altos niveles de metabolitos reactivos.

ExcrecinCinticas de eliminacin: Compararlas y explicar las diferencias entre ellas. Importancia en la toxicidad.Hay dos tipos de cintica de eliminacin, la cintica de orden cero y la de primer orden (u orden 1). En la cintica de primer orden se elimina una fraccin constante del compartimento del organismo por unidad de tiempo (el porcentaje eliminado no varia en el tiempo, si varan los mg o ml eliminados). Esto implica que el tiempo de vida sea constante hasta que todo el compuesto es eliminado. (AGREGAR CALCULOS TEORICO) Se deduce entonces que en la cintica de orden 1 la vida media no es funcin de la dosis. Adems, en un modelo unicompartimental la concentracin tisular diminuye con la misma vida media que la plasmtica (curva Cp- t recta) mientras que en un modelo bicompartimental la curva Cp-t es exponencial descendente.

En la cintica de orden cero se elimina una cantidad constante por unidad de tiempo (el porcentual si varia, pero no varan los ml o mg eliminados). El tiempo de vida media en este caso no es constante, siendo dosis dependiente, por lo que se incrementa a grandes dosis (la curva es una semiparabola descendiente abierta hacia abajo).Las diferencias son varias, entre ella que cuando una droga tiene cintica de excrecin de orden 1 el tiempo que tome eliminarla completamente del organismo no depender de la dosis, con el consecuente riesgo toxicolgico. Si una droga es toxica en dosis bajas o necesita varias horas para hacer efecto, lograra hacerlo mas eficazmente si se elimina a tasa constante que si se elimina en forma dosis dependiente (adems, su vida media ser mas larga). En sntesis, una droga con cintica de eliminacin de orden 1 no necesita grades dosis para intoxicar (llegar a concentraciones toxicas) debido a que tiende a acumularse. BUSCAR UN CASO.Comente las diferencias entre las cinticas de eliminacin y su relacin con la toxicologa.

Excrecin renal de frmacos: Explicar. Sistemas que intervienen. Cmo puede modificarla?El rin es el rgano encargado de la eliminacin renal de frmacos. A grandes rasgos la unidad funcional, la nefrona, esta conformada por el glomrulo (donde esta el ovillo de capilares de sangre que es filtrada), el tbulo contorneado proximal, luego el asa de Henle, a continuacin el tbulo contorneado proximal y finalmente el tbulo colector. En la nefrona, existen clulas capacitadas para excretar sustancias (en especial de bajo PM, como usualmente son los frmacos). Adems estas molculas deben ser ionizables en plasma (fundamentalmente para ser retenidos en la circulacin central (sin estar unidos a protenas plasmticas ni tejidos, ya que el glomrulo no podra filtrarlos). Tambin deben estar ionizados en orina (fundamentalmente para no se reabsorbidos). Adems, deben estar libres, los compuestos unidos a protenas no se pueden ser filtrados en glomrulos. Si el volumen de distribucin de un frmaco es alto su eliminacin ser abaja (porque no se encuentra libre)

En generala cidos y bases orgnicos son excretados en el tbulo proximal (mas flujo mas excrecin) mientras que los metales y los compuestos orgnicos son generalmente eliminados por la via biliar. En casos como el recin nacido el clearence (tasa de eliminacin) es menor que en adulto (porque no estn maduros todos los sistemas), por lo que la capacidad excretora disminuye, facilitando la aparicin de toxicidad. Similar sucede en el anciano, lo que sumado a la usualmente alta ingesta de frmacos produce las frecuentes intoxicaciones en este grupo etario (entre otros factores que la facilitan)La eliminacin renal puede modificarse por varios mtodos. Uno es cambiar el pH de la orina ara favorecer la eliminacin de cidos (alcalinizando con bicarbonato) o de bases (acidificando con cido ascrbico o cloruro de amonio).

Otra opcin es la hemodialisis, que se usa cuando el compuesto es muy liposolubles.

En sobredosis farmacolgicas peditricas el mtodo usado es la exanguinotransfusion o plasmaferesis (reemplazar el plasma manteniendo los elementos formes de la sangre).

Excrecin biliar de frmacos: Explicar. Cmo puede modificarla?Mientras que los compuestos de bajo PM ionizables son preferentemente eliminados por va renal, los de alto peso molecular y lo lipofilos (y los metales y otros) tienden a ser eliminados por va biliar. En general, cuanto mas aumenta el peso molecular ms porcentaje del frmaco se elimina por esta va. La va biliar permite la reabsorcin en el intestino o bien la eliminacin por heces. Los compuestos que circulan en plasma ingresan a la circulacin portal pudiendo se retenidos por hgado, metabolizados y conjugados con cidos biliares, para su posterior secrecin y excrecin.

Los conjugados con acido glucuronico y sulfato pueden sufrir hidrlisis en el intestino mediante la actividad de la microflora, la que al retornarlo al estado lipofilo permite su reabsorcin. Esto debe considerarse debido al potencial toxico de un compuesto, si es plausible que sea hidrolizado una vez conjugado el potencial toxico se ve incrementado.Los frmacos que aumenten tanto el flujo biliar (caso del fenobarbital) o aumenta la produccin biliar (caso del diurtico espironolactona) aumenta la excrecin biliar.

Vas de excrecin pulmonar, gastrointestinal, cerebroespinal, lctica, sudor y saliva. Explicar (este lo agregue yo)Pulmn: el pulmn constituye una va de excrecin particular para gases de baja solubilidad en sangre, siendo los de mayor solubilidad excretados ms lentamente por esta via. En trminos generales cuanto mayor sea la presin de vapor de estos compuestos mayor ser su eliminacin pulmonar (porque tienden a pasar al estado gaseoso en equilibrio con el estado lquido).

Gastrointestinal: la eliminacin por heces se presenta cuando el frmaco no es completamente absorbido (y se excreta como tal), cuando la excrecin es biliar, o cuando es secretada en saliva, en secreciones gstricas (sucede con la morfina que al ser ionizada en el estomago queda en esta trampa inica sin llegar a absorberse),o cuando es secretada intestinal o pancreaticamente.

Fluido cerebropespinal: los compuestos que llegan al lquido cefalorraqudeo son removidos de este por sistemas de transporte activo.

Leche: en esta va la excrecin tiene lugar por mecanismo de difusin simple. La leche es mas acida que el plasma (6,5) por lo que los compuesto bsicos (alcaloides como nicotina, morfina y algunos antibiticos, entre otros) tienden que ionizarse en ella, quedar retenidos, concentrarse y ser excretado en el fluido mamario. Adems, dado que leche tiene alta concentracin de lpidos, los compuesto lipofilos se disuelven en ella y tambin quedan retenidos y posteriormente son excretado.

Por otro lado, lo metales qumicamente similares al calcio (como el plomo, Pb2+) puede ser excretado por esta via.

Es importante tener en cuenta lo anterior en caso de lactantes, no son poco frecuentes las contraindicaciones e intoxicaciones (en especial crnicas) en estos casos.

Sudor y saliva: en este caso la excrecin depende la liposolubilidad del compuesto AGREGAR

TRATAMIENTOCmo pude evitarse la absorcin de un frmaco?Existen mtodos fsicos, qumicos y mecnicos para evitar la absorcin (lo que se traduce en una modificacin de la biodisponibilidad).

Los mtodos fsicos incluyen la administracin de carbona activado, que adsorbe molculas orgnicas en su superficie.

Los mtodos qumicos son la administracin de sustancias que neutralizan, alteran o destruyan compuestos. Por ejemplo, puede administrarse agua oxigenada como oxidante o bicarbonato de sodio que en contacto con Fe2+ forma carbonato ferroso (y?).

Los mtodos mecnicos son inducir al vomito con jarabe de ipeca -Cephaelis ipecacuanha- (que no debe realizarse si el paciente esta inconsciente) y el lavado de estomago. El lavado de estomago no debe realizarse frente a la ingestin de custicos o solventes, no debe hacerse luego de mas de cuatro horas de la ingesta del toxico. En estos casos deben usarse catrticos (acelerar la defecacin).

Para evitar la absorcin por piel debe cepillarse a esta con agua y jabn.

Para evitar la inhalacin debe retirarse al afectado del ambiente de exposicin.

En caso de lavado ocular debe usarse agua o solucin fisiolgica y no usarse neutralizante.

Para qu se usa el carbn activado?El carbn activado es una sustancia de estructura porosa con gran capacidad adsorbente que sirve en intoxicaciones para evitar fsicamente la absorcin. Se usa por via oral, y se espera que al tomar contacto con la sustancia toxica la retenga, para que esta no se libere y asi poder excretarla por heces. El uso de carbn activado esta dentro de los mtodos fsicos de tratamiento de intoxicaciones generadas por via oral (o sobredosis). Se administra en caso de intoxicacin o sobredosis oral por carbamazepina, digoxina, morfina, etc.

**Qu funcin cumple el Carbn activado? Ejemplo de cuando se acta en la farmacocintica y uno en la farmacodinmica, en una intoxicacin.

**Si se administra un frmaco, explicar cmo puede impedirse la absorcin y un ejemplo de accin a nivel farmacodinmico.

Tratamiento farmacocintico. Ejemplos.El tratamiento farmacocintica consiste en intervenir para modificar la distribucin, la biotransformacin o la excrecin de un frmaco.

La distribucin puede modificarse evitando la recirculacin enteroheptica con carbn activado o, en el caso de intoxicacin con metales, evitando la absorcin y reabsorcin mediante resinas politiolicas.

La biotransformacin puede modificarse estimulndola si el compuesto se desactiva metabolicamente (p. ej tratando con tiosulfato en intoxicaciones con cianuro) o inhibindola si el compuesto se activa metabolicamente (p ej usando etanol para desplazar al metanol y etilenglicol de la alcohol deshidrogenasa que los transforma en metabolitos toxicos).

La excrecin puede modificarse alcalinizando la orina con bicarbonato (si el toxico es acido) o acidificndola con ascrbico o cloruro de amonio (si el toxico es bsico), mediante hemodialisis (se pueden usar compuesto que ni se uenen a protena ni se distribuyen EJEMPLO), mediante hemoperfusion cuando el compuesto es muy liposoluble, o en intoxicaciones peditrica mediante plasmeferesis o exanguinotrasnfusion.

Tratamiento farmacodinmico. Ejemplos.Los tratamientos farmacodinmicos consisten en la administracin de agonistas o antagonistas de modo que bloqueen el sitio donde acta el toxico o usar antidotos (que revierten la accin del toxico).

El mecanismo de accin de los antdotos puede consistir en: Formar complejos con el compuesto toxico (quelante, fragmentos Fab).

Acelerar la conversin metablica del toxico para formar un no toxico (p ej usar tiosulfato para convertir el cianuro en tiocianato)..

Bloquear la formacin de metabolitos ms txicos que su precursor (como en el caso del etanol para evitar el metabolismo de metanol a metanal).

Acelerar especficamente la excrecin del toxico (cloruro para aumentar la excrecin de fluoruro).

Competir con el toxico por receptores esenciales (O2 compite con CO (monoxido de carbono) por la unin a hemoglobina)

Bloquear receptores responsables del efecto toxico (atropina para bloquear el efecto toxico de organofosforados)

Restituir la funcional normal reparando el efecto toxico (azul de metileno para reducir la metaHb a Hb)

**Tratamiento clnico cuando los receptores muscarnicos estn bloqueados.wtf?

MECANISMO DE ACCION

En qu condiciones se genera el radical OH.? Qu sistemas hay para protegernos?Un radical libre se genera cuando el compuesto electrofilico acepta un e- en una reaccion redox (o cuando un compuesto nuclefilico cede un electron). El O2, puede tomar un electrn del Paraquat (PQ, un herbicida de formula Dicloruro de 1,1'-dimetil-4,4'-bipiridilo), doxorubicina (DR, un antineoplasico) o nitrofurantoian (NF, antisptico urinario tpico). En esta reaccion el O2 se oxida a ion superoxido O2- y el PQ, DR o NF pasan a sus formas reducidas mediante la accin de la reductasa del P-450. As queda formado el ion superoxido. El ion superoxido puede transformarse en O2 mediante la SOD (superoxido dismutasa) que en presencia de 2H+ lo cataliza a O2 y peroxido de hidrogeno. El peroxido de hidrogeno, HOOH), acopla su oxidacin a radical OH acoplado a la reduccin de Fe(II), Cu(I), Mn(2), Cr(V) o Ni(II).Asi, una sustancia que en principio solo necesita ser capaz de donarle un e al O termina su mecanismo de accin generando un radical OH- , muy reactivo y peligroso.

Existen dos mecanismo de defensa frente a esta reaccin: evitar la generacin del ion superoxido: GPO (glicerol 3 fosfato oxidasa) y la catalasa (CAT). Ambas transforman al peroxido de hidrogeno en H2O.

El sistema de SOD, en la medida que genera O2 tambin colabora como mecanismo de defensa (tiene un papel dual puesta tambin transforma al O2 en HOOH)

**Cmo se obtiene el H2O2? Cmo se elimina?

**Cmo podemos protegernos del H2O2?

**Mecanismo de accin de HCN y CO.

**Diferencias entre necrosis y apoptosis.La necrosis es un proceso de muerte celular no programada mientras que la apoptosis es la muerte celular programada, generalmente de origen fisiolgico o como respuesta frente a mutaciones.

Hay diferentes tipos de necrosis desde el punto de vista tisular (casosea, hemorragica, etc). Sin embargo el mecanismo inicial mas frecuente es la lesin a la actividad de la mitocondria. El grado de esta agresin determinara la aparicin de necrosis, de apoptosis o la posibilidad de reparacin celular (supervivencia de la clula).

Ante la lesin mitocondrial el Calcio intracelular aumenta (por ingreso desde el exterior y por lesin en el RE donde esta contenido). El aumento de Calcio conduce a la activacin descontrolada de enzimas proteoliticas (en especial kinasas) que destruyen las estructuras subcelulares. Es la disponibilidad de ATP el determinante del resultado del proceso de agresin. Si sucede en pocas mitocondrias estas se autofagocitan y la clula sobrevive. Si sucede en muchas mitocondrias se activa la cadena de las caspasas que median la muerte celular programada. En caso de afectar a todas las mitocondrias el AYP se agota y tiene lugar la necrosis. COMPLETARSe deduce entonces varias diferencias entre la muerte celular programa (apoptosis) y la no programada (necrosis). En la apoptosis la celula apoptotica esta aislada, no necesiramente se ven afectadas las clulas vecinas, contrario a la necrosis donde todo el tejido se ve afectado. TRADUCIR SEGUNDo y tercero. En la apoptosis el volumen celular disminuye mientras que en la necrosis aumenta (por deficiencia en el sistema de barreras de agua y electrolitos). En la apoptosis las organelas mantienen la integridad, en la necrosis se hinchan. En la apoptosis las clulas se desarman en pequeos fragmento mientras que en la necrosis se rompen. Por ultimo, los productos de la apoptosis son fagocitados mientras que el contenido celular en la necrosis desata procesos secundarios (la inflamacin, el dolor, etc).

CARCINOGENESIS QUIMICA

Etapas de la carcinognesis.Las carcinogenesis tiene tres etapas: conversin, promocin y progresin. El primero proceso, la conversin neoplastica, es irreversible y en el las clulas son diferenciadas (mutan). La conversin se torna neoplastica cuando el qumico carcingeno es metabolizado a carcingeno, afecta al ADN, altera al receptor y da lugar as a una clula neoplstica (mutada). La clula neoplastica crece y tiene lugar la promocin donde el crecimiento es controlado (hay sustancias que promueven la proliferacin y son llamados promotores. Este segundo proceso, la promocin, es reversible y las clulas hasta aqu son diferenciadas. Finalmente, sino es detenido, tiene lugar la diferenciacin neoplsica, la proliferacin descontrolada y finalmente el cncer de clulas indiferenciadas, proceso irreversible donde las clulas son indiferenciadas. REVISAR

Clasificacin de carcingenos qumicos.Los carcingenos qumicos se clasifican en genotoxicos (interactan y alteran el ADN como los agente alquilantes), epigenticos (no reaccionan con el ADN como los pesticidas rgano clorados) y una tercer categora de inclasificables (como el clofibrato, la esteres ftalicos y el dioxano).

Dentro de lo genotoxicos estn los que requieren activacin (carcingenos directo), los que no requieren activacin (carcingenos dependientes de activacin) y los carcingenos inorgnicos (metales radioactivos u otros)

Los carcingenos epigenticos se clasifican en promotores (inducen el desarrollo de la clula neoplasica iniciada), citotoxicos (producen muerte celular induciendo a una proliferacin celular compensatorio, con el consecuente incremento de riesgo de displasia y neoplasia), hormonas (modula el crecimiento de los tejidos), inmunosupresores (permiten el desarrollo de tumores por permitir la expresin de la clula iniciada) y materiales en estado solido (implantes que provocan la proliferacin de fibroblastos con el consecuente riesgo de sarcomas).

Finalmente, los carcingeno no clasificados son los proliferadores de peroxisomas y miscelneos. Sus mecanismos no son conocidos. A este grupo pertenecen el clofibrato y los ftalatos (aumenta H2O2 lo que podra aumentar las especies de O2 reactivas), el dioxano (posiblemente por formacin de un metabolito que ataca tejidos hepticos), el Cl4C (posiblemente por peroxidacion lipdica en el hgado) y el benceno (posiblemente por accin inmunosupresora del catecol que termina produciendo leucemia).

Carcingenos genotoxicos

No requieren activacin: los agentes alquilante (alquil iminas, etilen iminas)

Requieren activacin: aromticos policiclicos, nitrosaminas, etc. Su potencial carcinognico depende el sitio de activacin metablica (en ellos se dar el cncer). Otros ejemplos son las aminas aromticas en cncer de vejiga, nitrofuranos en cncer de mama y vejiga, nitrosaminas en cancer de esfago (cigarillo) y de estomago por combinacin ente nitritos y aminas secundarias alimenticias (esta reaccin es inhibida por vitamina C, sulfamatos o algunos antioxidante) y los hidrocarburos halogenados

Metales radiactivos u otros: uranio, polonio, radio y radon (por ser radioactivos). Plomo, cromo, cobalto, manganeso y berilio bajo ciertas condiciones. Se han dado sarcomas luego de la inyecciones subcutneas, de rin por alta ingesta de plomo (en ratas) y de piel por exposicin al Arsnico del agua.Carcinogenos epigeneticos

Promotores como los pesticidas organo clorado que inducen al desarrollo de una clula neoplsica

Citotoxicos como el acido nitroacetico que al destruir tejidos obligan a la proliferacin compensatoria

Hormonas como estrgenos que modulan el crecimiento de los tejidos (cncer de mama estrgeno-dependiente)

Inmunosupresores como los anlogos de purina porque permiten el desarrollo de tumores ya que no inhiben la expresin de la clula iniciada (porque debilitan al sistema inmunolgico)

Materiales slidos (implante) porque provocan la proliferacin de fibroblastos, lo que puede dar lugar a sarcomas.No clasificados: proliferadores de peroxisomas y miscelaneos.**Diferencias entre genotxico y epigentico.

Mecanismo de accin de los carcingenos qumicos.Los carcinogenos se dividen en dos grupos: genotoxicos (interactan y alteran el ADN), epigeneticos (no reaccionan con el ADN) y por ultimo los no clasificados.Genotoxicos: los genotxicos afectan al ADN de una o mas de las siguientes maneras: provocando la ruptura de la doble helice, generando dimero de pirimidina, desplazando la pirimidina de sus sitios, dando lugar a un croos link quimico (una molcula entre las basas apareadas), alterando la base por productos de hidratacin (la base no puede aparearse), generando sitios sin purina o por DNA protein Cross link (union intracaternia anomala)Una vez lesionado el ADN la clula puede sobrevivir (y dar lugar al desarrollo de cncer) o morir por apoptosis. Si sobrevive tiene lugar la replicacin del ADN, donde puede ser reparado, la clula sobrevive y hay posibilidad de cncer, o bien la clula puede morir (por apoptosis). Si el ADN logra replicarse y la clula sobrevive aparece una mutacin en esta, que si no es tdetectada (mutacin silente) permita la sobrevida de la clula y el posterior cncer. Si es detectada muere por apoptosis.Si la clula sobrevive pueden darse dos posibilidades: que se activen protenas oncogenicas (por sntesis a partir de ADN mutado u otro mecanismo) o que se inactiven protenas supresoras de tumores (por ausencia, alteracin estructural o deficiencia). En ambos casos el resultado es una transformacin celular neoplastica que por posterior expansin clonal dar lugar al tumor.

Epigeneticos

Se mantienen el mecanismo bsico de lesin del DNA (esta vez por dao espontneo), seguido de replicacin, posterior mutacin, luego activacin de oncogenes o desactivacin de protenas supresoras, posterior transformacin neoplastica, expansin clonal y tumorificacion.

La diferencia con el mecanismo de genotxicos es que el ADN no se dala por la accin del qumico, sino que los procesos subsiguientes se ven afectados por el qumico. La replicacin del ADN alterado puede aumentar si se trata de un promotor. El dao espontneo surge con mas probabilidad bajo la accin de citoxicos, hormonas, materiales slidos ya que inducen a la proliferacin de tejido. La inmunosupresin qumica no permite la destruccin a manos del sistema inmunolgico de clulas con expresin mutada de ADN.

No clasificados: actuaran por hacer proliferar peroxisomas (somas que contienen especies qumicas peroxidos- que dan radicales libres), por aumentar la produccin de H2O2 y subsecuentes especies reactivas (clofibrato y ftalato), por formacin de electrolitos (dioxano), por peroxidacion lipdica (Cl4C) o por inmunosupresin del catecol (benceno)

En todos los casos son teoras no comprobadas.

**Mecanismo de carcinognesis.

**Pasos para evaluar la capacidad carcinognica de un compuesto.

Ensayos para determinar si un compuesto es carcingeno, y qu clase de compuestos identifica con cada uno de ellos.Los ensayos de mutagenesis y carcinogenesis se dividen en 5 etapas ordenadas con letras (ABCD y E), donde entre cada etapa hay un punto de decisin (si seguir ensayando o declararla carcinognica).Etapa A: anlisis de la estructuras qumicas.Etapa B: ensayos en vitro de corto plazo

Reparacion de ADN celular en mamferos, mutaciones bacteriales, test sobre el cromosoma y transformaciones celularesMucha reparacin en el ADN indica que hubo mucho dao.

Punto de decisin 1: se evalan los test entre A y B.

Etapa C: se testean promotores, lo que permite clasificar al compuesto en promotor o no promotor. Sirve para evaluar si el toxico es epigentico (si da positivo lo es) y se hacen siempre.

In vivo e in vitro

Punto de decisin 2: evaluacin de resultados entre A y C

Etapa D: bioensayos limitados in vivo

Que zorra dice?

Punto de decisin 3: evaluacin desde A, B y C y los que apliquen en D.

Etapa E: bioensayos a largo plazo. Toma cerca de dos aos

Punto de decisin 4: anlisis de todos los ensayos y elaboracin de la decisin final. Se evalan, recopila, se hace el estudio de costo beneficio.

**Pasos para evaluar la capacidad carcinognica de un compuesto.

**Mencionar los mtodos para determinar si un compuesto es genotxico.

Explicar el test de Ames.El test de ames sirve para saber relativamente rpido se una sustancia es mutagnica o altera el ADN de alguna manera. Se usa una bacteria mutada que no produce histidina ( y por lo tanto la necesita del medio). Al cultivo de esta cepa de Salmonella se le agrega el qumico en estudio y un preparado microsomal S9. As el qumico es convertido por el preparado microsomal a un metabolito reactivo. Se cultiva en medio libre de histidina y se observa se hay desarrollo o no.

Si hay desarrollo es porque el gen muto y la bacteria pudo sintetizar histidina y sobrevivir. Esto indica que la mutacin puede ocurrir al menos en el genoma bacterial.

Las bacterias se extienden sobre una placa deagarcon una pequea cantidad de histidina y el compuesto qumico cuyo efecto mutagnico se quiere comprobar. Esta pequea cantidad dehistidina en el medio de cultivo permite a las bacterias crecer por un tiempo inicial y tener la oportunidad de mutar. Cuando la histidina se agota, slo las bacterias que hayan mutado para obtener la capacidad de producir su propia histidina van a sobrevivir y multiplicarse. En el experimento la placa se incuba durante 48 horas, y la mutagenicidad de la sustancia ser proporcional al nmero de colonias observadas en la placa.

TERATOGENESIS

Qu es la teratognesis? Explicar los efectos de la exposicin a un compuesto en cada fase prenatal.Se denomina teratognesis a las alteraciones producidas en los hijos por exposicin durante el desarrollo prenatal a agentes particulares. La presencia de toxicidad en el desarrollo conduce retraso en el crecimiento, deterioro funcional, malformaciones estructurales y/o la muerte del feto.

Se divide a le gestacin en: fase pre fertilizacin, fertilizacin e implantacin constituyendo el periodo de preimplantacin; organognesis e histognesis (son simultaneas sobre el final de una y el principio de la otra) constituyendo el periodo embrionario e histognesis, maduracin funcional y desarrollo (parcialmente simultaneas) constituyendo el periodo fetal y finalmente el parto. Los efectos producidos por la exposicin a sustancias toxicas dependern del estadio de desarrollo.

Periodo preimplantacion: esta etapa es de gran divisin celular y la induccin teratognica desemboca generalmente en la muerte del embrinOrganogenesis: esta fase esta caracterizada por divisin celular, diferenciacin, migracin y asociacin celular en rganos primitivos rudimentarios. La induccin teratognica en esta fase conduce a alteraciones morfolgicas o muerte del embrin.Periodo fetal: en esta etapa se produce la histognesis, la maduracin funcional y el crecimiento. La induccin teratogenica lleva a alteraciones y deficits funcionales, muerte o carcinogensis transplacental.Etapa neonatal: similar a la anterior. La induccin teratognica se manifiesta como retardo del desarrollo, alteracin funcional nerviosa, inmunolgica y endocrina y cncer infantil.

**Caractersticas de la placenta humana.La placenta humana acta como barrera entre lo que ingrese en la mujer y lo que llegue al feto o embrin. La placenta tiene una estructura en placa que le da un espesor. La cantidad de placas y el espesor constituyen barreras, aunque es el flujo sanguneo placental el mayor limitante en la transferencia placental de compuestos liposolubles. Como es usual, la liposolubilidad, la carga inica, la unin a protenas, el peso molecular y la configuracin estructural del xenobiotico condicionan el transporte a travs de la membrana placentariaLos capilares de la placenta no permiten e paso de sustancia hidrosobulesTERMINAR

Factores que afectan el pasaje de frmacos a travs de la placenta.La liposolubilidad, la carga inica, la unin a protenas, el peso molecular y la configuracin estructural del xenobiotico condicionan el transporte a travs de la membrana placentaria

A mayor liposolubilidad, menos peso molecular, menor unin a protenas y mayor proporcin en forma no inica mayor ser la posibilidad de pasaje a travs de la membrana.

Tipos derespuesta que producen los compuestos.Se mide el porcentaje de respuesta (la manifestacin teratognica) dentro de una camada en funcin de la dosisHay tres tipos de respuesta posibles A, B y C

Respuesta A:. La curvas son sigmoides y se observa a bajas dosis la malformacin, seguida del retardo y finalmente la muerte (a mayores dosis). Es la respuesta tpica a teratgenos que afectan eventos especficos (tienden a generar malformacin o retardo pero no al muerte para dosis similares)

Respuesta B: se observa que a la misma dosis coexisten letalidad, retardo y malformacin (orden descendente). Es la respuesta tpica a teratgenos citotxicos, por ejemplo el N-Methil-N'-Nitro-N-NitrosoguanidinaRespuesta C: se observa retardo a bajas dosis y letalidad a mayores. Es la respuesta a teratgenos que afectan eventos no especificos.

**Explicar el grfico de rango de dosis.cual es vieja?

**En qu perodo se observa embrioletalidad, alteraciones morfolgicas y alteraciones funcionales, de crecimiento y carcinognesis?

**Estudios de teratognesis: Mencione los que conoce. Cundo se usa cada uno?Los mtodos para evaluar la toxicidad prenatal son el test multigeneracional y el test unigeneracional. En ambos casos se usan roedores y en todos los casos se estudian (atupsia, histpatologia, etc) a padre e hijos. Ningun animal sobrevive a la prueba y todos son estudiados (incluso los nacidos muertos). Para salvaguardar este asunto, cuando corresponda, se sacrifica a la hembra peada dias antes del parto, se xtraebn los embriones y se estudian.Test multigeneracional: este test se usa para evaluar compuestos cuya exposicin va a ser prolongada o que tienen a concentrarse en el organismo (p ej frmacos lipofilos). Se comienza administrando la sustancia en cuestin a loa animales roedores hembra nuliparas- padres (F0) preadas. El dosaje se inicia a los 30 o 40 das de vida, ocurriendo el primer celo a los 100-120 das. A una parte del lote de hembra preadas se les practica autopsia al destetar (F1A) y otra parte se las deja tener la cra (F1B). Se las deja amamantar, se repite el procedimiento realizado para los padres, se divide al lote de animales preados en dos. A una parte se le practica autpsya (F2A) y a la otra se la deja tener la cra (F2B). Se repite el procedimiento por ltima vez generando dos lotes (F3A y F3B) pero en este caso al F3B se le practica autopsia e histopatologa.

As se pueden estudiar en roedores tres generaciones en 20 meses. Adems, el corto periodo de gestacin y el gran nmero de cras facilitan el estudio y reducen su costo.

Con todos los datos pueden calcularse cinco ndices (fertilidad, gestacin, viabilidad, destete y crecimiento) y una relacin (relacin entre cras machos y hmebras).

El ndice de fertilidad es el porcentaje de apareamiento que resultan en preez

El ndice de gestacin es el porcentaje de fetos nacidos vivos en relacin al total de cras

El ndice de viabilidad es el porcentaje de cras vivas a los 4 dias en relacin al nmero de cras nacidas vivas

El ndice de crecimiento es el peso promedio de las cras macho y hembra al nacer, a los 4, 7 14 y 21 dias.

La relacin de sexo es el porcentaje entre gneros de las cras al nacer.

Test unigeneracional: se usa cuando el compuesto va a ser de exposicion por tiempo limitado o cuando su vida media sea corta.

Este test consta de tres fases I, II y III

Fase I: fertilidad y performance reproductiva

Se evala la capacidad del compuesto de afectar o no la funciona gonadal, el ciclo estrogenico, la conducta de apareamiento, el efecto sobre la concepcin y el desarrollo, la susceptibilidad embrional, fetal, perinatal y del lactante a las exposicin.

Permite calcular dos parmetros: la muerte preimplantacion (numero de cuerpos luteos en ovarios sobre numero de sitios de implantacin en tero) y la muerte postimplantacion (numero de sitios de resorcin en el tero sobre el numero de sitios de implantacin en tero).Fase 2: es un test de teratogenicidad donde se evala la capacidad del compuesto para producir malformaciones. Al animal se expone durante el periodo de organogensis del feto y cuando este termina se los sacrifica unos das despus.

Fase 3: estudio peri o post natal

En este test se determinan los efectos del compuesto sobre el desarrollo fetal, el parto, la lactancia, la viabilidad neonatal y el crecimiento

Comprende desde el nacimiento hasta los 21 das, donde la cra es sacrificada y se le practica autopsia

**Test multigeneracional: Nombrar los 6 ndices que se evalan. Explicar los dos modelos animales experimentales.

**Test unigeneracional: Explicar Fase I y qu ndices se evalan. Qu parmetros son evaluados?

**Test unigeneracional: Explicar Fase II y qu parmetros se evalan.

ESTUDIOS DE TOXICIDAD Mencione los estudios preclnicos y clnicos.Los estudios de toxicidad son estudios realizados en animales (preclinicos) y en humanos (clinicos) para determinar la toxicidad o seguridad en el uso de un nuevo frmaco.

Los estudios preclinicos comprenden los estudios de toxicidad agua, toxicidad prolongada (subaguda, subcronica y cronica) y los de toxicidad especial (mutagenesis, carcinogensis, teratogenesis)

Toxicidad aguda: se buscan los efectos adversos que aparecen en un periodo corto de tiempo despus de la administracin de una dosis unica o de mltiples dosis administradas dentro de 24 horas. La finalidad es determinar la DL50 o CL50, los efectos txicos, conseguir informacin sobre los riesgos por exposicin a dosis elevadas y determinar el rango de dosis para los ensayos de toxicidad prolongada.

Se realizan ensayos de toxicidad aguda por via oral, drmica, inhalatoria y el test de irritacin drmica y el de ocular.

Via oral: se usan ratas o ratones, ocasionalmente conejos, hembras, jvenes, con dosis entre 3 y 6, aclimatados durante cinco dia al lugar del ensayo en ayunas desde la noche anterior. Se usan dosis fijas /5,50,300 y 2000 mg/kg de peso) y en cada pasos se evala ausencia o presencia de mortalidad. Asi se decide continuar, administrar la misma dosis a otros animales, continuar con la dosis prxima mayor o menos. La administracin es mediante sonda nasogastrica, comida o bebida (vehculos acuoso hasta 10 mg/kg, no acuoso hasta 20 mg/kg). Se observa duarante 14 dias controlando: mortalidad, signos clnicos de toxicidad, peso, consumo de agua y alimentos, comportamiento y alteraciones en rganos (histopatologia). El lmite de dosis es de 2g/kg.

Se informan todos los datos obtenidos en cada animal, se categoriza la sustancia entre 1 y 5 segun el GHS (Sistema mundialmente armonizado de clasificacin y etiquetado de productos qumicos) y se estima la DL50 en base a los resultados.

Otros mtodos son el mtodo de dosis fija (4 dosis de 5,50,300 y 2000 mg/kg en 5 hembras por dosis lo que permite evitar la muerte como efecto final, observar efectos txicos y categorizar segn BHS entre 1 y 5. Otro mtodo es up and dowm donde se usa 7 dosis evaluando la animales de una cada 48 horas.

Via drmica: se usan conejos, ratas y cobayos, hembras, jvenes, se usan cinco dosis, aclimatadas desde cinco das antes. Las dosis van de 3 a 5 miligramos y se aplican sobre el 10% de la superficie corporal durante 24 horas, se observa durante 14 dias (o mas si se considera necesario) evaluando los mismos parmetros que en la via oral. El limite del test son 2g/kg.

Via inhalatoria: se usan 10 ratas (cinco machos y cinco hembras), en cmaras de inhalacin (exposicin nasal, de la cabeza o cuerpo entero) durante 4 horas y se observa hasta el dia 14 (o mas si se considera necesario). Se evalan los mismos parmetros que en la via oral.

Test de irritacin dermica: se utilizan conejos, hasta tres por grupo, la dosis es de 0,5ml si es liquido o 0,5mg si es slido y se observa la presencia de irritacin/corrosin. Se realizan hasta tres aplicaciones secunciales en un animal. Sino se observa corrosin se confirma con otros dos (una aplicacin durante cuatro horas)

Test de irritacin ocular: de 4 a 6 conejos, instilando en el ojo 0,1 ml de liquido o 100mg de slido observando la presencia de irritacin o corrosin.

Toxicidad subcronica: en el estudio de toxicidad subcronica se observan los efectos adversos producidos por la exposicin repetida a una sustancia durante un periodo no mayor al 10% de la vida total del animal. Es objetivo es determinar los efectos txicos y la susceptibilidad de rganos blanco, indicar si son reversible o irreversibles, acumulativos o retardados y determinar las dosis a utilizar en estudio de toxicidad crnica, carcinogenesis y teratogenesis.

Se usan ratas o ratona, perros o monos, entre 10-20 ratas por sexo y por grupos, la sustancia se administra en la comida, agua o por sonda, con la dosis mas baja (menos que el nivel esperado de exposicin) y se expresaran en ppm o mg/kg/dia. El estudio durara hasta 90 das en rata o ratn y hasta un ao en perros o monos. Se evaluaran: signos clnicos de toxicidad, comportamiento, peso corporal, consumo de agua y alimentos, alteraciones de pelo, piel, ojos y mucosa, anlisis de sangre y orina, funcionalidad heptica y renal, alteraciones en rganos y glndulas (histopatologa) y la reversibilidad de los efectos.

Toxicidad cronicaLos estudios de toxicidad crnica evalan los efectos producidos por la exposicin repetida a una sustancia durante un periodo superior a los 90 dias. La finalidad es determinar: el tipo y naturaleza de los efectos txicos, la dosis que no los produce (dosis umbral), la dosis que produce otros efectos txicos, el tiempo de aparicin de los efectos txicos y la reversibilidad de los efectos observados.

Se usan ratas o ratones (sino perros) entre 20-30 roedores por sexo y grupos o entre 1 y 10 perros por sexo y grupo. La sustancia se administra por comida, agua o sonda

Se usan tres grupos a los que se les administra la sustancia y grupo control. El estudio lleva dos aos y se evalan los mismos parmetros que en toxicidad subcronica as como la evolucin en el tiempo de la lesiones histopatolgicas.

Mtodos alternativos

Los mtodos alternativos tiene varios objetivos: reemplazar a los procedimientos que emplean animales por procedimiento que no los necesitan, reducir el numero de anmales usados en cada prueba, refinar los procedimientos para disminuir el stress y sufrimiento animal y apelar a la responsabilidad para elegir procedimientos mas adecuados para evaluar la seguridad de los compuestos.

Los mtodos alternativos incluyen: evitar la repeticin innecesaria de experimentos (protocolos de ensayo y estudios previos, disponibilidad de informacin, intercambio y aceptacin legal), mejoras de diseo de experimentacin animal (reducir el numero de animales y refinar los mtodos para reducir stress y sufrimientos), usar estudios en humanos (epidemiolgicos, toxicovigilancia, voluntarios), usar tcnicas in vitro (cultivo de rin y baos de rganos, perfusion de rganos, cultivos organotipicos, cultivos de reagregados celulares, clulas dispersadas y lneas celulares, etc), usar modelos tericos de prediccin (QSAR y frmaco toxicocinetica PB-PK) y otros modelo en la enseanza como modelos mecanicos, audiovisuales y simulacin por ordenador y realidad virtual.Estudios clinicos.

Los estudios clnicos se realizan sobre humanos y tienen por objeto evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la droga en humanos.

Constan de cuatro fases (I, II, III y IV). Para realizarla I, II y III se debe tener aprobados los estudios preclnicos (autorizados) y para la IV la comercializacin como medicamento nuevo. Cada fase debe ser superada para iniciar la siguiente.1. Aprobacin preclnica

2. Estudios de fase I: se evala la farmacocintica y la tolerabilidad en individuos sanos y poblaciones especiales (deficiencias renales y hepticas) usando dosis nicas y mltiples (6-9 dosis). Se usan individuos sanos y poblaciones especiales para demostrar inocuidad, efectos biolgicos, metabolismo, cintica, interaccin y dems sin estar bajo las variables patolgicas. Es una fase a cargo de farmaclogos clnicos.

3. Estudios de fase II: se dividen en tempranos (donde ese estudia el potencial teraputico y los efecto colaterales) y tardos (donde es estudia la eficacia del compuesto). En este fase prueba en pacientes seleccionados para demostrar eficacia clinica, limites de dosis, cintica, metabolismo. Esta a cargo de farmaclogos e investigadores clnicos (ambos)

4. Estudios de fase III: se hace el anlisis estadstico de eficacia y seguridad sobre alrededor de 500-3000 pacientes. Se evala inocuidad y eficacia y esta a cargo de investigadores clnicos, farmaclogos y mdicos especialistas en la patologa.

5. Licencia para comercializacin de medicamento nuevo (12 meses).

6. Estudios de fase IV: se evalan riesgos tardos o poco frecuentes, interacciones con otros frmacos y usos potencialmente nuevos. Se aplica sobre pacientes que reciben el frmaco con fines teraputicos para observar reacciones adversas, patrones de uso del frmaco e interacciones. Esta a cargo de todos los mdicos

**Qu tipos de estudios se realizan en animales?. Qu tipos de estudios animales hay? Nmbralos. Cual elegira para un frmaco?. Explique brevemente las etapas preclnicas y que parmetros pueden obtenerse a partir de estos ensayos.

**Toxicidad aguda: Definicin y parmetros. Toxicidad crnica: Definicin y parmetros. Finalidad de estudios de toxicidad aguda y crnica. Qu va de administracin elegira para estudios de toxicidad aguda y crnica? Justificar.Qu modelo animal se usa para estudios de toxicidad aguda y crnica? Qu parmetros son evaluados en c/u?

Modelos de extrapolacin.Los modelos de extrapolacin se aplican usando los datos toxicolgicos animales por extrapolacin al hombre. Se considera al riesgo como el producto entre la probabilidad (de riesgo) y la magnitud de este. Para extrapolar al ahombre se deben considerar los modelos animales elegidos (si fue in vivo o in vitro, el uso de animales o de microorganismos, etc) y que tipo de estudio se considera (agudo crnico, mutagenesis, teratogensis).

Los mtodos usados son el uso del Factor de Seguridad (que considera la variacin intra e interespecie) y la estimacin del efecto (que se usa en agentes que no presentan un umbral seguro de exposicin, como los carcingenos, para los cuales no habra estudio en humanos exento de riesgo).

Cmo se calcula la IDA? Cuando se usa el f10, f100, f1000?el IDA (ingesta diaria admisible) es una aplicacin del Factor de Seguridad. Para su calculo se usan dos parmetros, el Factor de seguridad fs y el NOAEL (no observed adverse effect level, nivel de no observacin de efectos adversos).

La formual del IDA es NOAEL/f.

El factor de seguridad fs refleja la incerteza en los procesos de extrapolacin y se selecciona segn los datos disponibles a considerar.

Si se considera la variabilidad entre humanos y se dispone de estudios crnicos se usa el f10 (divide a NOAEL por 10), si se considera la variabilidad, se dispone de estudios por extrapolacion al hombre (f10) y se dispone de estudios crnicos en animales se usa el f100 (divide por cien). Sino se dispone de estudios crnicos en el hombre ni en animales se usa el f1000 (divide por mil).

METALESMecanismo de accin general de los metales.La toxicologa de metales cobra relevancia debido a extenso uso y presencia que presentan (termmetros, arsenico en agua, etc). Un valor de metales es considerado normal tanto en agua, suelos y aire. Conforman un gran grupo donde algunos son esenciales (Fe, Na, Ca, etc) y otros toxicos (metales pesados, etc)

Las intoxicacin mas frecuentes con metales suceden por cuestiones ambientales (industrias generalmente), en el caso de As naturalmente y por exposiciones ocupacionales (trabajadores en contacto con metales).

El mecanismo de accin de los metales generalmente se da por formacin de complejos con residuos aminoacidicos (p eje los SH con el Pb, Hg con los SH de hemoglobina, au con SH en fagocitos mononucleares), por competencia o reemplazo (As reemplaza a fosfato en ATP, el Al tambin compite con fosfato).

En resumen: el mecanismo de accin general de los metales consiste en quelar o reaccionar residuos aminocidos, generalmente SH, alterando la funciona de la pretina afectada o competir con el grupo fosfato en protenas, con la misma consecuencia general de alteracin funcional.

**Mecanismo de accin de los metales sobre el cido lipoico.

Intoxicacin plmbica. Saturnismo.El plomo origina la mayora de las intoxicaciones ocupacionales, siendo los mas expuestos los mineros, metalrgicos, trabajadores de baterias de autos (muy expuestos), etc.

Adems, esta presente en mucho menor cantidad en al aire ambiental. La presencia de plomo en el agua puede ser natural o por contaminacin. En el aire la principal fuente de plomo es el tetrametilo de plomo (abandonado). En alimentos puede deberse al recipiente o a pinturas con base de plomo. Lo mismo sucede con artculos hogareos (lpices, crayones, juguetes)

La absorcin es generalmente por va inhalatoria (trabajadores), muchos menos por via oral (ha sido frecuente en nios, el mecanismo de absorcin del Pb es el mismo que el de Ca lo que agrava el cuadro ya que los menores de edad absorben mucho el calcio). La va drmica se presenta muy poco, restringindose a compuestos organoplumbicos lipofilos.

El plomo sigue una cintica de distribucin bicompartimental, alojndose inicialmente en tejidos blandos y posteriormente en huesos, dientes y cabellos.

El 90% circula unido a hemoglobina.

Se excreta por filtracin glomerular.

El mecanismo de accin del plomo consiste en unirse a residuos SH de protenas y enzimas, formar aductos con cidos nucleicos o con nucleofilos provenientes de la fosforilacin oxidativa (el ion Pb2+ es electrofilo) y competir con Ca y Zn /metales esenciales) en el transporte de iones.

El sntoma mas frecuentes en la intoxicacin aguda es el clico intestinal (caracterstico) junto al gusto metlico, salivacin y vmitos.Se denomina saturnismo a la intoxicacin crnica con plomo (generalmente familiar) y se caracteriza por cuatro alteraciones: hematolgicas (basfilos puntedos por inhibicin de enzimas proteoliticas, anemia normocitica hipocromica por inhibicin de la sntesis de hemoglobina), neurolgicas (encefalopatia peditrica, el plomo atraviesa fcilmente la BHE, mas en menores), clico gastrointestinal, neuromusculares (fatiga y cansancio, mas comn en adultos) y renales (nefritis crnica irreversible y sndrome similar al Fanconi reversible).

*NOTA: Las enzimas inhibidas por Pb de la sntesis de hemoglobina son la ferroquelatasa y la ALA deshidrogenasa.

Intoxicacin con mercurio. Toxicocintica de los distintos compuestos mercuriales. Tratamiento.El mercurio se presente en varias formas qumicas que hacen variar la cintica y el potencial toxico (elemental, sales de mercurio y mercuriales organicos). El mercurio elemental, Hg, no se absorbe por via oral sino por via inhalatoria. La exposicin mas frecuente se da en forma ocupacional (industria de la soda custica) o por contaminacin con termmetros rotos. El Hg absorbido es oxidado a la forma toxica, el Hg2+ fijndose preferentemente en SNC y rian (traspasa la BHE como Hg elemental y ya en el SNC se oxida a la forma toxica Hg2+ ). La eliminacin es similar a las de las sales inorgnicas de Hg.

El mercurio elemental produce sntomas en CNS y rin, generando rubor y sudoracin excesivos, tremores y necrosis tubular.

El tratamiento consiste en administrar BAL (dimercaprol) una gente quelante (o CaNa2 EDTA o N-acetilpenicilamina).

Sales de mercurio (mercuriosas y mercuricas):

Las mercuriosas, donde el ion es Hg+ son poco toxicas porque son insolubles.

Las mercricas (Hg2+) en cambio son las mas toxicas. Se usaban en cremas cutneas (cloruro mercurioso, calomel), fabricacin de cloroalcalis, lmparas de Hg, plsticos, funguicidas y germicidas, amalgamas de odontologa (son mas baratas).

Las sales mercuricas se absorben por via gastrointestinal, se concentran en rin y se excretan por orina y heces (unido al metionina)Atacan fundamentalmente al rin provocando necrosis tubular, la intoxicacin se manifiesta como estomatitis, gastroenteritis, sabor metlico, urticaria, etc

El tratamiento mas usados es el agente quelante BAL (dimercaprol).

Los compuestos organomercuriales son sales alquilo (metil y etil) mercuriosas y son las mas peligrosas ya que son estables y liposolubles. Se han usado como fungicidas (para las semillas de centeno), antispticos (una vez en paales) y diurticos.

Los organomercuriales afectan al hgado y al SNC provocando ataxia, rubor y sudoracin excesivos, aterosis, tremores, convulsiones, parestesias, etc.

El tratamiento con quelantes, debido a la eliminacin por heces, no es efectivo. Tampoco lo es la hemodilisis porque se concentran en globulos rojos. Se puede administrar resina politiol que impide la reciclacion enterohepatica (se eliminan por heces pero no se reabsorben).*NOTA: hubo un caso en Japon donde la bacterias marinas alquilaban el Hg y despus estos compuesto organomercuricos eran absorbidos por la poblacin con las consecuencias toxicologicas.

Intoxicacin con arsnico. Mecanismo de accin de los distintos tipos de arsnico. Causas de la intoxicacin crnica.la intoxicacin con arsnico es antigua y bien conocida (dado que es fcil de disimular esta presente hasta en la literatura). La forma mas frecuente es por agua, en la industria manufactures del vidrio (se usa para el color) y en la fabricacin de armas qumicas (el antidoto quelante BAL -british anti levisita- fue ideado por esto). Tambin ocurre por metalurgias, pigmentos, frmacos, etcEl arsnico tiene aplicaciones medicinales como el arseniato de K (lquido de Fowler, usado para leucemias y psoriasis), el antisifilico Salvarsan y la infeccin por el Tripanosoma brucei trasmitido por la mosca tse tse. Tambin esta presente en depilatorios y cremas de belleza.

El arsnico se presenta arseniales organicos, que dentro de todos sus derivados son los menos txicos (al contrario de lo que ocurre con el mercurio). Los iones son el As5+ (el menos toxico), As3+ (intermedio) y la arsina o AsH3 (muy toxico).Se absorben por via GI y respiratoria, en menor medida por piel y se depositan en hgado, rin, corazn y pulmn. Se concentran en pelo y uas (debido a la gran cantidad de grupos SH de la queratina). Tambin en hueso y dientes.

El mecanismo de accin depende de la valencia del As.

Los arseniales trivalente, As3+, tienen gran afinidad por grupos SH.

Los pentavalentes (As5+) compiten con fosfato en la sntesis de ATP (la formacin de ADP-As implica la disminucin de la cantidad de ATP) necesario para la fosforilacin oxidativa mitocondrial. En consecuencia la desacoplan.

La intoxicacin con arsnico puede ser aguda (muy severos sntomas GI como diarrea profunda y vomito proyectivo), hipovolemia por aumento de la permeabilidad capilar (puede conducir al shock hipovolemico), convulsiones hipoxicas mortales, etc. Si es aguda se trata provocando el vomito, lavando el estomago y administrando purgantes. Se trata tambin con BAl y soluciones glucosadas y salinas (para reponer el liquido perdido por vmitos y diarreas inducidas).La intoxicacin crnica con arsnico presenta alteraciones cutneas caractersticas: hiperhidrosis, hiperpigmentaciones, hiperqueratosis y lneas transversales blancas en las uas (en ese orden). Tambin tremores, ulceras, alteraciones hematolgicas, etc.Se denomina HACRE al hidroarsenicismo crnico regional endmico (causado por consumo de agua con altos niveles de As).

La arsina, un gas, se produce por la accin de cidos sobre metales que contienen As como impureza, produce hemolisis rapida y frecuentemente fatal. En caso de sobrevivir la hemlisis puede ser tan violenta que deriva en insuficiencia renal.

El tratamiento consiste en alejar al paciente de la zona contaminada y dar tratamiento sintomatico (el BAL no funciona). En caso grave se hace exsanguinotransfusion y diuresis alcalina forzada (para impedir la precipitacin de hemoglobina en los tbulos renales que conducir a su insuficiencia y necrosis).Intoxicacin con hierro. Efectos txicos. Qu se utiliza para neutralizar la intoxicacin?. Intoxicacin con medicamentos q contienen hierro. Tratamiento.La intoxicacin con hierro es frecuente en nios (creen que algunos suplementos ferricos dulces son golosinas). El hierro se utiliza en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro y se absorbe en la mucosa gastrointestinal en su forma ferrosa. En el hgado se deposita como ferritina y en el bazo como hemosiderina.

La intoxicacin aguda con hierro consta de cinco fases. En la primera (30 minutos-2 horas) se presentan la irritabilidad, el dolor abdominal, los vomitos, etc. en la fase 2 (inmediata la fase 1) aparece la diarrea con sangre, la taquipnea y taquicardia y el periodo de aparente recuperacin. En la fase tres (entre 8 y 16 horas despus de la fase 1) aparecen el shock, la acidosis refractaria, fiebre y cianosis. La fase 4 sucede a los 2-4 dias de la ingesta y se caracteriza por necrosis ehaptica (el Fe se deposita en mitocondrias) lo que se evidencia como aumenta de las transaminasas. La ltima fase aparece entre 2 y 5 semanas post ingesta, es la fase 5, y se presenta como obstruccin gastrointestinal consecuencia de una estenosis pilrica, posterior fibrosis y muerte.El tratamiento consiste en evitar la absorcin mediante emesis, lavado gstrico con bicarbonato, enemas con fosfato o carbonato y purgantes salinos.

Si los niveles sericos de Fe superan los 300 microgramos% se inicia terapia con deferoxamina (IV). La orina debe monitorearse, si toma un color vino rosado es por la eliminacin del complejo quelado.

La deferoxamina tiene gran afinidad por el Fe unido a feritina y hemosiderina, pero no por e Fe unido a hemoglobina y citocromo. Activa la liberacin de histamina, por lo que ocasiona urticaria, irritacin gastrointestinal, diarrea, fiebre, calambres en las piernas taquicardias e hipotensin.ETANOL

Etanol: Biotransformacin. Toxicidad aguda y crnica. Por qu el consumo continuo de alcohol genera tolerancia? Efectos txicos. Interacciones con los frmacos.

La intoxicacin con etanol se debe, en la inmensa mayora de los casos, a la ingesta de bebidas que lo contienen. El alcohol etlico es muy usado, no solo en bebidas sino en industrias (como disolvente), en industria farmacutica (como desinfectante, en lociones astringentes).

Es un poderoso depresor del SNC (entre otros mecanismo porque activa canales de cloruro operados por GABA). Se denomina alcoholemia al nivel de alcohol en sangre.

La cintica del alcohol debe conocerse porque explica muchos de sus efectos y consecuencias. La absorcin es mediante difusin pasiva (el alcohol traspasa membranas ya que es dbilmente polar, de bajo PM y con carga electrnica dbil). Se absorbe completamente en el tracto GI (20% en le estomago y el resto en intestino). Tambin se absorbe por via inhalatoria y cutnea.

Debido a que es miscible con el agua se distribuye en distintos tejidos segn el contenido acuoso de estos (mas agua mas se concentra).

La eliminacin es precedida por biotransformacin (95) y el resto sucede por orina y respiracin.

La eliminacin sigue una cintica de orden cero (metabolismo a tasa fija) teniendo el organismo una capacidad promedio para metabolizar 100mg de alcohol por hora. Esto permite evaluar la ingesta de alcohol midiendo la concentracin en sangre ([et-OH]s + 15mg%/hora x t=[et-OH] medida al momento). Siendo t el tiempo que transcurri desde el accidente hasta la extraccin, 15 mg% la expresin del metabolismo en volumen (15mg/100 ml de sangre).

Esta estimacin de la concentracin de alcohol en sangre se usa en accidente de transito

El principal sistema enzimtico involucrado en la biotransformacin del alcohol es la enzima alcohol deshidrogenasa que es citosolica y cuyas reacciones son de fase 1. Esta enzima utiliza NAD como cofactor (lo que implica que produce NADH + H).

El ciclo completo es: el etanol es transformado a acetaldehdo por la alcohol deshidrogenasa (que es una catalasa) en un reaccin que implica la transformacin de NAD NADH +H acoplada a la reduccin de H2O2 a H2O. Los productos de esta reaccin son el acetaldehdo y NADH.

El acetaldehdo es oxidado a acido actico otra vez acoplado a NAD/NADH y el acido actico reacciona con CoA para formar acetil Co A que va hacia el ciclo de krebs, la sntesis de AG, la sntesis de colesterol y la sntesis de porfirinas (la mas usada es Krebs donde se transforma CO2 y H2O).

El NADH vuelve a generar NAD usando mecanismos de lanzadera. La reaccin de oxidacin del NADH incluye en principio al sistema piruvato/lactato, posteriormente al oxalacetato/malato y finalmente las transformacin de dihidroxiacetona-P en -gliverol-P (citosolicas). Cuando se agotan las molculas de dihidroxiacetona-P citosolicas son usadas las de las mitocondrias (y cuando se agotan de las mitocondrias la reaccin se limita hasta que se sintetice nuevamente el cofactor).

En resumen, la cantidad de alcohol transformado en acetladehido y acetato dependera de la cantidad de NAD disponible (dependen etonces de la cantidad de NAd que produzca la mitocondria).El consumo constante de alcohol, como sucede en el adicto, conlleva el consumo permanente de NAD lo que dificulta su sntesis apropiada y conduce finalmente a la acidemia hiperlactica con hiperuricemia (el acido lctico aumenta para recuperar mas NAD y en simultaneo compite con el acido urico, llevando a que este no sea excretado. El acido lactico provoca la acidemia hiperlactica y la hiperuricemia.

El mecanismo de accin del alcohol es doble: por un lado fluidifica las membranas interfiriendo con el transporte de iones y por otro lado estimula el canal de Cl modulado por GABAa (el etanol tienen un sitio de modulacin alostrica sobre el canal que es diferente al de benzodiazepinas y al de barbitricos).

Como consecuencia de la apertura del canal de GABAa el alcohol conduce, segn las concentraciones que vaya alcanzado, a la depresin constante del SNC. Comienza por perdida de la inhibicin, dificultades en la visin y reaccin lenta (afecta al lbulo frontal), sigue con ataxia, perdida severa de la habilidad motriz, diplopa, perdida de atencin y equilibrio alterados (entre otros) cuando afecta al lbulo parietal, occipital y cerebelo. a dosis mas elevadas se presenta el estupor, la visin afectada y la falta de equilibrio, por afeccin del lbulo occipital, el cerebelo y el diencefalo. Finalmente se da la muerte por falla respiratoria, cuando se ve afectado el centro respiratorio del bulbo.

La depresin sucede en forma descendente, desde la corteza a la medula y el efecto sobre el SNC es proporcional ala concentracin serica de etanol.

Adems, la vasodilatacin conduce a la perdida de calor corporal, lo que conlleva a la hipotermia. El etanol estimula al centro del vomito a nivel central, provocando los clsicos vmitos del borracho (ayuda adems la gran cantidad de liquido ingerido). La diuresis es provocada por la inhibicin de la ADH. Tambin se ve incrementada la secrecin de HCl con la consecuente gastritis.

Para una misma cantidad e alcohol las mujeres presentan una alcoholemia mas elevada que los hombres.

En exposiciones agudas el etanol aumenta la vida media de frmacos (p eje el pentobarital o el meprobalmato), fenmeno que se deben a que el organismo se encuentra priorizado en biotransformar el alcohol.

La exposicin reiterada alcohol genera induccin enzimtica, lo que conlleva a una menor vida media en algunos frmacos (p ej meprabamato).

La intoxicacion crnica con alcohol tiene numerosos sntomas entre los que destacan; trastornos oculares, gastrointestinales (esfago de Barret, ulcera sptica, malabsorcion, pancreatitis), endocrinolgicas y metablicas (acidosis, hiperglucemia, hiperuricemia, hipotermia, desnutricin)

La deficiencia nutricional puede ser cuadas por un aporte dietario inadecuado, por vmitos, diarreas o esteatorrea, por aumento de la demanda metablica, por necesidad aumentada para sintetizar ARN y ADN necesario para la regeneracin heptica o por deposito heptico inadecuado por necrosis/fibrosis heptica.

Dentro de los neurolgicos estn el sndrome de abstinencia, la encefalopata de Wernicke (poliencefalitis hemorrgica por deficiencia de vitamina B1), sndrome de Wernicke-Korsakoff (caracterizado por confusin, amnesia, mentira y fabulaciones), polineuropata (degeneracin nerviosa perifrico-terminal por carencia de vitamina B1 que se manifiesta como hormigueo y dolor en los miembros inferiores, atonia, deficiencia en el desplazamiento, atrofia muscular) y pelagra que son alteraciones en la piel (ulceras) y neurolgicas (excitabilidad, irritabilidad, inquietud) causadas por la deficiencia de vitamina B3 y triptofano.)Otros trastornos son los genitourinarios (hipogonadismo, impotencia, infertilidad),los cardiovasculares (beriberi hmedo por deficiencia de vitaminas dado que el alcohlico come menos)

Finalmente tienen lugar la necrosis heptica, fibrosis del mismo y cirrosis (con todas las consecuencias patolgicas: hipertensin portal, ascitis, etc)Con respecto a la fluidificacin de las membranas el mecanismo propuesto es que el alcohol alterara la conformacin de los cidos grasos que la conforman con la consecuente alteracin de las protenas insertas en ella. Este mecanismo participa en el desarrollo de tolerancia al alcohol.

La tolerancia se da por tres vias: conducta (modulacin del consumo voluntaria y conductual), farmacocintica (por la induccion de la enzima alcohol, deshidrogenasa) y farmacodinmica (por los mecanismo de adaptacin de la membranas)El consumo crnico de etanol aumenta la concentracion de acetaldehdo cuyo centro electrolitico daa a la mitocondria lo que cierra el circulo diminuyendo el metabolismo del acetaldehdo. Asi, el dao no puede ser revertido y se torna cada vez mas peligroso.Una de las causa de la hipoglucemia en alcohlicos es la inhibicin de la gluconeogenesis originada en una deficiencia de piruvato (ya que este es consumido en el metabolismo del alcohol). Como consecuencia de la ausencia de piruvato surge un cuadro de hipoglucemia.El metabolismo de lpidos tambin se ve afectado: el alcohol, impide la degradacin de cidos grasos e inhibe la secrecin de colesterol. Adems, para compensar el NAD perdido los niveles de este fluctan de tal forma que se incrementa la sntesis de glcierol-3-fosfato (necesario paar recupera rel NAD) lo que conlleva a mayor niveles de gliceridos.

La sntesis de hormonas sexuales tambin se ve afectada dado que requiere NAD (que ene la cohlico siempre es mayormente usado para oxidar el alcohol) como consecuencia aparecen sntomas de deficiencia de hormonas sexuales: hipogonadismo secundario, infertilidad, impotencia, etc.

Por ultimo el sndrome de abstinencia del alcohol, que se presenta en individuos consumidores crnicos de alcohol se caracteriza por sintomatologa psiquitrica asociada con sntomas somaticos (irritacin palpitaciones, temores con nauseas, etc)

TratamientoEl tratamiento de la intoxicacin con alcohol varia si esta es aguda o crnicaEn la intoxicacin aguda se evacua el contenido intestinal (induccin al vomito o lavado), se mantiene al paciente abrigado (por la hipotermia), se administra dextrosa y bicarbonato (para revertir la hipoglucemia y la acidosis) y si los sntomas son severos (mas de 4 gramos por litros) se realiza hemodilisis urgente.

En caso de intoxicacin crnica se administra disulfiram que al inhibir la aldehdo deshidrogenasa (lo que implica aumento del acetaldehdo) genera efectos adversos tan desagradables que el paciente no quiere consumir alcohol por temor a sufrirlos (es un tratamiento coyudante, solo no sirve).

Los sntomas asociados al aumento por del acetaldehdo son la vasodilatacin en todo el cuerpo, temblores, cefaleas, alteraciones gastrointestinales, vomito, salivacin, hipotensin, debilidad, visin borrosa, confusin, etc.

El disulpiram puede provocar urticaria, temblor, cefalea y alteraciones GI. Se han registrado tambin casos de neuropata perifrica y psicosis

Otro frmaco usado es la naltrexona, un antagonista opiode, que reduce los efectos reforzante positivos (la parte agradable de la adiccin) al etanol. Acta sobre vias dopaminergicas que del nucleo acummens, provocando sensaciones de alegra. Se busca entonces que el consumir alcohol sea menos agradable. VER BIEN

Metanol y Glicoles: Biotransformacin, importancia de la misma y efectos txicos de sus metabolitos. Tratamiento. Metanol: Intoxicacin. Por qu se trata con etanol? Glicoles: Cules son txicos y por qu? Tratamiento.

Metanol

El metanol es usado como solvente industrial (pinturas, barnic