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FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO EXPERIENCIA DE USO EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL EN UN HOSPITAL TERCIARIO Autor: González Hernández, Ángela; Marijuán Jiménez, Carla Tutor: Casado Abad, Gema. Convocatoria: Febrero 2015 Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.
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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
EXPERIENCIA DE USO EN EL
TRATAMIENTO
DEL CAacuteNCER RENAL
EN UN HOSPITAL TERCIARIO
Autor Gonzaacutelez Hernaacutendez Aacutengela Marijuaacuten Jimeacutenez Carla
Tutor Casado Abad Gema
Convocatoria Febrero 2015 Este
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
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IacuteNDICE
RESUMENhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 2
1 Epidemiologiacutea helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 3
2 Etiologiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
3 Clasificacioacuten histoloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 3
4 Manifestaciones cliacutenicashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 4
5 Diagnoacutesticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 5
6 Estadificacioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
7 Factores pronoacutesticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 8
8 Fisiopatologiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 9
9 Tratamientohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
OBJETIVOShelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
METODOLOGIacuteAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteNhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
CONCLUSIOacuteNhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
BIBLIOGRAGIacuteAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22
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RESUMEN
El Carcinoma de Ceacutelulas Renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos
y el 2 de las muertes por caacutencer El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es
excelente pero sin embargo la mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en
el diagnoacutestico y un 30 presenta enfermedad metastaacutesica El 4 de los tumores renales
se asocian a siacutendromes hereditarios
El CCR puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su evolucioacuten
dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad Dichos siacutentomas son hematuria
dolor abdominal y masa abdominal palpable
Se han desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear distintas viacuteas de sentildealizacioacuten
molecular inhibidores de la tirosina kinasa (sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib)
inhibidores de la enzima mTOR (temsirolimus y everolimus) y el anticuerpo
monoclonal bevacizumab
En este trabajo hemos estudiado como la terapia intravenosa ha sido desplazada por la
oral en los pacientes con caacutencer renal
Renal Cell Carcinoma (RCC) represents a 3 of all solid tumors and a 2 of cancer
deaths The prognosis of early stage disease is excellent however most patients have
advanced disease at diagnosis and 30 have metastatic disease A 4 of renal tumors
are associated with inherited syndromes
The RCC can remain clinically silent during its evolution appearing symptoms in
advanced stages of the disease These symptoms are hematuria abdominal pain and
palpable abdominal mass
New drugs have been developed with the capacity to block different molecular signaling
pathways kinase inhibitors (sunitinib sorafenib pazopanib and axitinib) tyrosine
mTOR enzyme inhibitors (temsirolimus and everolimus) and the monoclonal antibody
bevacizumab
During this project we have studied how intravenous therapy has been substituted by
oral in patients with renal cancer
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INTRODUCCIOacuteN Y ANTECEDENTES
1 Epidemiologiacutea
El carcinoma de ceacutelulas renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos y
el 2 de las muertes por caacutencer Es 16 veces maacutes frecuente en hombres que en
mujeres La edad media de diagnostico es de 60 antildeos La incidencia del carcinoma renal
variacutea seguacuten la zona geograacutefica en Espantildea la incidencia anual por 100000 habitantes se
encuentra en 1397 en varones y 483 en mujeres estos valores se encuentran por debajo
de la media europea (1472 en varones y 630 en mujeres) El incremento de la
incidencia se puede explicar por la generalizacioacuten de las pruebas de imagen
abdominales que condicionan un elevado nuacutemero de diagnoacutesticos siendo la mayoriacutea de
forma accidental [1]
El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es excelente pero sin embargo la
mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en el diagnoacutestico y un 30
presenta enfermedad metastaacutesica
2 Etiologiacutea
Se han descrito factores ambientales y hereditarios asociados a una mayor aparicioacuten de
tumores renales
Factores ambientales estilo de vida
o Haacutebito tabaacutequico Fumar incrementa el riesgo de padecer un carcinoma renal un
38 con respecto a las personas no fumadoras Ademaacutes existe una relacioacuten
dosis dependiente [2]
o Obesidad El sobrepeso y la obesidad se asocian al desarrollo de carcinoma
renal presentaacutendose un mayor riesgo en mujeres El riesgo se incrementa
aproximadamente en un 7 por cada 3 kg de sobrepeso [2]
o Hipertensioacuten La presencia de hipertensioacuten arterial y de su tratamiento
farmacoloacutegico se ha asociado a un mayor riesgo de presentar carcinoma renal
principalmente el uso de diureacuteticos [2]
o Trabajo ocupacional (disolventes orgaacutenicos pesticidashellip) [2]
o Analgeacutesicos Existe relacioacuten entre el consumo croacutenico de elevadas dosis de
analgeacutesicos y la aparicioacuten de tumores renales [2]
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o Dieta El consumo de frutas verduras y pescado azul tiene efecto protector
mientras que los alimentos ricos en hidratos de carbono y carnes tienen un
efecto nocivo [2]
Factores hereditarios
El 4 de los tumores renales se asocian a siacutendromes hereditarios La aparicioacuten suele
ser a edades maacutes tempranas y tienen mayoritariamente una herencia autosoacutemica
dominante [3]
La mayoriacutea de los tumores renales son carcinomas de ceacutelulas claras renales (CCR)
relacionados con la mutacioacuten del gen VHL (von HippelndashLindau) Han sido descritas
mutaciones en las otras formas histoloacutegicas aunque se presentan con menor frecuencia
3 Clasificacioacuten Histoloacutegica
VHL (von HippelndashLindau) FH (fumarato hidratasa) BHD (Birt-Hogg-Dubeacute)
Tabla 1 Clasificacioacuten histoloacutegica del caacutencer renal [4]
4 Manifestaciones Cliacutenicas
El carcinoma renal puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su
evolucioacuten dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad La presencia de los
siacutentomas en el momento del diagnostico se asocia a un peor pronoacutestico ya que indica
que los pacientes presentan enfermedad avanzada
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Figura 1 Manifestaciones cliacutenicas del CCR
Tan soacutelo el 10-20 de los pacientes presentan la triada claacutesica de hematuria (40)
dolor abdominal (40) y masa abdominal palpable (33) estos siacutentomas vienen
acompantildeados de perdida de peso (33) [4]
La afectacioacuten de la vena cava por el tumor (que ocurre entre un 4-10 de pacientes al
diagnoacutestico) puede producir una serie de manifestaciones cliacutenicas como edema de
miembros inferiores ascitis disfuncioacuten hepaacutetica y tromboembolismo pulmonar
Los pacientes que presentan enfermedad metastaacutesica pueden presentar distintos
siacutentomas en funcioacuten del oacutergano afectado Las principales localizaciones metastasicas
son pulmoacuten (75) partes blandas (36) hueso (20) hiacutegado (18) y sistema
nervioso central (8) [4]
Por uacuteltimo pueden aparecer siacutendromes paraneoplaacutesicos de eritrocitosis (3)
hipercalcemia (5) disfuncioacuten hepaacutetica no metastaacutesica (15)
5 Diagnostico
Se puede iniciar ante la presencia de signos y siacutentomas sospechosos de la enfermedad o
bien tras el hallazgo de una masa renal en una prueba de imagen Ecografiacutea abdominal
tomografiacutea axial computerizada (TAC) y resonancia magneacutetica nuclear (RMN) son las
pruebas de eleccioacuten en la evaluacioacuten de una masa renal desplazando casi por completo
a otras teacutecnicas como la urografiacutea y la arteriografiacutea [5]
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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IacuteNDICE
RESUMENhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 2
1 Epidemiologiacutea helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 3
2 Etiologiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
3 Clasificacioacuten histoloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 3
4 Manifestaciones cliacutenicashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 4
5 Diagnoacutesticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 5
6 Estadificacioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
7 Factores pronoacutesticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 8
8 Fisiopatologiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 9
9 Tratamientohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
OBJETIVOShelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
METODOLOGIacuteAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteNhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
CONCLUSIOacuteNhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
BIBLIOGRAGIacuteAhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22
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RESUMEN
El Carcinoma de Ceacutelulas Renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos
y el 2 de las muertes por caacutencer El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es
excelente pero sin embargo la mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en
el diagnoacutestico y un 30 presenta enfermedad metastaacutesica El 4 de los tumores renales
se asocian a siacutendromes hereditarios
El CCR puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su evolucioacuten
dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad Dichos siacutentomas son hematuria
dolor abdominal y masa abdominal palpable
Se han desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear distintas viacuteas de sentildealizacioacuten
molecular inhibidores de la tirosina kinasa (sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib)
inhibidores de la enzima mTOR (temsirolimus y everolimus) y el anticuerpo
monoclonal bevacizumab
En este trabajo hemos estudiado como la terapia intravenosa ha sido desplazada por la
oral en los pacientes con caacutencer renal
Renal Cell Carcinoma (RCC) represents a 3 of all solid tumors and a 2 of cancer
deaths The prognosis of early stage disease is excellent however most patients have
advanced disease at diagnosis and 30 have metastatic disease A 4 of renal tumors
are associated with inherited syndromes
The RCC can remain clinically silent during its evolution appearing symptoms in
advanced stages of the disease These symptoms are hematuria abdominal pain and
palpable abdominal mass
New drugs have been developed with the capacity to block different molecular signaling
pathways kinase inhibitors (sunitinib sorafenib pazopanib and axitinib) tyrosine
mTOR enzyme inhibitors (temsirolimus and everolimus) and the monoclonal antibody
bevacizumab
During this project we have studied how intravenous therapy has been substituted by
oral in patients with renal cancer
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INTRODUCCIOacuteN Y ANTECEDENTES
1 Epidemiologiacutea
El carcinoma de ceacutelulas renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos y
el 2 de las muertes por caacutencer Es 16 veces maacutes frecuente en hombres que en
mujeres La edad media de diagnostico es de 60 antildeos La incidencia del carcinoma renal
variacutea seguacuten la zona geograacutefica en Espantildea la incidencia anual por 100000 habitantes se
encuentra en 1397 en varones y 483 en mujeres estos valores se encuentran por debajo
de la media europea (1472 en varones y 630 en mujeres) El incremento de la
incidencia se puede explicar por la generalizacioacuten de las pruebas de imagen
abdominales que condicionan un elevado nuacutemero de diagnoacutesticos siendo la mayoriacutea de
forma accidental [1]
El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es excelente pero sin embargo la
mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en el diagnoacutestico y un 30
presenta enfermedad metastaacutesica
2 Etiologiacutea
Se han descrito factores ambientales y hereditarios asociados a una mayor aparicioacuten de
tumores renales
Factores ambientales estilo de vida
o Haacutebito tabaacutequico Fumar incrementa el riesgo de padecer un carcinoma renal un
38 con respecto a las personas no fumadoras Ademaacutes existe una relacioacuten
dosis dependiente [2]
o Obesidad El sobrepeso y la obesidad se asocian al desarrollo de carcinoma
renal presentaacutendose un mayor riesgo en mujeres El riesgo se incrementa
aproximadamente en un 7 por cada 3 kg de sobrepeso [2]
o Hipertensioacuten La presencia de hipertensioacuten arterial y de su tratamiento
farmacoloacutegico se ha asociado a un mayor riesgo de presentar carcinoma renal
principalmente el uso de diureacuteticos [2]
o Trabajo ocupacional (disolventes orgaacutenicos pesticidashellip) [2]
o Analgeacutesicos Existe relacioacuten entre el consumo croacutenico de elevadas dosis de
analgeacutesicos y la aparicioacuten de tumores renales [2]
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4
o Dieta El consumo de frutas verduras y pescado azul tiene efecto protector
mientras que los alimentos ricos en hidratos de carbono y carnes tienen un
efecto nocivo [2]
Factores hereditarios
El 4 de los tumores renales se asocian a siacutendromes hereditarios La aparicioacuten suele
ser a edades maacutes tempranas y tienen mayoritariamente una herencia autosoacutemica
dominante [3]
La mayoriacutea de los tumores renales son carcinomas de ceacutelulas claras renales (CCR)
relacionados con la mutacioacuten del gen VHL (von HippelndashLindau) Han sido descritas
mutaciones en las otras formas histoloacutegicas aunque se presentan con menor frecuencia
3 Clasificacioacuten Histoloacutegica
VHL (von HippelndashLindau) FH (fumarato hidratasa) BHD (Birt-Hogg-Dubeacute)
Tabla 1 Clasificacioacuten histoloacutegica del caacutencer renal [4]
4 Manifestaciones Cliacutenicas
El carcinoma renal puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su
evolucioacuten dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad La presencia de los
siacutentomas en el momento del diagnostico se asocia a un peor pronoacutestico ya que indica
que los pacientes presentan enfermedad avanzada
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Figura 1 Manifestaciones cliacutenicas del CCR
Tan soacutelo el 10-20 de los pacientes presentan la triada claacutesica de hematuria (40)
dolor abdominal (40) y masa abdominal palpable (33) estos siacutentomas vienen
acompantildeados de perdida de peso (33) [4]
La afectacioacuten de la vena cava por el tumor (que ocurre entre un 4-10 de pacientes al
diagnoacutestico) puede producir una serie de manifestaciones cliacutenicas como edema de
miembros inferiores ascitis disfuncioacuten hepaacutetica y tromboembolismo pulmonar
Los pacientes que presentan enfermedad metastaacutesica pueden presentar distintos
siacutentomas en funcioacuten del oacutergano afectado Las principales localizaciones metastasicas
son pulmoacuten (75) partes blandas (36) hueso (20) hiacutegado (18) y sistema
nervioso central (8) [4]
Por uacuteltimo pueden aparecer siacutendromes paraneoplaacutesicos de eritrocitosis (3)
hipercalcemia (5) disfuncioacuten hepaacutetica no metastaacutesica (15)
5 Diagnostico
Se puede iniciar ante la presencia de signos y siacutentomas sospechosos de la enfermedad o
bien tras el hallazgo de una masa renal en una prueba de imagen Ecografiacutea abdominal
tomografiacutea axial computerizada (TAC) y resonancia magneacutetica nuclear (RMN) son las
pruebas de eleccioacuten en la evaluacioacuten de una masa renal desplazando casi por completo
a otras teacutecnicas como la urografiacutea y la arteriografiacutea [5]
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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RESUMEN
El Carcinoma de Ceacutelulas Renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos
y el 2 de las muertes por caacutencer El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es
excelente pero sin embargo la mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en
el diagnoacutestico y un 30 presenta enfermedad metastaacutesica El 4 de los tumores renales
se asocian a siacutendromes hereditarios
El CCR puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su evolucioacuten
dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad Dichos siacutentomas son hematuria
dolor abdominal y masa abdominal palpable
Se han desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear distintas viacuteas de sentildealizacioacuten
molecular inhibidores de la tirosina kinasa (sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib)
inhibidores de la enzima mTOR (temsirolimus y everolimus) y el anticuerpo
monoclonal bevacizumab
En este trabajo hemos estudiado como la terapia intravenosa ha sido desplazada por la
oral en los pacientes con caacutencer renal
Renal Cell Carcinoma (RCC) represents a 3 of all solid tumors and a 2 of cancer
deaths The prognosis of early stage disease is excellent however most patients have
advanced disease at diagnosis and 30 have metastatic disease A 4 of renal tumors
are associated with inherited syndromes
The RCC can remain clinically silent during its evolution appearing symptoms in
advanced stages of the disease These symptoms are hematuria abdominal pain and
palpable abdominal mass
New drugs have been developed with the capacity to block different molecular signaling
pathways kinase inhibitors (sunitinib sorafenib pazopanib and axitinib) tyrosine
mTOR enzyme inhibitors (temsirolimus and everolimus) and the monoclonal antibody
bevacizumab
During this project we have studied how intravenous therapy has been substituted by
oral in patients with renal cancer
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INTRODUCCIOacuteN Y ANTECEDENTES
1 Epidemiologiacutea
El carcinoma de ceacutelulas renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos y
el 2 de las muertes por caacutencer Es 16 veces maacutes frecuente en hombres que en
mujeres La edad media de diagnostico es de 60 antildeos La incidencia del carcinoma renal
variacutea seguacuten la zona geograacutefica en Espantildea la incidencia anual por 100000 habitantes se
encuentra en 1397 en varones y 483 en mujeres estos valores se encuentran por debajo
de la media europea (1472 en varones y 630 en mujeres) El incremento de la
incidencia se puede explicar por la generalizacioacuten de las pruebas de imagen
abdominales que condicionan un elevado nuacutemero de diagnoacutesticos siendo la mayoriacutea de
forma accidental [1]
El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es excelente pero sin embargo la
mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en el diagnoacutestico y un 30
presenta enfermedad metastaacutesica
2 Etiologiacutea
Se han descrito factores ambientales y hereditarios asociados a una mayor aparicioacuten de
tumores renales
Factores ambientales estilo de vida
o Haacutebito tabaacutequico Fumar incrementa el riesgo de padecer un carcinoma renal un
38 con respecto a las personas no fumadoras Ademaacutes existe una relacioacuten
dosis dependiente [2]
o Obesidad El sobrepeso y la obesidad se asocian al desarrollo de carcinoma
renal presentaacutendose un mayor riesgo en mujeres El riesgo se incrementa
aproximadamente en un 7 por cada 3 kg de sobrepeso [2]
o Hipertensioacuten La presencia de hipertensioacuten arterial y de su tratamiento
farmacoloacutegico se ha asociado a un mayor riesgo de presentar carcinoma renal
principalmente el uso de diureacuteticos [2]
o Trabajo ocupacional (disolventes orgaacutenicos pesticidashellip) [2]
o Analgeacutesicos Existe relacioacuten entre el consumo croacutenico de elevadas dosis de
analgeacutesicos y la aparicioacuten de tumores renales [2]
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o Dieta El consumo de frutas verduras y pescado azul tiene efecto protector
mientras que los alimentos ricos en hidratos de carbono y carnes tienen un
efecto nocivo [2]
Factores hereditarios
El 4 de los tumores renales se asocian a siacutendromes hereditarios La aparicioacuten suele
ser a edades maacutes tempranas y tienen mayoritariamente una herencia autosoacutemica
dominante [3]
La mayoriacutea de los tumores renales son carcinomas de ceacutelulas claras renales (CCR)
relacionados con la mutacioacuten del gen VHL (von HippelndashLindau) Han sido descritas
mutaciones en las otras formas histoloacutegicas aunque se presentan con menor frecuencia
3 Clasificacioacuten Histoloacutegica
VHL (von HippelndashLindau) FH (fumarato hidratasa) BHD (Birt-Hogg-Dubeacute)
Tabla 1 Clasificacioacuten histoloacutegica del caacutencer renal [4]
4 Manifestaciones Cliacutenicas
El carcinoma renal puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su
evolucioacuten dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad La presencia de los
siacutentomas en el momento del diagnostico se asocia a un peor pronoacutestico ya que indica
que los pacientes presentan enfermedad avanzada
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Figura 1 Manifestaciones cliacutenicas del CCR
Tan soacutelo el 10-20 de los pacientes presentan la triada claacutesica de hematuria (40)
dolor abdominal (40) y masa abdominal palpable (33) estos siacutentomas vienen
acompantildeados de perdida de peso (33) [4]
La afectacioacuten de la vena cava por el tumor (que ocurre entre un 4-10 de pacientes al
diagnoacutestico) puede producir una serie de manifestaciones cliacutenicas como edema de
miembros inferiores ascitis disfuncioacuten hepaacutetica y tromboembolismo pulmonar
Los pacientes que presentan enfermedad metastaacutesica pueden presentar distintos
siacutentomas en funcioacuten del oacutergano afectado Las principales localizaciones metastasicas
son pulmoacuten (75) partes blandas (36) hueso (20) hiacutegado (18) y sistema
nervioso central (8) [4]
Por uacuteltimo pueden aparecer siacutendromes paraneoplaacutesicos de eritrocitosis (3)
hipercalcemia (5) disfuncioacuten hepaacutetica no metastaacutesica (15)
5 Diagnostico
Se puede iniciar ante la presencia de signos y siacutentomas sospechosos de la enfermedad o
bien tras el hallazgo de una masa renal en una prueba de imagen Ecografiacutea abdominal
tomografiacutea axial computerizada (TAC) y resonancia magneacutetica nuclear (RMN) son las
pruebas de eleccioacuten en la evaluacioacuten de una masa renal desplazando casi por completo
a otras teacutecnicas como la urografiacutea y la arteriografiacutea [5]
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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INTRODUCCIOacuteN Y ANTECEDENTES
1 Epidemiologiacutea
El carcinoma de ceacutelulas renales (CCR) representa el 3 de todos los tumores soacutelidos y
el 2 de las muertes por caacutencer Es 16 veces maacutes frecuente en hombres que en
mujeres La edad media de diagnostico es de 60 antildeos La incidencia del carcinoma renal
variacutea seguacuten la zona geograacutefica en Espantildea la incidencia anual por 100000 habitantes se
encuentra en 1397 en varones y 483 en mujeres estos valores se encuentran por debajo
de la media europea (1472 en varones y 630 en mujeres) El incremento de la
incidencia se puede explicar por la generalizacioacuten de las pruebas de imagen
abdominales que condicionan un elevado nuacutemero de diagnoacutesticos siendo la mayoriacutea de
forma accidental [1]
El pronoacutestico de enfermedad en etapa temprana es excelente pero sin embargo la
mayoriacutea de los pacientes tienen enfermedad avanzada en el diagnoacutestico y un 30
presenta enfermedad metastaacutesica
2 Etiologiacutea
Se han descrito factores ambientales y hereditarios asociados a una mayor aparicioacuten de
tumores renales
Factores ambientales estilo de vida
o Haacutebito tabaacutequico Fumar incrementa el riesgo de padecer un carcinoma renal un
38 con respecto a las personas no fumadoras Ademaacutes existe una relacioacuten
dosis dependiente [2]
o Obesidad El sobrepeso y la obesidad se asocian al desarrollo de carcinoma
renal presentaacutendose un mayor riesgo en mujeres El riesgo se incrementa
aproximadamente en un 7 por cada 3 kg de sobrepeso [2]
o Hipertensioacuten La presencia de hipertensioacuten arterial y de su tratamiento
farmacoloacutegico se ha asociado a un mayor riesgo de presentar carcinoma renal
principalmente el uso de diureacuteticos [2]
o Trabajo ocupacional (disolventes orgaacutenicos pesticidashellip) [2]
o Analgeacutesicos Existe relacioacuten entre el consumo croacutenico de elevadas dosis de
analgeacutesicos y la aparicioacuten de tumores renales [2]
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o Dieta El consumo de frutas verduras y pescado azul tiene efecto protector
mientras que los alimentos ricos en hidratos de carbono y carnes tienen un
efecto nocivo [2]
Factores hereditarios
El 4 de los tumores renales se asocian a siacutendromes hereditarios La aparicioacuten suele
ser a edades maacutes tempranas y tienen mayoritariamente una herencia autosoacutemica
dominante [3]
La mayoriacutea de los tumores renales son carcinomas de ceacutelulas claras renales (CCR)
relacionados con la mutacioacuten del gen VHL (von HippelndashLindau) Han sido descritas
mutaciones en las otras formas histoloacutegicas aunque se presentan con menor frecuencia
3 Clasificacioacuten Histoloacutegica
VHL (von HippelndashLindau) FH (fumarato hidratasa) BHD (Birt-Hogg-Dubeacute)
Tabla 1 Clasificacioacuten histoloacutegica del caacutencer renal [4]
4 Manifestaciones Cliacutenicas
El carcinoma renal puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su
evolucioacuten dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad La presencia de los
siacutentomas en el momento del diagnostico se asocia a un peor pronoacutestico ya que indica
que los pacientes presentan enfermedad avanzada
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Figura 1 Manifestaciones cliacutenicas del CCR
Tan soacutelo el 10-20 de los pacientes presentan la triada claacutesica de hematuria (40)
dolor abdominal (40) y masa abdominal palpable (33) estos siacutentomas vienen
acompantildeados de perdida de peso (33) [4]
La afectacioacuten de la vena cava por el tumor (que ocurre entre un 4-10 de pacientes al
diagnoacutestico) puede producir una serie de manifestaciones cliacutenicas como edema de
miembros inferiores ascitis disfuncioacuten hepaacutetica y tromboembolismo pulmonar
Los pacientes que presentan enfermedad metastaacutesica pueden presentar distintos
siacutentomas en funcioacuten del oacutergano afectado Las principales localizaciones metastasicas
son pulmoacuten (75) partes blandas (36) hueso (20) hiacutegado (18) y sistema
nervioso central (8) [4]
Por uacuteltimo pueden aparecer siacutendromes paraneoplaacutesicos de eritrocitosis (3)
hipercalcemia (5) disfuncioacuten hepaacutetica no metastaacutesica (15)
5 Diagnostico
Se puede iniciar ante la presencia de signos y siacutentomas sospechosos de la enfermedad o
bien tras el hallazgo de una masa renal en una prueba de imagen Ecografiacutea abdominal
tomografiacutea axial computerizada (TAC) y resonancia magneacutetica nuclear (RMN) son las
pruebas de eleccioacuten en la evaluacioacuten de una masa renal desplazando casi por completo
a otras teacutecnicas como la urografiacutea y la arteriografiacutea [5]
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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o Dieta El consumo de frutas verduras y pescado azul tiene efecto protector
mientras que los alimentos ricos en hidratos de carbono y carnes tienen un
efecto nocivo [2]
Factores hereditarios
El 4 de los tumores renales se asocian a siacutendromes hereditarios La aparicioacuten suele
ser a edades maacutes tempranas y tienen mayoritariamente una herencia autosoacutemica
dominante [3]
La mayoriacutea de los tumores renales son carcinomas de ceacutelulas claras renales (CCR)
relacionados con la mutacioacuten del gen VHL (von HippelndashLindau) Han sido descritas
mutaciones en las otras formas histoloacutegicas aunque se presentan con menor frecuencia
3 Clasificacioacuten Histoloacutegica
VHL (von HippelndashLindau) FH (fumarato hidratasa) BHD (Birt-Hogg-Dubeacute)
Tabla 1 Clasificacioacuten histoloacutegica del caacutencer renal [4]
4 Manifestaciones Cliacutenicas
El carcinoma renal puede permanecer cliacutenicamente silente durante gran parte de su
evolucioacuten dando siacutentomas en fases avanzadas de la enfermedad La presencia de los
siacutentomas en el momento del diagnostico se asocia a un peor pronoacutestico ya que indica
que los pacientes presentan enfermedad avanzada
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Figura 1 Manifestaciones cliacutenicas del CCR
Tan soacutelo el 10-20 de los pacientes presentan la triada claacutesica de hematuria (40)
dolor abdominal (40) y masa abdominal palpable (33) estos siacutentomas vienen
acompantildeados de perdida de peso (33) [4]
La afectacioacuten de la vena cava por el tumor (que ocurre entre un 4-10 de pacientes al
diagnoacutestico) puede producir una serie de manifestaciones cliacutenicas como edema de
miembros inferiores ascitis disfuncioacuten hepaacutetica y tromboembolismo pulmonar
Los pacientes que presentan enfermedad metastaacutesica pueden presentar distintos
siacutentomas en funcioacuten del oacutergano afectado Las principales localizaciones metastasicas
son pulmoacuten (75) partes blandas (36) hueso (20) hiacutegado (18) y sistema
nervioso central (8) [4]
Por uacuteltimo pueden aparecer siacutendromes paraneoplaacutesicos de eritrocitosis (3)
hipercalcemia (5) disfuncioacuten hepaacutetica no metastaacutesica (15)
5 Diagnostico
Se puede iniciar ante la presencia de signos y siacutentomas sospechosos de la enfermedad o
bien tras el hallazgo de una masa renal en una prueba de imagen Ecografiacutea abdominal
tomografiacutea axial computerizada (TAC) y resonancia magneacutetica nuclear (RMN) son las
pruebas de eleccioacuten en la evaluacioacuten de una masa renal desplazando casi por completo
a otras teacutecnicas como la urografiacutea y la arteriografiacutea [5]
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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Figura 1 Manifestaciones cliacutenicas del CCR
Tan soacutelo el 10-20 de los pacientes presentan la triada claacutesica de hematuria (40)
dolor abdominal (40) y masa abdominal palpable (33) estos siacutentomas vienen
acompantildeados de perdida de peso (33) [4]
La afectacioacuten de la vena cava por el tumor (que ocurre entre un 4-10 de pacientes al
diagnoacutestico) puede producir una serie de manifestaciones cliacutenicas como edema de
miembros inferiores ascitis disfuncioacuten hepaacutetica y tromboembolismo pulmonar
Los pacientes que presentan enfermedad metastaacutesica pueden presentar distintos
siacutentomas en funcioacuten del oacutergano afectado Las principales localizaciones metastasicas
son pulmoacuten (75) partes blandas (36) hueso (20) hiacutegado (18) y sistema
nervioso central (8) [4]
Por uacuteltimo pueden aparecer siacutendromes paraneoplaacutesicos de eritrocitosis (3)
hipercalcemia (5) disfuncioacuten hepaacutetica no metastaacutesica (15)
5 Diagnostico
Se puede iniciar ante la presencia de signos y siacutentomas sospechosos de la enfermedad o
bien tras el hallazgo de una masa renal en una prueba de imagen Ecografiacutea abdominal
tomografiacutea axial computerizada (TAC) y resonancia magneacutetica nuclear (RMN) son las
pruebas de eleccioacuten en la evaluacioacuten de una masa renal desplazando casi por completo
a otras teacutecnicas como la urografiacutea y la arteriografiacutea [5]
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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Figura 2 Algoritmo diagnostico del CCR
6 Estadificacioacuten
Existen dos grandes clasificaciones para estadificar el carcinoma renal la de Robson
maacutes sencilla y la TNM maacutes precisa y la que actualmente se utiliza
Clasificacioacuten TNM (UICC TNM classification of malignant tumors 7th edition
2009)
Sospecha cliacutenica Hallazgo incidental
radioloacutegico
Masa renal
Estudio de extensioacuten
bull Exploracioacuten fiacutesica
bull Pruebas de laboratorio (hemograma calcio LDH) bull Citologiacuteas urinarias (descartar carcinoma de ceacutelulas transicionales) bull TAC toracobdominal bull TAC craneal (soacutelo si se sospecha cliacutenica de afectacioacuten cerebral) bull Gammagrafiacutea oacutesea (soacutelo si sospecha de afectacioacuten)
bull RMN (permite valorar la afectacioacuten del sistema colector de la vena renal o cava- extensioacuten del trombo tumoral e invasioacuten de la pared venosa- y la invasioacuten de oacuterganos adyacentes)
Enfermedad metastaacutesica
Diagnoacutestico histoloacutegico (biopsia del tumor primario o de una metaacutestasis previo a decisioacuten terapeacuteutica)
Cirugiacutea de citorreduccioacuten (si
ceacutelulas claras y tratamiento con inmunoterapia)
Tratamiento sisteacutemico (faacutermacos contra dianas moleculares Inmunoterapia Quimioterapia)
Cirugiacutea
(Nefretomiacutea radicalparcial +-
linfadenectomiacutea +- suprarrenalectomiacutea) Radiofrecuenciacrioablacioacuten
(tras forma de biopsia) (en pacientes no operables ancianos o enfermos con importante
comorbilidad)
Enfermedad localizada
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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Tumor primario (T)
o TX el tumor primario no puede evaluarse
o T0 no hay indicios de tumor primario
o T1 tumor de 7 cm o menos en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T2 tumor mayor de 7 cm en su mayor dimensioacuten limitado al rintildeoacuten
o T3 el tumor se extiende a las venas principales o invade a la glaacutendula
suprarrenal o los tejidos perineacutefricos pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3a el tumor invade la glaacutendula suprarrenal o los tejidos perineacutefricos
pero no maacutes allaacute de la fascia de Gerota
T3b el tumor se extiende microscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava debajo del diafragma
T3c el tumor se extiende macroscoacutepicamente a la vena o venas renales
o a la vena cava arriba del diafragma
o T4 el tumor invade maacutes allaacute de la fascia de Gerota
Ganglios linfaacuteticos regionales (N)
o NX los ganglios linfaacuteticos regionales no pueden ser evaluados
o N0 no hay metaacutestasis a ganglio linfaacutetico regional
o N1 metaacutestasis a un solo ganglio linfaacutetico regional
o N2 metaacutestasis a maacutes de un ganglio linfaacutetico regional
Metaacutestasis distante (M)
o MX la presencia de metaacutestasis distante no puede ser evaluada
o M0 no hay metaacutestasis distante
o M1 metaacutestasis distante
Tabla 2 Estadiacuteos del CCR
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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carcinoma Cancer 2010 116(8)4256-65
[28] Ferrara N Hillan KJ Gerber HP Novotny W Discovery and development of
bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
400
[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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Figura 3 Estadiacuteos del CCR
7 Factores pronoacutestico
En el carcinoma renal tanto en el estadiacuteo localizado como en la enfermedad metastaacutesica
es importante disponer de una serie de factores pronoacutesticos que permitan predecir la
evolucioacuten de la enfermedad complicaciones elegir el tratamiento maacutes idoacuteneo y evaluar
las respuestas terapeacuteuticas
Podemos agrupar los distintos factores pronoacutesticos en dos categoriacuteas seguacuten esteacuten
relacionados con el tumor o con el paciente
Factores pronoacutesticos relacionados con el tumor
Estadiacuteo tumoral
o Tamantildeo tumoral se clasifica seguacuten los criterios TNM [56]
o Afectacioacuten de vena renal (20-25) o vena cava (4-10) existen discrepancias
en cuanto a su valor como factor pronoacutestico [56]
o Afectacioacuten ganglionar influye el nuacutemero de ganglios su tamantildeo y localizacioacuten
Es un factor independiente predictor de supervivencia y ademaacutes es un factor
predictor de respuesta a inmunoterapia [56]
o Enfermedad metastaacutesica es uno de los principales factores pronoacutesticos
relacionados con la supervivencia [56]
Factores pronoacutestico histoloacutegicos
o Tipo histoloacutegico el carcinoma de ceacutelulas claras es el de peor pronoacutestico el
carcinoma papilar es el 2ordm de peor pronoacutestico el carcinoma cromoacutefobo y
oncocitoma tiene un buen pronoacutestico [56]
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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20
En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
21
OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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o Angiogeacutenesis no existe una clara relacioacuten con el pronoacutestico Existe una relacioacuten
entre la expresioacuten de factor de crecimiento de fibroblastos y la presencia de
metaacutestasis a distancia [56]
Factores pronoacutesticos relacionados con el paciente
Factores cliacutenicos el estado general es la variable pronoacutestico cliacutenica maacutes importante
La presencia de siacutentomas al diagnoacutestico (peor pronoacutestico principalmente la peacuterdida
de peso gt 10 los 6 meses previos) [56]
Factores analiacuteticos (asociados con peor pronoacutestico) [56]
o uarrVSG gt 50mmh
o uarrCalcio
o uarrFosfatasa alcalina
o uarrPCR
o uarrLDH
o uarrFerritina
o uarrIL-6
o darrAlbuacutemina
o Anemia (Hb lt 10gdL)
o Neutrofilia (gt6500ceacutelmicroL)
o Trombocitosis
(gt450000ceacutelmm3)
Existen unos factores de mal pronoacutestico especiacuteficos en enfermedad metastaacutesica que son
los Criterios de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [5]
o Hemoglobina por debajo del valor normal
o Calcio gt 10 mgdL
o Iacutendice de Karnofsky (IK) lt 80
o Tiempo desde el diagnoacutestico y el inicio del tratamiento lt 1 antildeo
o Neutrofilia
o Plaquetopenia
8 Fisiopatologiacutea
El 75 de los carcinomas renales de ceacutelulas claras tienen mutaciones o silenciacioacuten
epigeneacutetica del gen VHL El gen VHL codifica una proteiacutena (pVHL) con dos
isoformas ambas con actividad supresora de
tumor Su peacuterdida de funcioacuten condiciona la
activacioacuten de las viacuteas de la hipoxia [7]
Figura 4 Activacioacuten viacuteas de la hipoxia
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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La mayor parte de los genes regulados por la hipoxia estaacuten controlados por un factor de
transcripcioacuten denominado factor inducible por la hipoxia (HIF) que consta de dos
subunidades α y β En condiciones de hipoxia HIFα forma heterodiacutemeros con HIFβ lo
que induce su unioacuten a secuencias especiacuteficas de ADN y tiene como consecuencia la
activacioacuten de la transcripcioacuten de genes cuyas correspondientes proteiacutenas son
importantes para la formacioacuten de vasos como el factor de crecimiento vascular
(VEGF) el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) y el factor de
crecimiento transformante α (TGFα) ligando del receptor del factor de crecimiento
epideacutermico (EGFR) [4]
En tejido normal el proceso de activacioacuten de estas viacuteas constituye una respuesta
adaptativa fisioloacutegica a la situacioacuten de hipoxia En condiciones de normoxia el
complejo pVHL poliubiquitiniza HIFα que posteriormente es destruiacutedo por el
proteosoma En las ceacutelulas con funcioacuten pHIF deficitaria HIFα no se degrada en
presencia de oxiacutegeno lo que conlleva a una continua activacioacuten de HIFα y la
hiperproduccioacuten de RNAm inducibles por la hipoxia Estas moleacuteculas VEGF PDFG y
TGFα activan sus correspondientes receptores con actividad tirosina cinasa (VEGFR
PDFGR y TGFαR) lo que conlleva la estimulacioacuten de la proliferacioacuten celular y la
angiogeacutenesis [4]
Ademaacutes de la viacutea VHL existen otras viacuteas moleculares implicadas en la regulacioacuten de
HIFα como son la viacutea RasRafMekErk cinasa o la viacutea mTOR (PI3KAKTmTOR)
mTOR (la diana en mamiacuteferos de la rapamicina) interviene en el control de la traslacioacuten
de RNAm y en la siacutentesis de proteiacutenas y actuacutea como transductor de sentildeales
extracelulares que promueven el crecimiento y la supervivencia celular Estaacute regulado
por AKT y su activacioacuten produce un incremento de HIFα que es independiente del gen
VHL A su vez AKT se encuentra regulado negativamente por PTEN cuya peacuterdida
supone un aumento en la expresioacuten de HIF [8]
9 Tratamiento
Enfermedad localizada o localmente avanzada
En la enfermedad localizada el tratamiento quiruacutergico es el de eleccioacuten y es curativo en
dos tercios de los casos El tipo de reseccioacuten y el abordaje dependen de distintos
factores la situacioacuten cliacutenica del enfermo funcioacuten renal basal el estadiacuteo de la
enfermedad tamantildeo del tumor y localizacioacutenhellip
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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Nefrectomiacutea radical consiste en eliminar la fascia de Gerota el rintildeoacuten uretra
glaacutendula suprarrenal ipsolateral y noacutedulos linfaacuteticos hilares adyacentes Se
realiza en enfermos con tumores mayores de 4cm (T3 o mayores) [5 9 10]
Nefrectomiacutea parcial es una alternativa a la nefrectomiacutea radical considerarla en
pacientes con enfermedad renal persistente en el rintildeoacuten contralateral siacutendromes
geneacuteticos que pueden predisponer a enfermedad multifocal (VHL HPRC)
tumores pequentildeos menores de 4cm (T1) y condiciones meacutedicas coincidentes que
podriacutean conducir a insuficiencia renal [5 9 10]
Radiofrecuencia y crioablacioacuten pueden ser alternativas en pacientes
seleccionados que no toleran la reseccioacuten quiruacutergica definitiva Estaacute indicada en
el control local de la enfermedad en pacientes con tumores pequentildeos (T1) [5 9
10]
Enfermedad metastaacutesica
La supervivencia media para enfermedad metastaacutesica es de 12 a 15 meses con una
supervivencia a 5 antildeos de 10 El principal foco de tratamiento sisteacutemico hasta ahora
ha sido la inmunoterapia y la quimioterapia citotoacutexica que tiene poca o ninguna
actividad Siendo el abordaje terapeacuteutico actual los faacutermacos dirigidos a dianas
moleculares como por ejemplo los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK)
Quiruacutergico [11]
o Nefrectomiacutea paliativa y cirugiacutea de citorreduccioacuten estaacute indicada para el control
de siacutentomas locales y sisteacutemicos en pacientes con enfermedad metastaacutesica
o Cirugiacutea de reseccioacuten de metaacutestasis
Radioterapia uacutenicamente tiene indicacioacuten como tratamiento paliativo
principalmente en pacientes con metaacutestasis cerebrales u oacuteseas [8]
Quimioterapia no es muy uacutetil en CCR porque es un tumor muy resistente a la
quimioterapia Esta resistencia se debe en parte a la expresioacuten en la membrana de la
glicoproteiacutena P-170 y sobreexpresioacuten de genes de multirresistencia [8]
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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Figura 5 Faacutermacos y sus dianas terapeacuteuticas en el CCR
Inmunoterapia los faacutermacos maacutes usados son el interferoacuten (INFα) y la interleukina 2
(IL-2) los cuales han sido tratamiento estaacutendar hasta la aparicioacuten de los nuevos
faacutermacos dirigidos a dianas moleculares La base del tratamiento inmunoloacutegico
radica en la observacioacuten de remisiones espontaacuteneas (casos anecdoacuteticos) que se
relacionaron con una potente respuesta inmune desarrollada por el hueacutesped contra el
tumor
o INFα se sintetiza principalmente a nivel linfocitario como respuesta a la
infeccioacuten viral El mecanismo antitumoral es desconocido pero se sabe que
tiene capacidad de activar al sistema inmunitario innato regular el ciclo celular e
inhibir la angiogeacutenesis Las viacuteas de administracioacuten comuacutenmente utilizadas son la
intramuscular y subcutaacutenea (no existen diferencias en cuanto eficacia o
respuestas seguacuten la viacutea de administracioacuten) Las reacciones adversas maacutes
comunes derivadas de la administracioacuten son la aparicioacuten de un cuadro
pseudogripal astenia y anorexia Tambieacuten puede provocar toxicidad hepaacutetica
hematoloacutegica neuroloacutegicahellip Asiacute mismo tambieacuten favorece el desarrollo de
procesos autoinmunes [6] La dosis de IFNα es 9 MU tres a cinco veces por
semana combinado con bevacizumab 10 mgkg cada 15 diacuteas La tasa de
respuesta es del 10 al 15
o IL-2 la IL-2 induce la proliferacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas Natural-Killer
(NK) y de las ceacutelulas LAK (ceacutelulas asesinas activadas con linfocinas in vitro) y
otras ceacutelulas citotoacutexicas Puede provocar efectos secundarios en forma de fiebre
escalofriacuteos anemia plaquetopenia hepatotoxicidad neurotoxicidad y arritmias
Provoca el siacutendrome de permeabilidad capilar sobretodo cuando se administra a
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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dosis altas [6] La dosis administrada en bolos son altas 600000-720000 UIkg
c8h un maacuteximo de 14 ciclos La tasa de respuesta es del 7-27
Terapia dirigida contra dianas moleculares
En los uacuteltimos antildeos se han producido importantes avances en el conocimiento de la
patogenia y biologiacutea molecular del CCR identificaacutendose distintas viacuteas de
sentildealizacioacuten molecular implicadas en el crecimiento y progresioacuten tumoral Se han
desarrollado nuevos faacutermacos capaces de bloquear estas viacuteas a distintos niveles
o Inhibidores tirosina kinasa (ITK) sunitinib sorafenib pazopanib y axitinib
Actuacutean a nivel del dominio intracelular de varios receptores de factores de
crecimiento (VEGFR PDGFR y c-KIT) La inhibicioacuten de la actividad tirosina
kinasa bloquea la transduccioacuten de la sentildeal lo que tiene como consecuencia la
inhibicioacuten del crecimiento tumoral progresioacuten metaacutestais y angiogeacutenesis El
sorafenib actuacutea tambieacuten bloqueando la viacutea de sentildealizacioacuten RasRaf MekErk
o Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR temsirolimus y everolimus
o Inhibidor especiacutefico del VEGFR bevacizumab Se trata de un anticuerpo
monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e impidiendo
su unioacuten al receptor (VEGFR)
Inhibidores tirosina kinasa
Sunitinib (Sutentreg)
Inhibe muacuteltiples receptores de tirosina kinasa que estaacuten implicados
en el crecimiento tumoral la neoangiogeacutenesis y la progresioacuten a
metaacutestasis del caacutencer Sunitinib se identificoacute como un inhibidor de
receptores como PDGFR VEGFR cKIT [14]
Estaacute indicado para el tratamiento del carcinoma de ceacutelulas renales
avanzado o metastaacutesico (CCRM) en adultos [14 15 16]
La dosis recomendada es de 50 mg por viacutea oral una vez al diacutea durante un periodo de 4
semanas consecutivas seguido por un periodo de 2 semanas de descanso [14 15 16]
En cuanto a la toxicidad los siacutentomas maacutes frecuentes son astenia diarrea voacutemitos
hipertensioacuten hipotiroidismo Tambieacuten se ha descrito toxicidad cardiacuteaca con
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disminucioacuten de la fraccioacuten de eyeccioacuten del ventriacuteculo izquierdo Otros siacutentomas menos
frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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frecuentes y generalmente leves son nauacuteseas mucositis siacutendrome mano-pie
decoloracioacuten de la piel y el pelo y alteraciones analiacuteticas como neutropenia
trombopenia e hiperamilasemia [14 15 16]
En un estudio en primera liacutenea de fase III se comparoacute sunitinib con el INF-α Sunitinib
logroacute un periacuteodo de supervivencia libre de progresioacuten (SLP) maacutes largo (149 meses
frente a 84 meses) en pacientes con riesgo bajo y (107 meses frente a 38 meses) en
pacientes con riesgo intermedio En los pacientes que no recibieron ninguacuten tratamiento
tras el estudio la supervivencia global (SG) fue maacutes larga en el grupo tratado con
sunitinib que en el tratado con IFN-α (281 y 141 mesesrespectivamente) [14 15 16]
Figura 6 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sunitinib
Sorafenib (Nexavarreg)
Al igual que el sunitinib es un inhibidor multikinasa [17
18 19]
Estaacute indicado en el tratamiento de pacientes con
carcinoma de ceacutelulas renales avanzado en los que ha
fracasado la terapia previa con INFα o IL-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia [17]
La dosis recomendada en adultos es de 400 mg de sorafenib dos veces al diacutea [18]
Entre los efectos secundarios maacutes frecuentes podemos destacar el siacutendrome mano-pie
diarrea rash cutaacuteneo reversible hipertensioacuten y neuropatiacutea sensitiva Entre las
alteraciones de laboratorio linfopenia hipopotasemia aumento de lipasa e
hipofosfatemia [17 18]
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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22
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
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En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el sorafenib con placebo Se observoacute
una SLP de 24 semanas en el sorafenib frente a 12 semanas en el grupo con placebo La
SG fue de 193 meses para el grupo de sorafenib y 153 meses en el grupo control
El papel del sorafenib estaacute claramente establecido en el tratamiento de segunda liacutenea
despueacutes del tratamiento con citoquinas [19]
Figura 7 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Sorafenib
Pazopanib (Votrientreg)
Al igual que los dos faacutermacos anteriores es un potente
inhibidor de muacuteltiples receptores tirosina kinasa [20]
Estaacute indicado para el tratamiento de primera liacutenea del CCR en
adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento
previo con citoquinas [20]
La dosis recomendada para el tratamiento de CCR es de 800 mg al diacutea [20 21]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes son diarrea estrentildeimiento diarrea cambios en
el color del pelo hipopigmentacioacuten de la piel erupcioacuten cutaacutenea exfoliativa
hipertensioacuten naacuteusea dolor de cabeza fatiga anorexia voacutemitos estomatitis
disminucioacuten de peso dolor elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa [20 21]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute pazopanib con sunitinib Se
observoacute en los pacientes tratados con pazopanib una SLP de 84 meses frente a 95
meses en los tratados con sunitinib La SG fue de 284 meses para el grupo de
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16
pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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20
En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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22
BIBLIOGRAFIacuteA
[1]Aacuterea de Epidemiologiacutea Ambiental y Caacutencer Centro Nacional de Epidemiologiacutea la situacioacuten
del caacutencer en Espantildea Madrid Ministerio de Sanidad y Consumo 2005
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Engl J Med 2008 359(4)378-90
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[24] Hudes G Carducci M Tomczak P et al Temsirolimus interferon alfa or both for
advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(22)2271-81
[25] Bellmunt J Szczylik C Feingold J et al Temsirolimus safety profile and management of
toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
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[26] Motzer R Escudier B Oudard S et al Efficacy of everolimus ind advanced renal cell
carcinoma a double-blind randomized placebo-controlled phase III trial Lancet 2008
372(9637)449-56
[27] Motzer R Escudier B Oudard S et al Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell
carcinoma Cancer 2010 116(8)4256-65
[28] Ferrara N Hillan KJ Gerber HP Novotny W Discovery and development of
bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
400
[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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pazopanib y 293 meses en el grupo de sunitinib Por tanto el estudio demostroacute la no
inferioridad de pazopanib frente a sunitinib [20 21]
Figura 8 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Pazopanib
Axitinib (Inlytareg)
Es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin
quinasa de los Estaacute indicado en el tratamiento de
pacientes adultos con CCR tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o citoquinas [23]
La dosis recomendada es de 5 mg dos veces al diacutea [23]
Las reacciones adversas maacutes frecuentemente son diarrea hipertensioacuten fatiga disfoniacutea
naacuteuseas disminucioacuten del apetito y siacutendrome mano-pie [22]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute el axitinib con sorafenib Se observoacute
una SLP de 68 meses en el axitinib frente a 47 meses en el grupo con sorafenib La SG
fue de 201 meses para el grupo de axitinib y 192 meses en el grupo con sorafenib [22
23]
Figura 9 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Axitinib
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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22
BIBLIOGRAFIacuteA
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[20] Hutson T Davis I Machiels J et al Efficacy and safety of pazopanib in patients with
metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 28(3)475-80
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renal cell carcinoma N Engl Med 2013 369(8)722-31
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advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(22)2271-81
[25] Bellmunt J Szczylik C Feingold J et al Temsirolimus safety profile and management of
toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
Oncol 2008 19(8)1387-92
[26] Motzer R Escudier B Oudard S et al Efficacy of everolimus ind advanced renal cell
carcinoma a double-blind randomized placebo-controlled phase III trial Lancet 2008
372(9637)449-56
[27] Motzer R Escudier B Oudard S et al Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell
carcinoma Cancer 2010 116(8)4256-65
[28] Ferrara N Hillan KJ Gerber HP Novotny W Discovery and development of
bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
400
[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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Inhibidores selectivos de la enzima m-TOR
Temsirolimus (Toriselreg)
Es un derivado de la rapamicina que actuacutea como inhibidor
competitivo de mTOR [24]
Estaacute indicado en el tratamiento de primera liacutenea de pacientes
adultos que presentan CCR avanzado [25]
La dosis recomendada de administracioacuten intravenosa es de 25 mg
perfundidos a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos una vez a la semana [24 25]
Los efectos secundarios maacutes frecuentes asociados al tratamiento con temsirolimus son
rash maacuteculo-papular mucositis astenia y naacuteuseas La toxicidad grave es infrecuente
siendo la maacutes comuacuten la hiperglucemia hipofosfatemia anemia e hipertrigliceridemia
[24 25]
En un estudio en primera liacutenea en fase III se comparoacute temsirolimus INFα y la
combinacioacuten de ambos Temsirolimus fue significativamente superior a INFα tanto en
SLP (38 frente 19 meses) como en SG (109 frente 73 meses) La combinacioacuten de
temsirolimus con INFα no fue estadiacutesticamente superior a INFα en monoterapia
En el ensayo cliacutenico temsirolimus se asocioacute a una ventaja estadiacutesticamente significativa
frente al IFNα en la variable principal de la SG El brazo de temsirolimus mostroacute un
aumento del 49 en la mediana de SG en comparacioacuten con el brazo de IFNα [24]
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Temsirolimus
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
20
En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
21
OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
Este
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
22
BIBLIOGRAFIacuteA
[1]Aacuterea de Epidemiologiacutea Ambiental y Caacutencer Centro Nacional de Epidemiologiacutea la situacioacuten
del caacutencer en Espantildea Madrid Ministerio de Sanidad y Consumo 2005
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2010 update Eur Urol 2010 58(3)398ndash406
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[16] Motzer R Hutson T Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-
cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(2)115-24
[17] Llovet J Ricci S Mazzaferro V et al Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma N
Engl J Med 2008 359(4)378-90
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23
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in advanced renal cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2001
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110(12)2821-28
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advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(22)2271-81
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toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
Oncol 2008 19(8)1387-92
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carcinoma a double-blind randomized placebo-controlled phase III trial Lancet 2008
372(9637)449-56
[27] Motzer R Escudier B Oudard S et al Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell
carcinoma Cancer 2010 116(8)4256-65
[28] Ferrara N Hillan KJ Gerber HP Novotny W Discovery and development of
bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
400
[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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Everolimus (Afinitorreg)
Es un inhibidor selectivo de mTOR [26]
Estaacute indicado para el tratamiento de pacientes con CCR
avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o
despueacutes del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF [27]
La dosis recomendada es de 10 mg de everolimus una vez al diacutea [26 27]
Las reacciones adversas maacutes frecuentes son estomatitis erupcioacuten fatiga diarrea
infecciones naacuteusea disminucioacuten del apetito anemia disgeusia neumonitis
disminucioacuten de peso edema perifeacuterico astenia prurito epistaxis hiperglucemia
hipercolesterolemia cefalea y voacutemitos [26 27]
En un estudio en segunda liacutenea fase III se comparoacute everolimus con placebo en
pacientes con CCR metastaacutesico con progresioacuten durante o despueacutes del tratamiento
previo con sunitinib sorafenib o ambos Tambieacuten se permitioacute el tratamiento previo con
bevacizumab e INFα Se observoacute en los pacientes tratados con everolimus una SLP de
49 meses frente a 187 meses en los tratados con placebo y una SG de 148 frente a
145 meses [26 27]
Por lo tanto se trata de un tratamiento de segunda linea tras fracaso con ITKs
Figura 10 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Everolimus
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Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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20
En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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21
OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
Este
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22
BIBLIOGRAFIacuteA
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[17] Llovet J Ricci S Mazzaferro V et al Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma N
Engl J Med 2008 359(4)378-90
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
23
[18] Escudier B Eisen T Stadler W et al Sorafenib in advanced clear-cell renal-cel carcinoma
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metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 28(3)475-80
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renal cell carcinoma N Engl Med 2013 369(8)722-31
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in advanced renal cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2001
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advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(22)2271-81
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toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
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bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
400
[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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19
Inhibidor especiacutefico del VEGFR
Bevacizumab(Avastinreg)
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al VEGF-A neutralizaacutendolo e
impidiendo su unioacuten al receptor [28]
Estaacute indicado en combinacioacuten con INF2α para el tratamiento en primera liacutenea de pacientes
adultos con CCR avanzado yo metastaacutesico [29]
La dosis recomendada es de 10 mgkg de peso corporal administrados como perfusioacuten
intravenosa una vez cada 2 semanas [29]
Entre los principales efectos adversos relacionados con el bevacizumab se encuentran
hipertensioacuten proteinuria asintomaacutetica eventos tromboemboacutelicas y perforacioacuten gastrointestinal
[30]
En un estudio en primera liacutenea de tratamiento en fase III se ha comparado la actividad
de bevacizumab en combinacioacuten con INFα frente a INFα Los resultados de este estudio
muestran que la asociacioacuten de INFα+ bevacizumab aumenta de manera significativa la
SLP (102 vs 54 meses) con una tendencia no significativa a la SG a los 13 meses de
seguimiento [29]
Por tanto el bevacizumab se utiliza en combinacioacuten con INFα en tratamiento de
primera liacutenea
Figura 11 Evaluacioacuten eficacia y seguridad Bevacizumab
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En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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21
OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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22
BIBLIOGRAFIacuteA
[1]Aacuterea de Epidemiologiacutea Ambiental y Caacutencer Centro Nacional de Epidemiologiacutea la situacioacuten
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metastatic renal cancer a combined analysis J Urol 2004 171(3)1071ndash76
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2013 40(4)465-71
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carcinoma expert consensus Nat Rev Clin Oncol 2012 9(6)327-37
[14] Motzer R Rini B Bukowski R et al Sunitinib in patients with metastatic renal cell
carcinoma JAMA 2006 295(21)2516-24
[15] Motzer R Hutson T Tomczak P et al Overall survival with sunitinib versus interferon
(IFN)-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) J Clin Oncol 2009
27(22)3584-90
[16] Motzer R Hutson T Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-
cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(2)115-24
[17] Llovet J Ricci S Mazzaferro V et al Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma N
Engl J Med 2008 359(4)378-90
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23
[18] Escudier B Eisen T Stadler W et al Sorafenib in advanced clear-cell renal-cel carcinoma
N Engl J Med 2007 356(2)125-34
[19] Escudier B Eisen T Stadler W et al Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma final
efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global
evaluation trial J Clin Oncol 2009 27(20)3312-8
[20] Hutson T Davis I Machiels J et al Efficacy and safety of pazopanib in patients with
metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 28(3)475-80
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in advanced renal cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2001
378(9807)1931-9
[23] Escudier B Michaelson M Motzer R et al Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell
carcinoma subanalyses by prior therapy from a randomized phase III trial Cancer 2014
110(12)2821-28
[24] Hudes G Carducci M Tomczak P et al Temsirolimus interferon alfa or both for
advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(22)2271-81
[25] Bellmunt J Szczylik C Feingold J et al Temsirolimus safety profile and management of
toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
Oncol 2008 19(8)1387-92
[26] Motzer R Escudier B Oudard S et al Efficacy of everolimus ind advanced renal cell
carcinoma a double-blind randomized placebo-controlled phase III trial Lancet 2008
372(9637)449-56
[27] Motzer R Escudier B Oudard S et al Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell
carcinoma Cancer 2010 116(8)4256-65
[28] Ferrara N Hillan KJ Gerber HP Novotny W Discovery and development of
bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
400
[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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Experiencia de uso en el tratamiento del caacutencer renal en el HULP
20
En esta tabla se representa los siguientes faacutermacos indicados en las distintas liacuteneas de
tratamiento en el caacutencer renal avanzado
Tabla 3 Annals of Oncology 25 (supplement 3) 49-56 2014
Este es el protocolo del caacutencer renal en el Hospital Universitario La Paz (HULP)
Tabla 4 Protocolo del tratamiento del CCR en el HULP
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
la oral en el tratamiento del caacutencer renal
METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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[22] Rini B Escudier B Tomczak P et al Comparative effectiviness of axitinib versus sorafenib
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toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
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treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
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therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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OBJETIVOS
Estudio retrospectivo descriptivo del tratamiento del caacutencer renal en el Hospital
Universitario La Paz de Madrid durante el periacuteodo 2007-2011 y el antildeo 2014
En este estudio se pretende demostrar coacutemo la terapia intravenosa ha sido sustituida por
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METODOLOGIacuteA
Utilizacioacuten de las bases de datos Farmatoolsreg 42 para pacientes tratados con terapia
oral y Oncofarm reg para los pacientes con tratamiento intravenoso
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Figura 12 Resultados del estudio
CONCLUSIOacuteN
Tras el anaacutelisis de los datos concluimos que la terapia intravenosa ha sido desplazada
por el tratamiento oral en los pacientes con caacutencer renal Esto supone una ventaja para
la comodidad del paciente
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therapy Oncology 2005 69(3)25-33 Este
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[20] Hutson T Davis I Machiels J et al Efficacy and safety of pazopanib in patients with
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[22] Rini B Escudier B Tomczak P et al Comparative effectiviness of axitinib versus sorafenib
in advanced renal cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2001
378(9807)1931-9
[23] Escudier B Michaelson M Motzer R et al Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell
carcinoma subanalyses by prior therapy from a randomized phase III trial Cancer 2014
110(12)2821-28
[24] Hudes G Carducci M Tomczak P et al Temsirolimus interferon alfa or both for
advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 356(22)2271-81
[25] Bellmunt J Szczylik C Feingold J et al Temsirolimus safety profile and management of
toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features Ann
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[26] Motzer R Escudier B Oudard S et al Efficacy of everolimus ind advanced renal cell
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372(9637)449-56
[27] Motzer R Escudier B Oudard S et al Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell
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[28] Ferrara N Hillan KJ Gerber HP Novotny W Discovery and development of
bevacizumab an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 3(5)391-
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[29] Escudier B Pluzanska A Koralewski P et al Bevacizumab plus interferon alfa-2a for
treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomized double-blind phase III trial Lancet
2007 370(9605)2103-11
[30] Godron MS Cunningham D Managing patients treated with bevacizumab combination
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