FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: ASPECTOS

BIOFARMACÉUTICOS Y

FARMACOCINÉTICOS A CONSIDERAR EN

LA CICLOSPORINA

Autor: Ana Mendía Guerrero Serrano

D.N.I.: 02730726M

Tutor: Irene Molina Martínez

Convocatoria: Junio

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ÍNDICE

RESUMEN ...................................................................................................................................... 3

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ................................................................................................ 4

Aspectos generales ................................................................................................................... 4

Características farmacodinámicas y aplicaciones terapéuticas ................................................ 5

Efectos adversos ........................................................................................................................ 8

Interacciones con otros fármacos ............................................................................................. 9

OBJETIVOS ................................................................................................................................... 11

MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................... 11

RESULTADOS Y DISCUSIÓN .......................................................................................................... 12

Vías de administración y dosificación ..................................................................................... 12

Características biofarmacéuticas y farmacocinéticas ............................................................. 12

Formas farmacéuticas ............................................................................................................. 15

Monitorización ........................................................................................................................ 18

CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 19

BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................. 20

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RESUMEN

La ciclosporina A es un fármaco utilizado por su acción inmunosupresora, siendo

aplicado principalmente en trasplantes con el objetivo de evitar una reacción de rechazo.

Además, tiene otras indicaciones como el tratamiento de ciertos trastornos autoinmunes.

Aspectos farmacocinéticos:

- Absorción: la ciclosporina se absorbe en el intestino delgado, principalmente en

el duodeno, siendo característica la variabilidad inter e intraindividual de este

proceso. Así, se van a obtener niveles plasmáticos muy diferentes en función de

cada paciente. Este hecho es debido mayoritariamente a la glicoproteína P de

membrana, proteína que se localiza en el intestino, y es encargada de absorber

parte del fármaco.

- Distribución: el fármaco se va a distribuir principalmente por sangre, unido a los

eritrocitos. Hay una pequeña fracción que llega a plasma, donde se transporta

junto a las lipoproteínas. La ciclosporina presenta elevada liposolubilidad,

distribuyéndose ampliamente por el organismo.

- Metabolismo: este proceso ocurre mayoritariamente en el hígado mediante una

reacción de oxidación por parte del CYP3A4, obteniéndose una serie de

metabolitos que se eliminan por vía biliar. Debido a este metabolismo, la

ciclosporina va a sufrir interacciones medicamentosas con otros principios

activos.

- Excreción: la eliminación renal es una ruta minoritaria, excretándose menos del

5% del fármaco.

Aspectos biofarmacéuticos: debido a que la ciclosporina presenta carácter hidrofóbico,

es difícil obtener formulaciones que conlleven a una elevada biodisponibilidad. Se

pueden utilizar tanto preparaciones para vía oral como para vía parenteral.

Consecuencia de su deficiente absorción, es común emplear sistemas autoemulsionables

que mejoran sus parámetros farmacocinéticos como Sandimmun neoral®.

Debido al estrecho margen terapéutico que presenta la ciclosporina, se aplican técnicas

de monitorización para la individualización del tratamiento. Así, se busca controlar las

concentraciones alcanzadas en sangre, llevando a cabo un ajuste de la posología.

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INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

El efecto inmunosupresor de la ciclosporina fue descubierto en la década de los 70,

aunque no fue hasta la época de los 80 cuando se aprobó su uso. Desde entonces, se ha

introducido como fármaco de primera línea para el tratamiento de pacientes con

trasplante renal, hepático, pulmonar o de corazón.

Se ha definido la importancia de su correcta aplicación con el objetivo de producir la

máxima eficacia del tratamiento. Así, se busca prevenir el rechazo y la pérdida del

injerto a la vez que evitar los efectos adversos derivados del tratamiento

inmunosupresor.

Los fármacos inmunosupresores tales como la ciclosporina o el tacrolimus presentan la

peculiaridad de que tanto su toxicidad como su eficacia no están directamente

relacionadas con su dosis. Por lo tanto, la dosificación del fármaco no se puede realizar

exclusivamente en función del peso del paciente, sino que se debe tener en cuenta los

parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del fármaco.

Asimismo, a la hora de tratar a un paciente con fármacos inmunosupresores es necesaria

la individualización del tratamiento, con el objetivo de mejorar la eficacia y disminuir la

toxicidad. De este modo se va a recurrir a la monitorización, siendo indispensable en

aquellos inmunosupresores que presenten un rango terapéutico muy estrecho, estando

muy cercana la concentración que produce eficacia de la que produce toxicidad.

Aspectos generales

La ciclosporina A es un antibiótico aislado de los hongos Tolypocladium inflatum y

Cylandrocarpon lucidum.

Se obtiene por fermentación, y su punto de fusión se encuentra entre 148 y 151 ºC. En

cuanto a su solubilidad, es prácticamente insoluble en agua, y soluble en etanol, éter y

acetona. Debido a su carácter hidrofóbico, es difícil obtener preparados farmacéuticos

que conduzcan a una alta biodisponibilidad de principio activo.

Es una molécula apolar, y está constituida por 11 aminoácidos en disposición cíclica,

siendo 7 de ellos N-metilados.

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La cadena lateral no saturada de la N-metil-L-treonina de la posición 1 y los

aminoácidos 2, 3 y 11 son necesarios para la actividad inmunosupresora.

Características farmacodinámicas y aplicaciones terapéuticas

La ciclosporina A es un fármaco que actúa inhibiendo la respuesta inmune celular,

presentando por lo tanto acción inmunosupresora.

Se utiliza principalmente para prevenir la reacción de rechazo agudo del injerto en

trasplantes alogénicos de órgano sólido (especialmente de riñón, pulmón, corazón,

hígado e intestino). Además, presenta utilidad en la prevención de la enfermedad de

injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea.

La ciclosporina también es aplicable en el tratamiento de la anemia aplásica grave, en

aquellos pacientes que no son candidatos para un trasplante inmediato de médula ósea.

En estos casos, se suele combinar con globulina antitimocítica.

También se puede aplicar en el tratamiento de distintas enfermedades autoinmunes

como síndrome nefrótico o artritis reumatoide, donde la ciclosporina se suele asociar

con glucocorticoides.

Además, presenta utilidad en el tratamiento de otros trastornos autoinmunes como

psoriasis grave (en casos en los que no responda al tratamiento convencional),

enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes tipo I o uveítis endógena.

Concretamente, en la uveítis en fase activa, de naturaleza no infecciosa y resistente a

corticoides, la ciclosporina mejora la agudeza visual y reduce la inflamación ocular.

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Asimismo, existe un preparado de ciclosporina para administración tópica cutánea,

indicado en casos de dermatitis atópica.

Debido a su toxicidad, la ciclosporina se suele administrar junto con otros fármacos o

técnicas inmunosupresoras que permiten reducir la dosis, disminuyendo por lo tanto sus

efectos adversos.

Mecanismo de acción

Los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina o el tacrolimus actúan fijándose

selectivamente a inmunofilinas presentes en el citoplasma. Estas proteínas intracelulares

presentan actividad rotamasa, participando en el plegamiento de proteínas implicadas en

el crecimiento celular. Esta actividad quedará inhibida cuando el fármaco se una a la

proteína. En concreto, dentro de la familia de las inmunofilinas, la ciclosporina A se une

a la ciclofilina formando un complejo que facilitará la interacción del fármaco con la

calcineurina, siendo esta la molécula diana.

En condiciones normales, la calcineurina tiene actividad serina/treonina fosfatasa, y

actúa provocando la desfosforilación de una serie de factores favoreciendo así su

translocación al núcleo. Entre estos factores encontramos aquellos implicados en la

transcripción génica de citocinas, como la fracción citosólica del factor nuclear de

células T activadas (NF-ATc). Este factor es necesario para producir la activación del

linfocito T, que va a sintetizar una serie de citoquinas como interleuquina 2 (IL-2),

interferón-gamma (IFN-g) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a).

Por lo tanto, al inhibir esta actividad fosfatasa, se impide que estos factores accedan al

núcleo, y como consecuencia no se produce la activación del linfocito T ni del resto de

factores mencionados.

De este modo, se suprime la transcripción génica de una serie de interleucinas (IL-2, IL-

3, IL-4 e IL-5), de TNF-α, GM-CSF y de ciertos protooncogenes, previniéndose el paso

de la fase 𝐺0a 𝐺1 del ciclo celular.

En el caso del tacrolimus, el mecanismo de acción es algo diferente puesto que produce

mayor inhibición de la formación de IL-4, IL-5 e IL-7. Estas interleuquinas son factores

de crecimiento y diferenciación de las células B.

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Por lo tanto, este incremento en la inhibición se traducirá en una menor cantidad de

anticuerpos contra el injerto en estos pacientes respecto a los tratados con ciclosporina.

Así, estos fármacos controlan la respuesta celular contra el órgano trasplantado, debido

a que las citoquinas producidas por las células T son indispensables para el crecimiento

y proliferación de las células T citotóxicas que tiene lugar cuando se produce el rechazo

de injerto.

También destacan otros fármacos inmunosupresores tales como el ácido micofenólico,

que actúa interfiriendo con la síntesis de las purinas, o la rapamicina (sirolimus), similar

al tacrolimus.

Por lo tanto, los fármacos inmunosupresores van a producir la eliminación de respuestas

citotóxicas mediadas por células, utilizándose en situaciones como reacciones de injerto

contra huésped, rechazo de injertos o enfermedades autoinmunes.

En la siguiente figura se indica el mecanismo de acción de algunos de estos fármacos:

ciclosporina (CsA), tacrolimus (FK506), ácido micofenólico (MMF) y rapamicina

(RAPA).

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Efectos adversos

El efecto adverso más frecuente resultante de la aplicación de Ciclosporina A es la

nefrotoxicidad, que se da entre un 25 y 40% de los pacientes.

Este hecho se relaciona con dosis y concentraciones elevadas del fármaco en sangre.

También contribuye en la aparición de la nefrotoxicidad la administración concomitante

de otros fármacos que sean potencialmente nefrotóxicos. Sin embargo, es importante

mencionar que esta reacción adversa suele ser reversible al suspender el tratamiento.

Esta nefrotoxicidad se caracteriza por la aparición de una insuficiencia renal aguda o

crónica, y está relacionada con la inhibición de la calcineurina. La afectación de las

nefronas puede ser funcional o estructural.

Además, debemos tener en cuenta que la isquemia, hipertensión grave y administración

de fármacos como los aminoglucósidos o anfotericina B favorecen la aparición de

nefrotoxicidad. Para evitar este efecto adverso, se suele tratar con antagonistas de

calcio, IECA o ARA-II.

Por otro lado, la hipertensión también es otra reacción adversa que afecta a una gran

cantidad de pacientes. Este aumento de la presión arterial está relacionado con el

desequilibrio en la reactividad vascular y la vasoconstricción renal y sistémica debido a

la administración del fármaco. Por otro lado, la ciclosporina también es responsable de

la interrupción del ritmo circadiano de control de la presión arterial, de modo que evita

el descenso nocturno de esta, lo que supone un aumento del riesgo.

La hipertensión se suele presentar asociada a retención de sodio y líquidos en aquellos

pacientes que han sido sometidos a un trasplante. Se suele tratar con dihidropiridinas,

beta-bloqueantes, diuréticos e IECA. La presencia de la hipertensión es independiente

de la existencia de nefropatía, aunque ambos efectos suelen coexistir.

Por último, cabe mencionar que durante la administración de ciclosporina A pueden

aparecer síntomas neurológicos como cefaleas, insomnio, parestesias o incluso

convulsiones que pueden derivar en un paro respiratorio.

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Interacciones con otros fármacos

Al utilizar fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, es necesario tener

conocimiento de las interacciones que puedan producir un aumento o disminución de su

concentración en sangre (interacciones farmacocinéticas) o que puedan conducir a una

toxicidad aditiva o incluso sinérgica al administrarse conjuntamente (interacciones

farmacodinámicas).

Por lo tanto, la administración concomitante de ciclosporina A con otros fármacos

puede dar lugar a diferentes tipos de interacciones, tanto a nivel de la absorción como

del metabolismo.

Respecto a la absorción, se va a producir un aumento de la biodisponibilidad del

fármaco al tratar junto con metoclopramida y cisaprida. Por otro lado, fármacos como la

fenitoína y el ocreótido van a disminuir la biodisponibilidad, siendo necesario hacer un

ajuste de dosis en ambos casos.

A nivel del metabolismo, debemos tener en cuenta una serie de interacciones, que

podemos clasificar de la siguiente manera:

-Interacciones que aumentan las concentraciones en sangre de la ciclosporina:

Con antifúngicos de estructura azólica como ketoconazol, itraconazol fluconazol

y miconazol: la interacción se produce a nivel del CYP3A4, debido a que estos

fármacos lo inhiben a nivel intestinal y hepático. Por lo tanto, van a aumentar la

biodisponibilidad y disminuir la eliminación de la ciclosporina A. Entre ellos

cabe destacar el ketoconazol, que es el inhibidor enzimático más potente. Al

suspender el tratamiento con estos fármacos, los efectos clínicos son reversibles.

Con macrólidos como eritromicina y claritromicina: estos fármacos también va a

inhibir el CYP3A4, por lo que se aconseja reducir las dosis de ciclosporina A

debido a que sus concentraciones se van a ver incrementadas. Además, debemos

tener en cuenta que la administración por vía oral produce un aumento mayor de

la concentración de ciclosporina respecto a la administración intravenosa. Por lo

tanto, es aconsejable reducir las dosis hasta en un 60% si la administración es

oral, así como aumentar la frecuencia de monitorización de la ciclosporina hasta

que se estabilicen sus niveles en sangre.

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Con antagonistas del calcio como el diltiazem, que provoca una disminución del

aclaramiento de ciclosporina aumentando así sus niveles en sangre.

Por otro lado, el verapamilo produce un aumento en la biodisponibilidad de la

ciclosporina, de modo que en ambos casos es necesario llevar a cabo una

reducción de las dosis del inmunosupresor.

-Interacciones que disminuyen las concentraciones en sangre de la ciclosporina:

Con antiepilépticos como fenobarbital y carbamazepina: reducen rápidamente la

concentración de ciclosporina, de modo que se suele recomendar un aumento de

la dosis. También puede valorarse un cambio de tratamiento a valproato, debido

a que este no interacciona con el inmunosupresor.

Con antibióticos como rifampicina debido a que es inductor del CYP3A4,

induciendo el metabolismo hepático de la ciclosporina A y disminuyendo su

biodisponibilidad. Por lo tanto, van a provocar una rápida disminución de sus

niveles, pudiendo aparecer un rechazo agudo si las dosis de ciclosporina no se

aumentan de 3 a 5 veces respecto a la inicial. Sin embargo, si la rifampicina está

asociada a isoniazida la disminución de la concentración de ciclosporina es

menos acusada. La rifabutina va a producir un menor descenso de los niveles del

inmunosupresor que la rifampicina, pero sigue siendo recomendable aumentar la

dosis de ciclosporina entre un 20 y 25%.

Este tipo de interacción también va a ocurrir con otros inductores del CYP3A4,

como barbitúricos, ciertos corticoides a dosis de mantenimiento, nevirapina o

Hypericum perforatum.

Además, debemos tener en cuenta que la inducción del citocromo puede

realizarse a nivel hepático, acelerando la eliminación del inmunosupresor, o a

nivel intestinal, aumentando su aclaramiento presistémico y reduciendo su

biodisponibilidad.

-Interacciones que aumentan el riesgo de toxicidad:

Con diuréticos ahorradores de potasio como la amilorida o espironolactona: esta

interacción es debida a que la ciclosporina puede producir hiperpotasemia, de

modo que si se administra junto a estos fármacos el aumento de potasio será

mayor produciendo un incremento en el riesgo.

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Con aminoglucósidos: al administrarlos conjuntamente con ciclosporina A se

puede producir una insuficiencia renal severa, por lo que aumenta el riesgo de

nefrotoxicidad. Esto es debido a la vasoconstricción de la arteria renal causada

por la ciclosporina, lo que conlleva a reducción del flujo renal y filtración

glomerular.

Este aumento de la incidencia de nefrotoxicidad también se da con la

administración de anfotericina B junto a ciclosporina A, de modo que el

tratamiento con anfotericina B debe evitarse en la medida de lo posible.

Con tacrolimus: en este caso la inhibición es de tipo competitiva, debido a que

ambos fármacos van a metabolizarse por el CYP3A4. Sin embargo, lo más

importante en este caso es la potenciación de la actividad inmunosupresora si se

utilizan conjuntamente. Por lo tanto, la ciclosporina y el tacrolimus no se pueden

asociar por aumento de la toxicidad.

Además, la ciclosporina presenta interacción con el zumo de pomelo debido a que este

contiene una serie de flavonoides que actúan inhibiendo el CYP3A4. De este modo, va

a aumentar las concentraciones de fármaco en sangre, alcanzando niveles tóxicos.

OBJETIVOS

Mediante este trabajo se pretende efectuar una revisión bibliográfica de las

características farmacocinéticas y biofarmacéuticas de la ciclosporina A.

Para ello, se elaborará una introducción en la que se estudiarán diferentes características

del fármaco, como sus aplicaciones terapéuticas, mecanismo de acción, efectos adversos

o interacciones con otros fármacos.

Finalmente, se busca conocer los diferentes aspectos farmacocinéticos del fármaco para

así obtener una serie de conclusiones.

MATERIAL Y MÉTODOS

El trabajo consiste en un estudio retrospectivo mediante revisión bibliográfica. Para

ello, han sido empleados textos de Farmacología general que se reflejan en la

bibliografía, así como artículos de revista referentes al tema de estudio o bases de datos

como Vademécum y AEMPS-CIMA.

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RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Vías de administración y dosificación

Las principales vías de administración de la ciclosporina A son la intravenosa y la oral.

Es preferible esta última debido al posible riesgo de reacción anafiláctica al aplicar la

vía intravenosa, causado por algunos excipientes utilizados en la forma parenteral, como

por ejemplo el aceite polietoxilado de castor.

Para vía intravenosa, las dosis recomendadas son la tercera parte de las recomendadas

para la vía oral. Por vía parenteral por lo tanto, podemos encontrar administración

mediante perfusión intermitente a velocidad constante o bien perfusión continuada.

Para la vía oral sin embargo, se suele aconsejar una única dosis de 15 mg/Kg entre 4 y

12 horas antes de realizar el trasplante. Una vez realizado el procedimiento, como

profilaxis de rechazo se aconseja utilizar una dosis de 10-18 mg/Kg. Esta dosis se

mantiene un tiempo para posteriormente ir reduciéndola hasta llegar a la dosis de

mantenimiento de entre 5 y 10 mg/Kg.

Es necesario tener en cuenta que las dosis dependerán de la aplicación simultánea de

otros fármacos inmunosupresores.

Características biofarmacéuticas y farmacocinéticas

Absorción

Como se ha comentado previamente, la ciclosporina A puede administrarse por vía oral

o por vía intravenosa.

En el caso de la vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzarán entre 1

y 2 horas tras su administración, siendo la biodisponibilidad absoluta del 20 al 50%. La

absorción es limitada por el área del intestino delgado proximal en la que el fármaco

puede absorberse, y es importante tener en cuenta que presenta gran variabilidad inter e

intraindividual.

Este hecho es debido en parte al metabolismo presistémico que experimenta el fármaco

por el CYP3A4 en la mucosa intestinal.

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Además, se ha comprobado que la administración de comidas ricas en grasas disminuye

la concentración del fármaco en sangre.

Esta situación es consecuencia de que la ciclosporina presenta solubilidad en grasa, de

modo que al solubilizarse en esta se reduce su concentración en sangre.

Por otro lado, la absorción de la ciclosporina A también depende de la glicoproteína P

de membrana, lo que va a originar un aclaramiento variable entre los pacientes. La

glicoproteína P es un tipo de transportador ABC (ATP binding cassette), que se

caracteriza por funcionar como barrera biológica debido a que actúa expulsando

compuestos xenobióticos de las células.

Se trata de una proteína integral de membrana, que reconoce y transporta una gran

cantidad de compuestos con enorme variabilidad estructural. Sin embargo, la mayoría

de sus sustratos se caracteriza por ser básicos o sin carga, y por presentar naturaleza

hidrofóbica.

Por lo tanto, presenta un papel importante en la absorción y distribución de fármacos.

Está localizada en distintas regiones del organismo, como cerebro, intestino, hígado,

riñones o placenta. Así pues, va a actuar limitando la entrada de muchos compuestos

desde la sangre al cerebro, así como desde el lumen intestinal a las células epiteliales.

Por otra parte, también actúa favoreciendo la excreción de fármacos que se encuentran

en hepatocitos y túbulos renales. En lo referente al intestino, la glicoproteína P no

presenta una distribución homogénea en toda su longitud, sino que se localiza

principalmente en el duodeno, concretamente en la superficie apical de las células

epiteliales columnares.

Debido a que la ciclosporina es sustrato de la glicoproteína P, se va a producir una

alteración en su absorción a nivel intestinal. Cuando el fármaco llega al lumen

intestinal, atraviesa por difusión la membrana de la célula epitelial. Una vez en el

interior de esta, una fracción de la molécula de ciclosporina va a llegar a torrente

sanguíneo, mientras que otra parte es enviada de nuevo al lumen intestinal por parte de

la glicoproteína P.

Consecuentemente, la absorción del fármaco no va a ser completa, sino que va a

depender de la fracción expulsada de vuelta al lumen por la glicoproteína P.

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Además, como en el caso del citocromo p450, se han encontrado polimorfismos

genéticos en relación a la glicoproteína P. En humanos, existen dos genes relacionados

con la expresión de esta proteína: MDR1 y MDR3. La variabilidad interindividual en la

expresión intestinal de la glicoproteína P depende en gran medida del polimorfismo que

experimenta el gen MDR1.

Debido a este hecho, la concentración de ciclosporina encontrada en sangre va a ser

muy variable en cada caso, puesto que la expresión de la glicoproteína P no es

homogénea entre los pacientes.

Por lo tanto, para evitar esta variabilidad en la cinética de absorción del fármaco, se han

creado nuevas presentaciones orales formadas por una microemulsión lipídica. Gracias

a esta formulación, se consigue un aumento en la biodisponibilidad y disminuye la

variabilidad interindividual, consiguiéndose niveles plasmáticos más uniformes entre

los pacientes. Asimismo, se mejora la relación lineal dosis-nivel plasmático y se

manifiesta una menor influencia de la ingesta concomitante de alimentos.

Distribución

Una vez el fármaco ha alcanzado la sangre, aproximadamente un 60% va a distribuirse

entre las células sanguíneas (principalmente eritrocitos) y el resto se encontrará en

plasma. La unión a los eritrocitos es saturable, y va a depender de la concentración del

hematocrito.

En plasma, la ciclosporina A se va a unir principalmente a lipoproteínas, presentando el

mayor porcentaje de unión las fracciones HDL y LDL.

Gracias a la liposolubilidad de la ciclosporina A, la distribución se realiza de manera

amplia por todo el organismo. Se va a acumular en ciertos tejidos como el hígado,

riñón, nódulos linfáticos, ciertas glándulas endocrinas, bazo, pulmón, páncreas y médula

ósea. Esto va a suponer que el fármaco presente un elevado volumen de distribución, y

que las concentraciones en estos órganos sean mayores a las encontradas en sangre.

Por otro lado, es importante tener en cuenta que la ciclosporina A atraviesa la barrera

placentaria, llegando a alcanzar concentraciones detectables en líquido amniótico y en

sangre fetal. Además, llega a la glándula mamaria y se excreta en leche materna.

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Metabolismo

La metabolización del fármaco se va a llevar a cabo casi por completo en el hígado,

mediante una reacción de oxidación por parte del CYP3A4. En este proceso hepático se

van a obtener una serie de metabolitos, siendo los más destacados AM1, AM4N y AM9,

debido a que se encuentran en mayor proporción en sangre.

Las principales reacciones que se producen sobre la molécula consisten en una mono y

dihidroxilación y N-demetilación en distintas posiciones.

Los metabolitos se van a eliminar de forma mayoritaria por vía biliar.

En el metabolismo también intervienen en menor medida el riñón y la mucosa

gastrointestinal.

Excreción

La excreción renal es una ruta secundaria de eliminación: solo un 3% se elimina por la

orina, bien en forma de metabolitos o en su forma inalterada.

Además, debemos tener en cuenta que la eliminación en niños es mayor que en adultos,

de modo que los requerimientos de dosis (mg/kg) son mayores para alcanzar niveles

terapéuticos.

Formas farmacéuticas

Las formas de administración conocidas de la ciclosporina A muestran una gran

variabilidad inter e intraindividual en relación a los parámetros farmacocinéticos.

Así, para una misma dosificación, el nivel del fármaco en sangre puede variar hasta en

un 50% entre un paciente y otro.

La ciclosporina presenta una deficiente biodisponibilidad, debido principalmente a su

escasa solubilidad en agua por su carácter hidrofóbico.

Consecuencia de esta condición, se suelen emplear formas de administración complejas

constituidas por disolventes lipófilos e hidrófilos, así como detergentes solubilizadores

con los que se pretende mantener la ciclosporina en disolución en sistemas acuosos.

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La ciclosporina A la podemos encontrar en distintas formas farmacéuticas,

clasificándolas según estén orientadas a una administración por vía oral o por vía

parenteral.

Por vía oral:

Respecto a las formulaciones orales, es importante conocer la existencia de dos tipos de

sistemas. Por un lado están las bases no autoemulsionables como las presentaciones

Sandimmun®, donde el principio activo se encuentra disuelto en un excipiente oleoso.

Estos sistemas presentan una absorción impredecible, que depende de la ingesta de

comida, de la producción de bilis y de la motilidad intestinal.

Por otro lado, y con el objetivo de corregir estas limitaciones, se han descrito una serie

de sistemas autoemulsionables a nivel intestinal. Estas formulaciones presentan junto al

principio activo un disolvente lipófilo, otro hidrófilo y un tensoactivo. Un ejemplo de

este sistema es Sandimmun neoral®. Así, se consigue reducir la variabilidad de la

absorción interindividual, siendo los niveles plasmáticos alcanzados más uniformes.

Las formas farmacéuticas descritas a continuación se encuentran dentro de este último

caso: son bases autoemulsionables que ayudan a conseguir mayor uniformidad en la

absorción del principio activo.

Cápsulas gelatinosas blandas. Pueden ser de 25, 50 o 100 mg de principio activo. En

cuanto a sus excipientes, se diferencia entre los que corresponden al contenido y los

de la cubierta de la cápsula:

o Contenido de la cápsula:

Hidroxiestearato de macrogolglicerol: es empleado como

tensioactivo no iónico, de modo que reduce la tensión superficial de

la preparación.

Monolinoleato de glicerol: se aplica por sus propiedades

solubilizantes.

Monoetileter de dietilenglicol: utilizado como disolvente.

D,L-α-tocoferol: presenta propiedades antioxidantes.

Etanol anhidro: se aplica como cosolvente.

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o En la cubierta de la cápsula:

Gelatina: es utilizada como componente fundamental de las capsulas

para facilitar la formación de cápsulas.

Glicerol: Actúa como agente plastificante de las cubiertas de las

cápsulas.

Sorbitol liquido no cristalizado (E420): aditivo empleado como

edulcorante.

Glicina.

Dióxido de titanio (E171): presenta propiedades opacificantes.

Óxido de hierro amarillo (E172): se emplea en la cubierta de las

cápsulas al actuar como colorante.

Parafina ligera líquida: es un lubricante muy utilizado en la

fabricación de cápsulas blandas.

Solución oral de 100 mg/ml: se caracteriza por ser trasparente, con coloración

ligeramente amarillenta. En cuanto a los excipientes que presenta destacamos:

o α–tocoferol: empleado como antioxidante.

o Etanol anhidro: actúa como cosolvente.

o Propilenglicol: se aplica como disolvente y humectante.

o Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz: funcionan como disolventes.

o Hidroxiestearato de macrogolglicerol/Aceite de ricino polioxilo

hidrogenado: tensoactivo y solubilizante.

Por vía parenteral:

Solución concentrada para perfusión IV con concentración de 50 mg/ml. Al tratarse

de un preparado para administración intravenosa es decir que se inyecta

directamente en el torrente sanguíneo. Se trata de una formulación exclusivamente

de uso hospitalario. Los excipientes que presenta son los siguientes:

o Etanol anhidro: utilizado como cosolvente

o Ricinoleato de macrogolglicerol/aceite de ricino polioxilo 35: se emplea

como disolvente.

El concentrado para solución para perfusión se debe diluir entre el 1:20 y el 1:100 en

una solución salina fisiológica o glucosada al 5% y administrarse en perfusión

intravenosa lenta durante 2 a 6 horas aproximadamente.

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Monitorización

La exposición del paciente al fármaco, representada por el área bajo la curva de

concentración-tiempo, presenta una relación inversamente proporcional con la

incidencia de rechazo agudo y de pérdida de injerto. Así, una baja variabilidad

intraindividual en el área bajo la curva está asociada con una disminución en la

incidencia de rechazo crónico.

Como ya se ha mencionado anteriormente, la ciclosporina se caracteriza por presentar

gran variabilidad intra e interindividual, así como un estrecho margen terapéutico.

Debido a estos dos factores, es necesario monitorizar las concentraciones en sangre para

realizar un ajuste de la posología.

Sin embargo, debido a la complejidad del comportamiento farmacocinético de la

ciclosporina, no se han descrito muchos criterios clínicos para llevar a cabo la

individualización posológica del fármaco.

Es recomendable seguir una serie de directrices generales a la hora de proceder a la

monitorización. Por ejemplo, es importante que la determinación de la ciclosporina se

realice en una toma de sangre completa, debido a que el fármaco se une a los eritrocitos

aproximadamente en un 60%. Además, la muestra debe encontrarse a temperatura

ambiente puesto que la distribución de la ciclosporina entre los hematíes y el pasma es

dependiente de la temperatura.

Por otro lado, se recomienda utilizar tubos de vidrio con EDTA como anticoagulante

para la recogida de muestras, ya que el uso de heparina ocasiona coágulos que dificultan

la extracción del fármaco.

Además, la frecuencia de la monitorización va a depender principalmente del tiempo

post-trasplante, de la situación clínica del paciente y de la terapia concomitante con

otros fármacos que afecten al metabolismo de la ciclosporina.

Por ejemplo, en el post-trasplante inmediato es el periodo en el que existe mayor

variabilidad en el comportamiento farmacocinético, de modo que se acostumbra a

monitorizar entre 3 y 7 veces por semana. Este procedimiento es esencial cuando se

inicia el tratamiento oral en pacientes con trasplante hepático, debido a la alta variación

intra e interindividual. Posteriormente, la frecuencia de monitorización se irá reduciendo

progresivamente.

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CONCLUSIONES

La ciclosporina es un fármaco inmunosupresor utilizado principalmente para

prevenir la reacción de rechazo en trasplantes alogénicos o la reacción de injerto

contra huésped. También está indicado en el tratamiento de ciertas enfermedades

autoinmunes.

Su mecanismo de acción se basa en la fijación selectiva a las inmunofilinas del

citoplasma, lo que desencadena una serie de reacciones que finalmente bloquean el

paso de la fase 𝐺0 a 𝐺1 del ciclo celular, inhibiendo así la respuesta inmune.

La absorción de la ciclosporina depende en gran medida de la glicoproteína P de

membrana, lo que va a causar elevada variabilidad inter e intraindividual. Con el

objetivo de mejorar esta limitación del proceso de absorción, se han creado nuevas

formulaciones constituidas por bases autoemulsionables, lo que permite lograr

mayor uniformidad en las concentraciones plasmáticas alcanzadas.

La eliminación de la ciclosporina se va a llevar a cabo casi por completo por

metabolización en el hígado, mediante una reacción de oxidación por parte del

CYP3A4. Este proceso es una de las causas que da lugar a interacciones

medicamentosas con otros fármacos cuando se administran de forma simultánea con

la ciclosporina.

La ciclosporina se puede administrar tanto por vía oral como por vía parenteral. En

las presentaciones orales se emplean sistemas autoemulsionables constituidos por

mezclas de componentes hidrófilos y lipófilos junto con tensoactivos.

La ciclosporina presenta un estrecho margen terapéutico, de manera que es

necesario individualizar el tratamiento mediante la monitorización. El objetivo de

este proceso es mejorar la efectividad y evitar las concentraciones tóxicas,

disminuyendo la incidencia de rechazo del órgano trasplantado.

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