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ISSN 2448-8771. Anestesia en México 2019, Volumen 31, número 3, Septiembre-diciembre: (3-12)

Trabajo original

Análisis de la frecuencia de polimorfismos del CYP2C19 (*2,*3,*17) en

población Mexicana.

Frequency analysis of polymorphisms of CYP2C19 (*2,*3,*17) in the Mexican population.

1Perales-Caldera E, 2Uribe-Campo GA, 3Orozco-Orozco L. 1Médico Cirujano (Universidad Anáhuac Norte México), Anestesiólogo (Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición), Alta especialidad en Medicina Genómica (Instituto Nacional de Medicina Genómica), actualmente médico staff Hospital Ángeles Lomas. 2Médico Cirujano (Universidad de valle, Cali, Colombia), Anestesióloga (instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición), Alta especialidad en Medicina Perioperatoria (instituto Nacional de Ciencias Médicas y nutrición), Actualmente staff en Hospital Ángeles Lomas. 3Médico Cirujano (universidad de Chihuahua México), Doctora en Ciencias (Centro de Investigación y Estudios Avanzados del IPN), Posdoctorado en Laboratorio de Diversidad genómica de los National Health Institutes USA, Jefe del Laboratorio de Inmunogenómica y Enfermedades Metabólicas y Actualmente Director de Investigación del Instituto Nacional De Medicina Genómica. Fecha de recepción. Febrero 21,2019 Fecha de aceptación. Abril 20,2019 Fecha de publicación. Septiembre 19, 2019 eperalesc@yahoo.com.mx Anestesia en México 2019; 31(3):3-12 Trabajo de investigación ganador del 1er. lugar, en el LII Congreso Mexicano de Anestesiología, de la Federación Mexicana de Colegios de Anestesiología AC, Puerto Vallarta, Jalisco, México 2018. Resumen. Introducción. El CYP2C19 metaboliza 140 fármacos. Los genotipos del CYP2C19 se clasifican en: Metabolizadores Pobres (2 alelos con función nula), Intermedios (1 alelo con función nula); Extenso (Función normal) y ultrarrápidos. Los polimorfismos de enzimas que metabolizan fármacos tienen una gran participación en la diversidad de la respuesta terapéutica. Así que conocerlos e interpretar esta información nos ayudará a identificar pacientes en riesgo de

presentar fallas terapéuticas o efectos adversos asociados a fármacos de ventana terapéutica estrecha como los que se utilizan en el perioperatorio. Material y métodos. Estudio: caso-control, observacional, prospectivo, longitudinal y comparativo. Se incluyeron muestras de personas mayores de 18 años no relacionados de 67 grupos indígenas y mestizos de México. Se recopilaron: datos demográficos, antropométricos y bioquímicos. Se genotipificaron los SNPs rs4244285 (-2C19*2),

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rs4986893 (*3), rs12248560 (*17), por Taqman. Se evaluó el equilibrio de Hardy Weinberg. Los datos se analizaron por Chi-square y se calculó poder estadístico. Resultados. Se incluyeron 1473 muestras, de etnias Náhuatl, Tarahumara, Totonaco, Mixe, Otomí, Maya, Chinanteco, Zapoteco Huasteco, y Mestizos. La edad promedio fue de: 51.3 años (18-92 años), el índice de masa corporal (IMC) promedio = 27.8 kgm2 (15-49 kgm2), el 68.5% femeninos. La frecuencia de los alelos de riesgo: 7.84% para (*2), el (*3) del 1% y para (*17) 2.04%. El 0.9% de la población tiene genotipo para metabolizadores NULOS, el 9.2% intermedios, el 89.2% extensos y 0.1% de la población ultrarrápidos. Conclusión. La diversidad de la población mexicana está presente al estudiar los polimorfismos del CYP2C19; Los alelos de riesgo (*2,*3,*17) no son tan frecuentes en la población mexicana analizada como en otras poblaciones del mundo. Palabras clave: Polimorfismo, población mexicana. Abstract CYP2C19 metabolizes 140 drugs. The genotypes of CYP2C19 are classified as: Poor metabolizers (2 alleles with null function), Intermediates (1 allele with null function); Extensive (Normal function) and Ultra-rapid. The polymorphisms of enzymes that metabolize drugs have a great participation in the diversity of therapeutic response. Therefore, knowing and interpreting such information will help to identify patients at risk of presenting therapeutic failures or adverse effects associated with drugs with a narrow therapeutic window, such as those used in the perioperative period. Material and methods: Study: case-control, observational, prospective, longitudinal and comparative. Samples of unrelated 18-year-olds from 67 amerindians and mestizo groups in Mexico were included. We collected:

demographic, anthropometric and biochemical data. The SNPs were genotyped rs4244285 (-2C19*2), rs4986893 (* 3), rs12248560 (* 17), by Taqman assay. Hardy Weinberg equilibrium was evaluated. The data was analyzed by Chi-square and statistical power was calculated. Results. We included 1473 samples from Nahuatl, Tarahumara, Totonaco, Mixe, Otomi, Maya, Chinanteco, Zapoteco Huasteco, and Mestizo ethnic groups. Average age: 51.3 years (18-92 years), the average BMI = 27.8 kgm2 (15-49 kgm2), 68.5% female. The frequency of the risk alleles: 7.84% for (* 2), the (* 3) of 1% and for (* 17) 2.04%. The 0.9% of the population has genotype for NULOS metabolizers, 9.2% Intermediates, 89.2% Extensive and 0.1% of the population Ultra-rapid. Conclusion. The diversity of the Mexican population is present when studying the polymorphisms of CYP2C19; The risk alleles (*2,*3,*17) are not as frequent in the Mexican population analyzed as in other populations of the world. Keyword: Polymorphism, Mexican population. Introducción Los citocromos P450 (CYP 450) constituyen una familia de hemoproteínas presentes en organismos de todos los reinos biológicos, desde bacterias hasta mamíferos. Estos citocromos pertenecen al grupo de las monooxigenasas u oxidasas de función mixta y aunque son las principales responsables del metabolismo de xenobióticos, también participan en la biosíntesis de diversos compuestos endógenos (1). En humanos se han descrito 18 familias y 48 subfamilias de CYP450, mismos que son codificados por 57 genes que se expresan en diferentes órganos y tejidos. En la nomenclatura de estos citocromos, el número seguido de CYP designa la familia, la letra identifica a la subfamilia y el número al gen (CYP1A1, CYP2E1) [2]. Las familias 1, 2 y 3 incluyen a las enzimas encargadas de la biotransformación de

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xenobióticos y solamente los CYP1A, CYP2C9 y CYP1A2, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 metabolizan el 90 % de los fármacos utilizados en el humano [3]. El CYP2C19 es responsable del metabolismo de 140 fármacos comúnmente utilizados en los pacientes quirúrgicos (4,5), por ejemplo: anticonvulsivantes, benzodiacepinas [8], inhibidores de la bomba de protones [9], inhibidores de la recaptura de serotonina [10], antidepresivos tricíclicos y antiagregantes plaquetarios (11). El gen CYP2C19 se encuentra en el cromosoma 10q24, de la base 94762706 a la base 94852914, tiene 9 exones y codifica para una proteína de 490 aminoácidos, la enzima mefenitoina 4-hidroxilasa. Esta proteína se localiza principalmente en la membrana del retículo endoplásmico, el núcleo, la mitocondria y la membrana plasmática [2, 6,7]. Este gen es altamente polimórfico y a la fecha se han descrito más de 45 variantes, siendo el alelo CYP2C19*1 la variante normal o ancestral y *2, *3, *10 y *17 algunos de los alelos más frecuentes entre las poblaciones (Tabla 1 y 2) [2, 7, 14, 22].

SNP:Polimorfismo de un solo nucleótido (Single Nucleotide

Polymorphism). Rs.

Tabla 2. Diferencias interétnicas reportadas de los Alelos de riesgo del CYP2C19 *2,*3,*17

Población *2 MAF: A

*3 MAF:A

*17 MAF: T

Hap Map CEU 8% 2% 25%

Hap Map HCB 25% ND 21%

Hap Map JPT 28% ND 2%

Hap Map YRI 14% ND 27%

HISP1 10% 2.1% ND

CAUC1 9% 2.5% ND

AFR1 12% 0 ND

PAC ND 0 ND

Mestizos mex 9% 1% ND

Tarahumaras 31% 0 ND

Tojolabales 3.6% 0 ND

Tzetzales 5.6% 0 ND

Tzotziles 0 0 ND

MAF: Alelo de Mínima Frecuencia, A: Adenina, T: Timina, CEU: Descendientes caucásicos europeos, HCB: Descendientes chinos de población Han, JPT: Descendientes Japoneses, YRI: Descendientes Africanos del subsahara, HISP1: Descendientes de poblaciones Hispanas de Estados Unidos. CAUC1: descendientes estadounidenses de Caucásicos Europeos, AFR1 Descendientes africanos subsahara, PAC: Descendientes de poblaciones del pacífico sur, Mestizos mex: población mexicana mestiza ND: No Determinados (2, 7, 14**, 22).

Los estudios realizados en mestizos México-Americanos han revelado una distribución diferencial de los alelos CYP2C19, incluso con respecto a la reportada en población Mestiza de México (Tabla 2) [16] y de hecho no existen datos sobre la frecuencia del alelo CYP2C19*17 en nuestra población [1,3]. Según su capacidad para

Tabla 1. Características de los alelos de riesgo del CYP2C19 y su función Alelo rs SNP Localización Función

CYP2C19*1 10pq24 Alelo Ancestral CYP2C19*2 rs4244285 Deleción 40pb

681 G>A Exón 5 Codon de término prematuro

(alelo nulo) CYP2C19*3 rs49866893 W212X 636 Exón 4 Triptófano en codón de término

(alelo nulo) CYP2C19*17 rs12248560 C806T 3402

C>T 5´ Flank region Incremento en transcripción del

gen CYP2C19. (alelo Ultrarrápido)

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metabolizar fármacos, los genotipos de CYP2C19 se han clasificados en 4 fenotipos: 1.-Metabolizador extenso (ME): portan alelos con

función normal (CYP2C19*1/*1, *1/*17, *2/*17, *3/*17)

2.-Metabolizadores intermedios (MI): un alelo con función normal y otro con función nula (*1/*2,*1/*3, *1/*10).

3.-Metabolizadores pobres (MP): portadores de dos alelos con función nula (*2/*2,*2/*3,*3/*3, *10/*10).

4.-Metabolizadores ultrarrápidos (MU): portadores de alelos *17/*17. El CYP2C19*2 es un SNP sinónimo pro227pro, asociado a un metabolismo pobre de fármacos como fenitoina, y el midazolam. En cuanto al CYP2C19*3 (rs4986893) el cambio produce un codon de paro prematuro. Por último una mutación en la región reguladora (CYP2C19*17 rs12248560) ha sido asociada con una expresión aumentada del CYP2C19 y su actividad enzimática (6, 7,12, 23). Un ejemplo de Enfermedad/ fármaco relacionada a variabilidad genómica es el clopidogrel / Enfermedad isquémica coronaria/ tratamiento con stents coronaries (11, 23). En el estudio de Xie y colaboradores, observaron que el riesgo durante el primer año de un evento cardiovascular reincidente posterior a la colocación de stent coronario es del 10% para pacientes que son Metabolizadores nulos o pobres (MP) PM (siendo portadores de al menos un alelo de CYP2C19*2), a pesar de recibir dosis adecuadas de clopidogrel; comparado con 0.8% en pacientes portadores del alelo CYP2C19*17/*17 con fenotipo de metabolizadores ultrarrapidos (MU)UM (p=.001). También se describe una mortalidad a un año posterior a colocación de stent coronario del 8% vs 2.2% entre metabolizadores pobres (PM) y metabolizadores ultrarápidos (UM) respectivamente (p=.014) (21).

Sin embargo, esta aparente protección del fenotipo de los UM contra la trombosis de stents coronarios va de la mano con una incidencia mayor de sangrado gastrointestinal que sucede como efecto adverso del fármaco, el cual puede llegar a ser severo con una OR 1.25 IC 95%* (23). El balance entre una antiagregación plaquetaria efectiva y el riesgo de sangrado es difícil y poco predecible. Aunque esto puede deberse a la farmacocinética, la farmacodinamia y los mecanismos moleculares propios de la enfermedad; es innegable que los factores farmacogenómicos tienen un impacto importante en esta respuesta diversa al tratamiento antiagregante plaquetario, el cual, llega a ser deficiente hasta en el 29% de los pacientes que lo reciben posterior a un evento isquémico [25]. Debido a esto, la Food and Drug Administration, el American Heart Association y el American College of Cardiologists (29), se han pronunciado a favor de establecer el genotipo de los pacientes que recibirán este tratamiento. La variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos es un serio problema clínico, se ha demostrado que los polimorfismos genéticos en las enzimas que metabolizan los fármacos tienen una gran participación en las diferencias en la respuesta terapéutica. Por ejemplo, variantes en el gen CYP2C19 afectan el metabolismo de algunos antidepresivos, fármacos anestésicos, antiplaquetarios y anticoagulantes. Conocer la frecuencia de biomarcadores de relevancia clínica en nuestra población, sin duda puede conducir a la identificación de pacientes en riesgo y por ende a ofrecer una medicina personalizada basada en el genotipo. Materiales y métodos: Se realizó un estudio de casos y controles, observacional, prospectivo, longitudinal y comparativo. Previa obtención del consentimiento informado, se incluyeron muestras de sujetos mayores de 18 años no

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relacionados, provenientes de 67 grupos indígenas y mestizos de México. Todos los participantes contaron con datos demográficos, antropométricos y bioquímicos. De cada participante se obtuvieron 5 a 10 mL de sangre periférica mediante punción. La muestra de sangre se almacenó en tubos Vacutainer con anticoagulante EDTA. Análisis molecular:

a) Extracción de DNA. x Se aíslan células nucleadas a partir de la

centrifugación de 5ml de sangre total a 3000 rpm durante 20 minutos, la interface entre leucocitos y eritrocitos se transfiere a un tubo limpio y se lava con 6 ml de solución RCLB. Para lisis de los eritrocitos.

x Se pueden utilizar 2 kits para extracción del DNA de sangre total: QIAgen Blood (QIAGEN, GmbH D-40724, Hilden) y PUREGENE (GENTRA), bajo las especificaciones técnicas establecidas por los proveedores.

x Se adicionan 3 ml de solución de lisis celular al tubo con el botón de células blancas aisladas y se agita en el vortex, durante 1 minuto hasta eliminar los agregados celulares.

x Se agrega 1 ml de solución para precipitar proteínas, se agita en vortex 1 minuto y se centrifuga la mezcla a 3000 rpm durante 15 minutos.

x Se transfiere el sobrenadante a un tubo limpio y se agrega 5ml de isopropanol para precipitar el DNA.

x Al hacerse evidente las hebras de DNA se toma este con una pipeta Pasteur y se diluye en 500 microlitros de solución buffer TE (TEKNOVA). b). Cuantificación y evaluación de la integridad del DNA.

x Se cuantificó el DNA en un espectofotómetro (Nanodrop) a una longitud de onda de 260nm según los siguientes pasos: Se cuantifica la concentración de DNA en la muestra en nanogramos / microlitro, Los índices de pureza y de proteína también se determinan al mismo tiempo. Un valor mayor a 1.6 indica un nivel de pureza de DNA adecuado para continuar con el estudio.

x La integridad del DNA, se realizó mediante electroforesis en geles de agarosa al 1% teñidos con BIOTIUM. En el gel se cargó 1 microlitro de DNA con 5 Microlitros de azul de bromofenol, la electroforesis se corre a 100 volts durante 30 min y se observa con un transiluminador con luz ultravioleta. La integridad del DNA se considera adecuada cuando su peso molecular es mayor a 23000 pares de bases. b) Genotipificación por sondas Taqman haciendo discriminación alélica.

x Los genotipos serán determinados por ensayo de Taqman y se usó un analizador de PCR en tiempo real 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, Calif) de acuerdo con los protocolos standard.

x Los Primers 5′-GTTTGGAAGTTGTTTTGTTTTGCTAAA-3′ y 5′-ACTGGGATTTGAGCTGAGGTCTT-3′ serán utlizados para amplificar la secuencia del gen CYP2C19 que contiene los polimorfismos de un solo nucleótido: −806C>T (rs12248560).

x Método fluorescente de 5´ exonucleasa (TaqMan): Para cada ensayo de discriminación alélica se obtendrán dos sondas específicas marcadas en el extremo 5´con fluorocromos diferentes. Además ambas sondas contendrán en el extremo 3´un

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"cebador de flourescencia " (TAMRA) el cual mientras la sonda permanece intacta inhibe la fluorescencia. Durante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), los primers hibridan con una secuencia específica del templado del DNA. Si esta contiene la secuencia polimórfica, la sonda TaqMan también hibrida con su secuencia homóloga.

x Durante la PCR, la AmpliTaq Gold, que tiene actividad tanto de DNA polimerasa como de exonucleasa 5´-3´; es capaz de digerir la sonda marcada durante la amplificación y liberar el fluoróforo de la acción del quencher, de tal manera que dadas las condiciones de astringencia utilizadas durante la reacción, solo la sonda específica para el polimorfismo presente es capaz de hibridar; por lo tanto es posible diferenciar un alelo del otro con base en el tipo de fluorescencia emitida.

Resultados

En total se incluyeron 1473 muestras de individuos, tomándos en cuenta para el análisis de asociación por étnia a las poblaciones con más de 50 individuos (Náhuatl, Tarahumara, Totonaco, Mixe, Otomí, Maya, Chinanteco, Zapoteco Husteco, y Mestizos). La edad promedio fué de 51.3 años (18-92 años), el IMC promedio = 27.8 kgm2 (15-49 kgm2), 68.5% fueron de sexo femenino. 21.5% con diagnóstico de Diabetes Mellitus, 44.5% con Hipertensión, 60% con hipertrigliceridemia, y 53.7% con síndorme metabólico. El análisis molecular de la población total se muestra en la (Tabla 3).

MAF: Minimum Allele Frequency , HW : Equilibrio de Hardy Weinberg , A: Adenina T: Timina

Se buscaron los Alelos de riesgo del CYP2C19 *2,*3 y *17 para cada población (tabla 4), los que mostraron diferencia estadística fue la población tarahumara para el alelo nulo*2 y para el alelo ultrarrápido *17 (tabla 4), el alelo nulo *3 fue prácticamente inexistente en las poblaciones mexicanas analizadas, el alelo ultrarrápido *17 tuvo diferencia estadística en la población tarahumara y mestiza analizada (Tabla 4).

MAF: Minimum Allele Frequency, A: Adenina, T: Timina, * P< .05

Se encontró que el 0.9% de la población analizada tienen un fenotipo predicho para metabolizadores nulos, el 9.2% para metabolizadores Intermedios, el 89.2% metabolizadores extensos y 0.1% de la población metabolizadores ultrarrápidos. Se hizo el análisis por población del genotipo que corresponde a los

Tabla 3. Resultados análisis molecular en población total Alelo rs AA AG GG HW MAF: A

CYP2C19*2 Rs 4244285

6% (11)

9.8% (177)

89.6% (1619)

0.01 7.84%

CYP2C19*3 Rs 4986893

8% (16)

4% (7)

98.8% (1872)

0 1%

Alelo rs CC CT TT HW MAF: T CYP2C19*17 Rs

12248560 96.1% (1557)

3.8% (61)

0.1% (2)

0.08 2.04%

Tabla 4. Resultados. Frecuencia de los alelos de riesgo por población Mexicana

Población Alelo *2

MAF: A

Alelo *3

MAF: A

Alelo *17

MAF: T

Náhuatl 1.25% 1.98% 1.08%

Zapoteco 4.27% 0 0

Maya 3.94% 0 2.2%

Huasteco 7.58% 0 0

Tarahumara 29 %* 1.1% 4.54%*

Totonaco 5% 1.1% 1.21%

Mixe 0.62% 1.7% 1.9%

Chinanteco 1.2% 1.2% 0.7%

Otomí 6.78% 0 2.07%

Mestizo 6% 0 4.3%*

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metabolizadores, nulo, intermedio, extenso y ultrarrápido se muestran en la (tabla 5.)

*P<0.05

Conclusión:

Los datos encontrados muestran diferencias entre la población mexicana con otras poblaciones del mundo, y dentro muestran también la variabilidad que tienen las diferentes poblaciones mexicanas, el Alelo *2 (nulo) en prácticamente todas las poblaciones analizadas fue menor al 6% con excepción de la población tarahumara (29%) la cual es parecida en porcentaje con poblaciones Asiáticas japonesa y china Han (Hap Map JPT y HCB respectivamente ) y nuestros resultados son muy semejantes a los previamente reportados por otros autores (14, 28). El alelo *3 (nulo) prácticamente no fué encontrado en las poblaciones mexicanas analizadas. Reportamos el alelo ultrarrápido *17 el cual se encuentra presente en la población mestiza (la

más numerosa en México) en un 4.5% y en la Tarahumara en un 4.3 %. No encontraron genotipos *17/*17 relacionados a Fenotipos de Metabolizadores ultrarrápidos, sólo en la población mixe se observó un caso, Este hallazgo es similar al de otros autores al analizar poblaciones mexicanas los cuales muestran un bajo nivel de homocigotos *17/*17 [28] en la población mestiza mexicana. Los Fenotipos de metabolizadores ultrarrápidos toman importancia en fármacos con ventanas terapéuticas estrechas (Anestésicos o antiagregantes plaquetarios) cuando se administra este tipo de fármacos a estos pacientes los efectos adversos aparecen aún con dosis estudiadas como seguras, por ejemplo los portadores del alelo ancestral *17 tienen un riesgo aumentado de efectos adversos graves (sangrado gastrointestinal y cerebral) en el tratamiento con prasugrel y en homocigotos *17/*17 puede presentarse hasta 2 veces más en comparación de los portadores de alelo ancestral ( *1/*1). [27] La Diversidad de la población mexicana está presente al estudiar los polimorfismos del CYP2C19; en nuestra población la incidencia de los alelos de riesgo no es tan frecuente como en otras poblaciones del mundo, sin embargo si se tiene la información de que alguno de nuestros pacientes es portador de un Polimorfismo, es importante saberlo interpretar adecuadamente, evitando así fallas del tratamiento o efectos adversos graves en pacientes individuales.

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Tabla 5. Fenotipo predicho en las poblaciones mexicanas analizadas

Población Nul

o

Intermedi

o

Extens

o

Ultrarrápid

o

Náhuatl 0.7

6%

3.05% 96.1% 0

Zapoteco 0 5.35% 94.6% 0

Maya 0 8.8% 91.9% 0

Huasteco 0 17%* 83% 0

Tarahumara 9.3

%*

27.7%* 63%* 0

Totonaco 0 10.7% 89.2% 0

Mixe 0 1.3% 97.3% 1.3%

Chinanteco 1.3

%

1.3% 97.4% 0

Otomí 0.6

%

7.18% 92.2% 0

Mestizo 0 12.2% 87.8% 0

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Glosario de términos en genética y

epigenética

ADN: El nombre químico de la molécula que lleva las instrucciones genéticas. Consiste en 2 hebras que se enrollan una alrededor de la otra para formar una doble hélice. Unida a cada azúcar hay 1 de 4 bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Las 2 hebras se mantienen unidas por enlaces entre las bases con una correspondencia determinada ARN: Molécula formada por un polirribonucleótido de longitud variable que contiene uracilo en vez de timina. Hay 3 tipos: ARN mensajero (ARNm), ARN ribosomal (ARNr) y ARN transferente (ARNt) Alelo: Cada una de las versiones de un polimorfismo o gen. Un individuo típicamente hereda 2 alelos para cada polimorfismo, 1 de cada padre. Si los 2 alelos son iguales, el individuo es homocigótico para ese polimorfismo. Si son diferentes, es heterocigoto Autosoma: Uno de los cromosomas no sexuales

Cromatina: Material formado por ácidos nucleicos y proteínas que se observa en el núcleo de la célula en interfase Cromosoma: Paquete organizado de ADN que se encuentra en el núcleo de la célula. Cada organismo tiene un número de cromosomas diferente. Los humanos tienen 23 pares de cromosomas Codón: Una secuencia de 3 bases de ADN o ARN que especifica 1 solo aminoácido en la traducción Exón: Zona codificante de un gen Equilibrio de Hardy-Weinberg: demuestra que bajo determinadas cirscunstancias las frecuencias de los alelos, y los genotipos de una población se mantienen constantes sin importar cuantas generaciones hayan pasado (equilibrio), se puede calcular de manera matemática Fenotipo: Característica o rasgo observable de un individuo, fruto de la interacción entre su genotipo y el ambiente en que este se expresa. Se distinguen los fenotipos finales de enfermedad cardiovascular (infarto, ictus, etc.) y los fenotipos intermedios (hipertensión, dislipemias, etc.)

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Gen Unidad de herencia que ocupa una posición concreta en el genoma (locus) y tiene una estructura determinada Genoma: Conjunto cromosómico básico que contiene toda la información genética del individuo Genotipo: Suma de los alelos de un individuo para una posición determinada Histona Proteínas pequeñas de carácter básico, ricas en lisina y arginina, que se unen al ADN en la cromatina Locus: Lugar que un gen ocupa en el genoma Metilación: Adición de restos metilo (-CH3) al ADN, en forma de bases metiladas Mutación: Cualquier cambio de base introducido en la secuencia de ADN. A veces se utiliza específicamente para indicar que la frecuencia alélica de la variación genética es muy baja (<1%) Nucleótido: Molécula constituida por una base nitrogenada, una pentosa y un grupo de ácido fosfórico. Unidad básica de la que se compone un ácido nucleico