SÍNDROME PARANEOPLÁSICO EN CÁNCER RENAL

Introducción

El síndrome paraneoplásico (SPN) corresponde a un conjunto de síntomas y signos secundarios a la presencia de neoplasia pero que excluye, por definición, cualquier secuela derivada de la expansión o metástasis tumoral. Aproximadamente el 20% de los pacientes presenta algún SPN al diagnóstico, y el 10% a 40% de los pacientes con carcinoma de células renales desarrolla algún síndrome paraneoplásico y en algunos estudios la incidencia llega hasta un 63%(1,2)

Estos síntomas y/o signos son secundarios a la presencia de malignidad y pueden corresponder a la presentación inicial de un tumor primario o a la recurrencia del mismo.Pueden ser el resultado de uno o varios factores tales como la producción tumoral de sustancias humorales, producción de sustancias humorales por parte de tejido normal en respuesta al tumor maligno o corresponder a una vía de modulación por parte del sistema inmune.

Históricamente este cáncer ha sido calificado como una de las “grandes mascaradas” de la medicina debido a la gran variedad de manifestaciones clínicas y esto debido a que es capaz de afectar a casi todos los sistemas del organismo.

Desarrollo

Los SPN en carcinoma de células renales se pueden agrupar en los de tipo endocrino y los no endocrinos como se muestra a continuación.

SPN Endocrino SPN No endocrinoHipercalcemia AmiloidosisHipertensión arterial AnemiaPolicitemia NeuromiopatíaDisfunción hepática no metastásica VasculopatíaGalactorrea NeuropatíaSíndrome de Cushing CoagulopatíaAlteración en el metabolismo de la glucosa Elevación de prostaglandinas

1-Anormalidades endocrinas

Hipercalcemia:

Es el SPN más común, se presenta en un 20% de los pacientes con cáncer de células renales y de éstos el 75% presenta lesiones en estadío avanzado; además, de todos los pacientes con cáncer renal que presentan hipercalcemia, la mitad padece metástasis ósea. El mecanismo subyacente a la hipercalcemia en presencia de metástasis ósea consiste en la activación de osteoclastos y liberación de calcio desde los huesos hacia el torrente sanguíneo, lo que generalmente se acompaña de dolor óseo, síntoma ausente en la hipercalcemia no metastásica. Por otro lado, los mecanismos propuestos para explicar el aumento del calcio sérico en la hipercalcemia no metastásica son la liberación de prostaglandinas y citoquinas por las células tumorales, la producción de péptido relacionado a la paratohormona o PTH-rp cuya sobreexpresión daría como resultado diversas alteraciones genéticas. El PTH-rp es capaz de unirse al receptor de PTH en hueso induciendo un aumento de la resorción ósea y en riñón disminuyendo el clearence renal de calcio. Para diagnosticar la hipercalcemia como SPN debe primero descartarse la metástasis ósea.

Clínicamente la hipercalecemia se presenta como letargia, nausea, fatiga, confusión, debilidad y constipación. Al examen físico se puede constatar disminución de los reflejos osteotendíneos, alteración en el nivel de conciencia, deshidratación debido a la poliuria por pérdida en la habilidad de concentración de la orina. Los hallazgos electrocardiográficos incluyen alargamiento del segmento PR y QT, con eventual bradiarritmia y asistolia. Tiene buena respuesta a la terapia médica que consiste en repleción de volumen, diuréticos de asa y bifosfonatos, útiles para el tratamiento a largo plazo. Además cuando la hipercalcemia se debe a un aumento de las prostaglandinas se ha demostrado que los AINEs son efectivos para disminuir la concentración plasmática de calcio. Sin duda el tratamiento definitivo para la hipercalcemia no metastásica es la nefrectomía.

Hipertensión arterial:

Un 40% de los pacientes con carcinoma de células renales presenta HTA, teniendo los casos controles una prevalencia del 20%. Generalmente se asocia a un tumor de células claras de bajo grado. El mecanismo propuesto para explicar este fenómeno es el aumento en la secreción de renina; en condiciones normales es el aparato yuxtaglomerular el encargado de secretar renina, sin embargo, en contexto de carcinoma de células renales, las células neoplásicas de los túbulos renales proximales son capaces, por sí solas, de secretar renina.

Otro mecanismo propuesto es la compresión ureteral o del parénquima renal ya sea por la masa tumoral o por un hematoma que conduciría a un estado de isquemia renal y consecuentemente a un aumento en la secreción de renina.Por último un tercer mecanismo correspondería a la presencia de una fístula arteriovenosa; entidad rara a pesar de que el 70% de los tumores renales son hipervascularizados.

La HTA no es un factor pronóstico pero está en estudio como marcador tumoral.El tratamiento es la nefrectomía con la cual el 85% de los sujetos sometidos a la cirugía regresa a un estado de normotensión.

Policitemia:

Se presente en el 1% al 8% de los casos. Se cree que es mediado por un aumento de la EPO; glicoproteína que en condiciones normales es liberada por las células mesangiales del intersticio tubular en respuesta a la hipoxia. Esta glicoproteína induce la diferenciación de unidades formadoras de colonias de eritrocitos permitiendo así su formación. Ahora bien, cuando estamos en presencia de cáncer existe producción ectópica de EPO directamente por las células neoplásicas, lo cual ocurre en un 66% de los casos de carcinoma de células renales, sin embargo, como ya se mencionó anteriormente, solo un 8% desarrolla policitemia lo que sugiere liberación de formas inactivas de EPO. Otro posible fenómeno implicado en el aumento de la producción normal podría ser debido a la liberación de EPO por parte del tejido peritumoral hipóxico debido a la compresión ejercida por la masa tumoral.

Los niveles de EPO no son un factor pronóstico. En enfermedad órgano confinada los niveles de EPO vuelven a la normalidad luego de la nefrectomía.

Disfunción hepática no metastásica o síndrome de Stauffer:

Este trastorno se caracteriza por la elevación de las enzimas hepáticas y niveles anormales de los productos de la síntesis hepática. Se encuentra presente en un 3% - 20% de los pacientes.

Este síndrome es aún poco comprendido, existiendo diferentes posturas y propuestas al respecto. Mientras que algunos autores proponen que el tumor secreta hepatotoxinas o enzimas lisosomales que estimulan el incremento de catepsinas y fosfatasas hepáticas, otros postulan a la IL-6 como responsable de estimular la producción hepática de proteínas. La presentación clínica de este síndrome consiste en hepatoesplenomegalia, fiebre y pérdida de peso. El diagnóstico se realiza con al menos 3 de las siguientes alteraciones: elevación de ALT ≥50 UI/L, AST ≥ 50UI/L, FA≥105 UI/L, aumento del tiempo de protrombina, de las gamaglobulinas y/o de la bilirrubina.

Cabe señalar que la presencia de este síndrome no permite estimar el pronóstico del paciente, sin embargo la normalización de las enzimas hepáticas post-nefrectomía si es capaz de predecir sobrevida; se ha visto en los pacientes en los que los niveles enzimáticos retornan a un valor normal luego de un año de realizada la nefrectomía la sobrevida corresponde a un 88%, versus el 26% en que las enzimas permanecieron elevadas luego del procedimiento.

2-Anormalidades no endocrinas

Anormalidad en el metabolismo de la glucosa:

Se ha encontrado insulina y glucagón en extractos de tumor que serían responsables de la hipoglicemia e hiperglicemia, respectivamente, encontradas en algunos pacientes. Fue reportado un caso en particular de un paciente que presentó intolerancia a la glucosa, constipación y aumento del enteroglucagón al que se le detectó efectivamente un cáncer de células renales, cuadro que evolucionó hacia la resolución, luego de practicar la nefrectomía.

Síndrome de Cushing:

El carcinoma de células renales es responsable del 2% de los síndromes de Cushing. Este cuadro se generaría debido a la conversión enzimática de la POMC a ACTH por parte de las células tumorales lo que llevaría además a una hiperplasia adrenal difusa. El síndrome se resuelve con la nefrectomía en conjunto con una adrenectomía parcial.

Hiperprolactinemia:

Títulos elevados en sangre pueden llevar a una galactorrea. La medición de la prolactina en estos pacientes no es de rutina por lo que se encontraría subdiagnosticada; es por esto que no se sabe la real incidencia de este fenómeno en el contexto de un SPN en carcinoma de células renales. La hiperprolactinemia en el hombre o en la mujer no embarazada nos debe hacer sospechar la presencia de malignidad. Al igual que las condiciones anteriores, suele resolver con nefrectomía.

Síntomas constitucionales:

En un tercio de los casos el síntoma inicial corresponde a fiebre, baja de peso o fatiga. Estos síntomas son mediados por citoquinas. Es sabido que el TNF altera las funciones del adipocito y afecta el control del apetito. Así como también la IL-6 participaría en la inducción de fiebre como un potente pirógeno endógeno. Estos síntomas desaparecen con la nefrectomía.

Otros SPN no endocrinos :

Son mucho menos frecuentes que los nombrados hasta ahora. Pero la comprensión de estos fenómenos podría llevar a un mayor entendimiento del comportamiento de este cáncer. Dentro de este grupo tenemos:

Amiloidosis: Ocurre una producción y depósito patológico de proteínas fibrilares. Presente en un 3% - 8% de los pacientes con cáncer renal. La proteína amiloidea es un reactante de fase aguda y puede producirse por la estimulación constante del sistema inmune debido al tumor maligno y necrosis tumoral. La sintomatología de este SPN incluye debilidad, pérdida de peso y síncope.

Neuromiopatías: Van desde mialgias hasta parálisis bilateral del nervio frénico. También ha sido reportado un caso de esclerosis lateral amiotrófica que se resolvió luego de la nefrectomía. La baja frecuencia con que ocurren estos fenómenos hace muy difícil realizar estudios para comprender mejor sus mecanismos.

Casos raros:

También han sido descritas nefropatías de cadenas livianas, vasculitis, coagulopatías, presentación de sintomatología siquiátrica.(3)

SPN en cáncer renal y sus implicancias en el pronóstico:

Se ha visto que la presencia de ciertos síntomas estarían relacionados con una menor sobrevida del paciente; estos son: la hipoalbuminemia (definida como albuminemia ≤ 3,6 g/d), baja de peso (definida como la pérdida mayor o igual a 5 kg en 3 meses), astenia (definido como disminución prolongada del vigor) y anorexia. Los pacientes que presentan sólo uno de los síntomas nombrados tienen una mediana de sobrevida de 24 meses mientras que quienes presentan los cuatro signos asociados tienen una mediana de sobrevida de 9 meses. Por lo tanto los indicadores para predecir pronóstico deberían incluir estos factores. Además, cabe añadir, que estos síntomas y signos, como parte de un SPN, se presentan tanto en tumores confinados como metastásicos, sin distinción, hecho que refleja que estas alteraciones serían resultado de la biología propia del tumor y no a consecuencia de su extensión. (4)

Otro elemento que ha sido objeto de estudio como factor determinante en el pronóstico y la sobrevida es el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), cuya secreción se ve aumentada cuando el carcinoma renal es del tipo de células claras, que además corresponde al subtipo de carcinoma renal más frecuente (80% - 90% de los casos). El carcinoma de células claras se caracteriza por presentar una mutación o inactivación en el gen von Hippel-Lindau, provocando una sobreexpresión del VEGF, que por su potente efecto proangiogénico, induce la formación de un lecho tumoral sumamente vascularizado. Sin embargo sus efectos parecen ir más lejos, ya que se han correlacionado distintos SPN tales como policitemia caquexia e hipercalcemia con la expresión del VEGF; Es por esto que el tratamiento de primera línea para la metástasis de este tipo de cáncer es la terapia blanco contra el VEGF y su receptor. Por lo tanto la expresión del VEGF estaría relacionada con el estadio tumoral, el grado y el pronóstico. (2)

Conclusión:

El Síndrome paraneoplásico constituye una gran variedad de diversas alteraciones y manifestaciones clínicas que van desde cuadros sumamente floridos a aquellos leves y larvados. Es una entidad que afecta a un número significativo de pacientes, por lo que el

reconocimiento de sus síntomas y signos es crucial para un diagnóstico precoz y adecuado manejo tanto de la patología maligna subyacente como del propio SPN.

Es de esperar que el estudio continuo de las causas y mecanismos de acción de estos síndromes ayuden algún día a mejorar el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de este cáncer. (5)

Para finalizar debemos tener presente que la neoplasia de células renales es una de las patologías malignas con la mayor incidencia de SPN en los pacientes, por lo que debemos tener un alto grado de sospecha y realizar todo lo que esté a nuestro alcance para lograr la curación de esta patología, teniendo siempre en cuenta la calidad de vida del paciente.

Bibliografía

(1) Palapattu G, Kristo B, Rajfer J, et al. Paraneoplastic Syndromes in Urologic Malignancy: The Many Faces of Renal Cell Carcinoma. Rev Urol. 2002;4(4):163–170

(2) Ding G, Feng C, Song N, et al. Paraneoplastic symptoms: Cachexia, polycythemia, and hypercalcemia are, respectively, related to vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in renal clear cell carcinoma. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 31 (2013) 1820–1825

(3) Lopez Gaston Romina , Constantine Lenia Difficulties diagnosing psychiatric paraneoplastic syndromes in patients with a psychiatric history: a patient with secondary mania and renal cell carcinoma BMJ Case RepPublished online Apr 7, 2009

(4) Kim H, Belldegrun A, Freitas D, et al. Paraneoplastic Signs And Symptoms Of Renal Cell Carcinoma: Implications For Prognosis. THE JOURNAL OF UROLOGY. 2003; Vol. 170, 1742–1746.

(5) Gold PJ, Fefer A, Thompson JA. Paraneoplastic manifestations of renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol. 1996 Nov;14(4):216-22.