TRACTAMENT

FARMACOLÒGIC

DE L’OBESITAT

Dra. Pilar Flotats Dam

Secció d’Endocrinologia i Nutrició

Althaia

Pèrdues de 5-10% del pes inicial – milloran

les comorbilitats associades a l’obesitat

Tractament

conductual Hàbits alimentaris

saludables Canvis en

l’estil de vida Pla d’exercici físic

INDICACIÓ DEL TRACTAMENT

FARMACOLÒGIC

No s’ha d’utilitzar com a tractament aïllat,

sinó de forma complementària

No s’ha d’utilitzar per perdre pes estètic

IMC > 30 Kg/m2

IMC > 27 Kg/m2 amb comorbilitas

No en embarassades ni alletament

La resposta al fàrmac és correcta si als 3 mesos s’ha

perdut > 5% del pes inicial.

FARMACS DISPONIBLES

ORLISTAT

SIBUTRAMINA

RIMONABANT

ALTRES FÀRMACS SENSE INDICACIÓ

PER L’OBESITAT:

TOPIRAMATO

FLUOXETINA

Orlistat (Xenical®) Derivat de la

lipstatina

Inhibidor selectiu i potent de les lipases

gastrointestinals

Bloqueix de l’acció de les lipases

30% dels TG de la dieta no s’hidrolitzen

30% de l’energia Balanç energètic negatiu

No interfereix en l’absorció de H de C, proteïnes, …

Fàrmac d’acció perifèrica < 1% absorció sistèmica

Orlistat(Xenical®)

Efectes de la pèrdua de pes

Estudi XENDOS :

( xenical in the prevention of diabetes in obese subjects)

Fàrmac + Dieta hipocalòrica + Exercici físic

4 anys

Tractats amb orlistat Placebo

< 11Kg < 6 Kg

Primer any

Tractats amb orlistat Placebo

< 7 Kg < 4 Kg

Conclusió:

Fàrmac segur i efectiu per perdre pes i mantenir-lo a llarg termini

Sjostrom et al. 9th ICO, Sao Paulo 2002. Poster Presentation

Efectes sobre el Metabolisme dels Hidrats de

Carboni

RR*

37%

Incidència de

DM 2 (%)

p=0.0032

0 1 any 2 anyss 3 anys 4 anys

0

2

4

6

8

10

Anys

9.0%

6.2%

•Ratio reducció

risc vs. placebo més

canvi estil de vida

Placebo + canvi esti de vida Orlistat + canvi estil de vida

Altres beneficis independents de la pèrdua de pes

Metabolisme lipídic:

Disminució dels nivells de colesterol total

Reducció de la c LDL (en proporció superior a l’esperada

per pèrdua de pes)

No hi ha efectes significatius en els nivells de TG ni c HDL.

Tensió Arterial Disminució significativa de la TAS i TAD, després del tractament

amb orlistat

Perímetre de la cintura

< greixos des del budell < greix visceral < perímetre cintura

Esteatosi hepàtica Alguns estudis demostren millores en la funció hepàtica.

Efectes secundaris

gastrointestinals

90% dels pacients: No solen ser greus i s’autolimiten

flatulència, > nombre de deposicions, femtes olioses,

incontinència fecal, gasos amb emissió fecal.

Mecanisme d’acció

Milloren el compliment

Podria interferir en l’absorció de vitamines liposolubles

Contraindicat malalties intestinals mal

absortives (Crohn, colitis..)

Molt relacionats amb les transgressions dietètiques

Degut a la seva seguretat, està aprovada la

seva utilització en adolescents a partir de 12 anys

Recomana monitoritzar nivells de ciclosporina

No té interaccions significatives ni impedeix

l’absorció de fàrmacs d’ús habitual

Posologia:

3 càpsules de 120 mg al dia, abans, durant i fins 1 hora

després dels 3 àpats principals.

Dosis superiors no augmenten la seva eficàcia

Si en un àpat no hi ha greixos --- no s’ha de prendre

SELECCIÓ DE PACIENTS TRIBUTARIS AL

TRACTAMENT AMB ORLISTAT

PACIENT OBÈS QUE NO PICA ENTRE HORES

PEL GRAN MENJADOR: PLAT FONDO

HAN DE MENJAR FORA DE CASA

NO TE UN COMPORTAMENT ALIMENTARI COMPULSIU

PACIENTS AMB DM2 O AMB RISC DE DESENVOLUPAR UNA

DIABETIS

SIBUTRAMINA (Reductil®) FÀRMAC D’ACCIÓ CENTRAL, QUE INHIBEIX DE FORMA

SELECTIVA LA RECAPTACIÓ DE SEROTONINA I NA

AUGMENT SENSACIÓ SACIETAT /24H

DISMINUCIÓ DE LA INGESTA CALÒRICA

SENSACIÓ DE PLENITUD PRECOÇ

LLEUGER AUGMENT DE LA TERMOGÈNESI

( EVITA LA DISMINUCIÓ DEL MB COM A MECANISME ADAPTATIU

A LA PÈRDUA DE PES)

ANOREXÍGEN

104

88

90

92

94

96

98

100

102

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Control + dieta i exercici Sibutramina + dieta i exercici

Mesos

STORM: avaluar l’efecte de la sibutramina sobre el manteniment

del pes després d’una fase inicial de pèrdua de pes ( llarg termini)

La pèrdua de pes ---- d’augment de cHDL i disminució de TG

EFECTES SECUNDARIS

SEQUETAT DE BOCA, RESTRENYIMENT,INSOMNI, CEFALEES

Solen disminuir o desaparèixer passats els 15 dies d’inici de tract.

Un efecte advers que s’ha de controlar

> 2-3 mmHg de la TAS i > 1-2 mmHg de la TAD

> 4 batecs/m de la FC

RECOMANA SUSPENDRE EL TRACTAMENT

- En 2 visites consecutives:

> 10 b/m la FC i/o

> 10 mmHg la TAS o TAD

Hipertensos controlats TA >145/90 mmHg

- Disnea progressiva, dolor toràcic o edemes maleolars

Resultats de la fase inicial – 6 setmanes

Pèrdua de pes mitjana de 2,2 Kg

Reducció del PC de 2 cm

Reducció de la TAS < 3mmHg

Reducció de la TAD < 1 mmHg

Augment de la FC de 1,5 batecs/minut

Tots els resultats estadísticament significatius

Tolerància en general va ser bona

SCOUT (The Sibutramine Cardiovascular Morbility/ Mortality

Outcomes Trial). Per avaluar el benfici de la pèrdua de pes amb la

sibutramina sobre els factors de risc cardiovasculars, en pacients

amb obesitat o sobrepes que tenien un alt risc

10 mg de sibutramina + dieta (dèficit de 600 Kcal/d) + exercici moderat (> 150 minuts a

la setmana: caminar o bicicleta)

Dosificació: 1 comprimit de 10 mg de Sibutramina al

matí (si és ben tolerat, es pot donar a primera hora de la tarda)

Criteris de bona resposta

> 2 Kg en el primer mes. Ens prediu una pèrdua del 5% en els

3 primers mesos.

Després, pèrdua esperada és 0,5-1,5 Kg/mes

Criteris per augmentar la dosi:

- Si primer mes no pèrdua de 2Kg

- Si als 6 mesos es recupera 1 Kg

- En DM2 responedors lents

Dosi de 15 mg/dia

Si als 3 mesos, la pèrdua de pes és < 5% ---- no respon ---- retirar

Contraindicacions < 18 anys i > 65 anys

Glaucoma d’angle estret

HBP avançada amb síndrom miccional

Fàrmacs que interaccionen: antidepressius, antipsicòtics,

liti, opiàcis, antimigranyosos…

Inhibidors de CPY3A4 (augmenta la concentració)

Inductors de CPY3A4(accelerar el metabolisme)

HTA mal controlada

Hipertiroïdisme actiu, feocromocitoma

Insuficiència hepàtica o renal greu

Fins a no disposar dels reultats de l’estudi SCOUT: no es

recomana amb pacients amb antecedents de patologia

cardiovascular

Selecció de pacients tributaris

al tractament amb sibutramina

Quan tenen molta ansietat i pican

Pacients que no poden seguir les

recomacions perquè no tenen sensació de

sacietat en l’àpat. No es troben mai plens.

Trastorn compulsiu del comportament

alimentari.

Trastorn per afartament (binge eating

disorder)

ACOMPLIA (RIMONABANT®)

ÉS UN BLOQUEJADOR SELECTIU

DELS RECEPTORS CB1 DEL SISTEMA

ENDOCANNABINOIDE

ACTUA SOBRE: EL BALANÇ ENERGÈTIC

EL METABOLISME GLUCÍDIC I LIPÍDIC

LA DEPENDÈNCIA AL TABAC

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE (SEC): S’encarrega d’obtenir

l’energia suficient per mantenir l’equilibri homeostàtic de l’organisme

Estat

silent

Estímuls relacionats amb la disminució d’energia

ACTIVACIÓ

transitòria

Acció Central i Perifèrica

Ingesta alimentària Metabolisme glucídic

I lipídic

Condicions

normals

Restabliment

Reserves

energètiques

HIPERACTIVITAT DEL SEC --- situació patològica

>ACÚMUL DE GREIXOS

>SINTESI D’ ACIDS GRASOS

< CAPTACIÓ DE GLUCOSA

> SECRECIÓ D’INSULINA

>Resistència a la insulina

>Intolerància a la glucosa

< Adiponectina

< cHDL

>Triglicèrids

Efecte en la ingesta alimentària Efectes metabòlics perifèrics

> GANA / MÉS MOTIVACIÓ

PER MENJAR

< SACIETAT

Augment de la ingesta

Augment de pes

Augment d’adipositat intraabdominal

Dislipèmia

Diabetes tipus 2

Obesitat

AUGMENT

RISC DE PATOLOGIA

CARDIOVASCULAR

R

RIO (Rimmonabant of obesity)

Avaluar, en diferents grups de pacients, l’eficàcia i la seguretat de

Rimonabant , per reduir els factors de risc cardiovasculars

Durant 2 anys, en obesos o amb sobrepes,

amb o sense comorbilitats (no diabetes).

Durant 1 any, en obesos o amb sobrepes,

amb dislipèmia no tractada.

Durant 1 any , en diabetics tipus 2,tractats amb ADO

20 mg de Rimonabant o placebo + dieta (< 600 kcal/ dia )

EFECTES SOBRE EL PERÍMETRE DE LA CINTURA

Placebo

Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/PLB

-10

-8

-6

-4

-2

0

Setmanes

Can

vi

en l

a ci

rcu

nfè

ren

cia

de

la c

intu

ra (

cm)

0 4 12 20 28 36 44 52 60 68 76 84 92 104

-7,6cm ± 0,4

-3,4 cm ± 0,.5

-3,8 cm ± 0,4

MANTENIMENT DEL PERÍMETRE DE LA

CINTURA

5,2 cm 4,5 cm 8,5 cm

-10

-8

-6

-4

-2

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104

Placebo

Rimonabant 20 mg

- 2,3 Kg +/- 0,5

-7,4 Kg +/- 0,4

EFECTES SOBRE EL PES

MANTENIMENT DEL PES

8,6 Kg 3,6 Kg 5,3 Kg

1,4 Kg

Resultats dels 4 estudis RIO S’observa, de forma significativa,

milloria en els següents factors de risc cardiometabòlics:

Aprox. 50% són secundaris a la pèrdua de pes

Aprox. 50% són independents de la pèrdua de pes. Són deguts a l’efecte

directe de bloqueig dels receptors CB1 en els teixits perifèrics.

Reducció del perímetre de la cintura i del pes corporal.

Millora del perfil lipídic ( > cHDL i < TG)

Millora la sensibilitat a la insulina

Reducció de HbA1c en DM2 tractats amb un ADO

Reducció de la prevalença de Síndrom Metabòlic

Efectes antiaterogènics: < proteïna C reactiva, > adiponectina

Rimonabant 5 mg NO va mostrar eficàcia en cap del paràmetres.

EFECTES ADVERSOS

Nausees, vòmits, transtorns de l’ànim o ansietat,

insomni, trastorns depressius

INTERACCIONS FARMACOLÒGIQUES

No hi ha interaccions clínicament significatives amb els

tractaments habituals

Precaució amb els inhibidors de la CYP3A4, que poden

augmentar els nivells de Rimonabant (ketoconazol, claritromicina..)

CONTRAINDICAT

Malalties psiquiàtriques no controlades, com la depressió major

Pacients amb tractament antidepressiu en el moment actual

UTILITZAR AMB PRECAUCIÓ

- En pacients amb epilèpsia

- En insuficiència hepàtica o renal moderada. En insuf. Hepàtica

o renal greu no es recomana utilitzar-lo.

- En pacients més grans de 75 anys.

- No es recomana a menors de 18 anys

PACIENTS QUE MÉS ES BENEFICIEN

Pacients amb obesitat abdominal amb diabetes tipus 2 i/o

Dislipèmia.

DOSI: 1 comprimit de 20 mg de Rimonabant en dejú

Beneficis òptims als 9-12 mesos i es mantenen durant 2 anys

ALTRES FÀRMACS SENSE INDICACIÓ PRÒPIAMENT

PER L’OBESITAT

FLUOXETINA (Adofen, F. Lacer, F. Rathiopharm,

Prozac, Reneuron

Redueix la ingesta alimentària

INDICAT PER:

- tractament d’una depressió associada o no a l’obesitat

- Bulimia nerviosa (60 mg)

- En els transtorns obsessius-compulsius

Dosi habitual: 20- 60 mg. (max.80 mg)

Perden eficàcia amb el temps (als 6 mesos) pel desenvolupament

de tolerància.

INHIBIDORS SELECTIUS DE LA RECAPTACIÓ DE SEROTONINA

PAROXETINA I SERTRALINA

TOPIRAMATO: TOPAMAX®

-- Fàrmac antiepilèptic amb efectes anorexígens.

-- No té indicació en el tractament de l’obesitat.

-- Es desconeix realment el mecanisme d’acció: sembla que

bloqueja els canals del sodi i del calci i que augmenta

l’activitat gabèrgica del SNC.

-- S’ha observat un efecte beneficiós en els episodis i amb pèrdua

de pes a dosi de 100-600 mg/dia, en pacients amb bulimia i

en trastorns per afartament (binge eating disorder).

-- Es necessiten més estudis a llarg termini

-- Efectes secundàris: somnolència, parestèsies, nausees, glaucoma

d’angle estret que no deixa seqüeles.

-- Es recomana començar a dosis de 25mg/dia, i anar augmentant de

25 en 25 cada 3 dies, fins arribar a 100mg en una sola dosi al vespre.

Després aug. De 50 en 50 màxim fins 1200. Dosi habitual: 200 a 400

CONCLUSIONS

L’obesitat és una malaltia crònica

Quan amb el tractament farmacològic no assolim un bon resultat,

ens hem de plantejar el tractament quirúrgic.

No la podem curar, simplement controlar

Els fàrmacs disponibles són pocs en relació a altres patologies cròniques

La pèrdua de pes pot ser bona, però al cap d’un any, lentament es

recupera una part del pes perdut, tot i prenen la medicació.

Quan es deixa el tractament: recuperació del pes perdut.

Hauriem de fer tractament de per vida

Complicacions

nutricionals

després de la

cirurgia bariàtrica

CIRURGIA BARIÀTRICA

Les tècniques que més pes es perd ,també són les de més risc.

Pot haver-hi un cert grau de desnutrició previ

a la cirurgia.

Important fer seguiment nutricional per evitar o corregir

complicacions nutricionals que poden aparèixer

a curt i llarg termini

DÈFICITS

NUTRICIONALS PÈRDUA DE PES

DÈFICITS EN LA INGESTA

LLOC D’ABSORCIÓ DELS MACRO I

MICRONUTRIENTS EN EL TUB DIGESTIU

DUODÈ

JEJÚ

ILEÓ

FERRO, CALCI, MAGNESI, ZINC

GLUCOSA, GALACTOSA , FRUCTOSA

VIT. HIDROSOLUBLES

ÀCID FÓLIC

AA, DIPÈPTIDS I TRIPÈPTIDS

VIT. LIPOSOLUBLES

GREIXOS, COLESTEROL

SALS BILIARS, VIT. B 12

MALNUTRICIÓ PROTEÏCA

Més freqüent en tècniques mal absortives – DBP

També en By-pass gàstric --- intolerància als aliments proteïcs

També en les gastroplàsties --- vòmits o intoleràncies alimentàries

Modificació dietètica

Suplementació Hospitalització N. artificial

Revertir la cirurgia

DÈFICIT DE MICRONUTRIENTS

Són freqüents, sobretot en les tècniques que provoquen malabsorció,

obliguen a un seguiment a llarg termini. Suplementació de per vida.

Després d’una derivació bilio-pancreàtica

VITAMINA A

VITAMINA E

VITAMINA B12 By pass gàstric (reservori de 15- 30 ml)

ÀCID FÓLIC

TIAMINA- B1 Si vòmits,més risc. Sb en tècniques restrictives

FERRO 50% de pacients en algun moment de l’evolució. Ferro EV

Gastroplàsties i By-pass gàstric Intolerància a les carns vermelles

Exclusió del duodè

Canvis en el ph gàstric

ZINC Derivació bilio-pancreàtica

CALÇ I VITAMINA D

< Ingesta de calci i vit. D – intolerància als làctics

Malabsorció de vit. D secundària a la esteatorrea

< Absorció de calç – exclusió del duodè i del jejú.

Adaptació intestinal

Manresa, 27 de març de 2007

SCOUT (The Sibutramine Cardiovascular Morbility/ Mortality

Outcomes Trial). Es va disenyar en una població d’alt risc cardio-

vascular, degut a que la sibutramina pot provocar un augment de la

TA i de la FC

> 90% tenien una malaltia cardiovascular (antec. de malaltia coronària, arterial perifèrica oclusiva o ictus)

> 80% HTA (140/70mmHg)

> 80% DM2 ( amb algún factor de risc: DL, Tabac,…)

IMC: 27-45 Kg/m2 / 25-27 kg/m2 + PC >102 cm homes i

> 88 cm en dones)

FC: 71 batecs/minut

10 mg de sibutramina + dieta (dèficit de 600 Kcal/d) + exercici

moderat (> 150 minuts a la setmana: caminar o bicicleta)

ACTIVACIÓ DELS RECEPTORS CB1 DEL SEC:

Efectes en la ingesta alimentària

NIVELL CENTRAL NIVELL PERIFÈRIC

Augment de la sensació

de gana

Augment de la motivació

per menjar

Disminució de la sensació

de sacietat

AUGMENT DE LA INGESTA ALIMENTÀRIA

ACTIVACIÓ DELS RECEPTORS CB1 DEL SEC:

Efectes metabòlics independents de la ingesta alimentària

A nivell perifèric ADIPOCIT

HEPATOCIT

MÚSCUL

ESQUELÈTIC

PÀNCREES

> Secreció d’insulina

< Captació de glucosa

-Facilita l’acumulació AG

-Disminueix adiponectina

> Síntesis d’àcids grassos

ACUMULACIÓ

D’ENERGIA

CANVIS EN EL METABOLISME DE LA GLUCOSA

En els pacients no diabètics es va observar una

disminució de la resistència a la insulina.

I en el grup placebo un augment.

En els pacients pre-diabètics: normalització de

La glucèmia en dejú i una menor progressió cap

a diabetes tipus 2 en relació al placebo

Els pacients diabètics: reducció sig. de la glucèmia

en dejú i de la HBA1c d’un 0,6% (7,3% a 6,7%)

* Els canvis en la HBA1c van ser independents del

tractament antidiabètic.

Resultats en c-HDL y TG ajustats per pèrdua de pes *

20 mg envers placebo

P = 0,005

* Anàlisi de regressió lineal

-14

-10

-6

-2

2

6

10

14

Efecte

global:

-15,3 %

Efecte

global:

+9,3 %

20 mg envers placebo

P = 0,005

% canvi

Triglicèrids c-HDL

Efecte atribuïble a la

pèrdua de pes -6,7%

Efecte no atribuïble a la

pèrdua de pes -8,6%

Efecte atribuïble a la

pèrdua de pes +5,1%

Efecte no atribuïble a la

pèrdua de pes

+4,2%

ALTRES EFECTES BENEFICIOSOS:

Després d’un any de tractament amb 20mg rimonabant en comparació

al placebo

Disminució significativa de la concentració

plasmàtica de proteïna C reactiva

Va augmentar de forma significativa els

nivells d’adiponectina plasmàtica respecte

als valors basals.

Milloria del paràemtres inflamatoris

Després de 2 anys de tractament:

Reducció coherent de la prevalença del síndrom metabòlic aprox.

al 50% en comparació al placebo. I es va mantenir al llarg dels

2 anys de l’estudi

En els diabètics 20%

Els resultats dels 4 estudis RIO, indiquen que el

tractament amb 20mg de Rimonabant + dieta amb dèficit

d’energia de 600 KcalKcal/dia, millora de forma significativa els

factors de risc cardiometabòlics següents:

Reducció del perímetre de la cintura i del pes

Nivells majors de cHDL i menors de TG

Millora de la sensibilitat a la insulina

Millora la HBA1c en DM2 tractats amb un ADO

Disminució del % de persones amb Sd Metabòlic

Altres: PCR, Adiponectina, cLDL petites i denses

Rimonabant aconsegueix efectes beneficiosos per

reduir alguns factors de risc cardiometabòlics,

secundaris a la pèrdua de pes.

Aprox. el 50% d’aquests efectes beneficiosos, són

independents de la pèrdua de pes i són deguts a un

efecte directe del fàrmac en els teixits perifèrics (en el

bloqueig dels receptors CB1 en els teixits perifèrics).

Els beneficis són òptims als 9-12 mesos i es

mantenen durant el segon any de tractament

Rimonabant de 5 mg no va mostrar eficàcia en cap

dels paràmetres estudiats.