Transcripción 21 de junio (primera parte)Química Medicinal II

Doctor: Franklin Binns

Transcribe: Juan José Mora

Antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas

Macrólidos

Es una estructura bastante compleja. Son derivados de lactona (éster cíclico).

El anillo tiene 14 ó 15 miembros o carbonos, es bastante complejo. Se sintetiza

a partir de unidades de ácido propiónico, que es el ácido carboxílico con 3

carbonos (en negro se apreciar las unidades de ácido propiónico. Cada

segundo carbono tiene un metilo, también derivado del ácido propiónico.

También tiene dos OH en su estructura, que la mayoría de veces se

encuentran glicosilados. Esos azúcares pueden ser azúcares aminados o

glucosa. Es decir, pueden ser azúcares simples o complejas. Si los azúcares

están aminados, hacen que la pka de la estructura sea mayor a 8. El macrólido

sin el azúcar es ácido, por lo que su pka es menor a 7. Con el azúcar aminado,

su pka se incrementa hasta 8

A continuación se presentan las estructuras de todos los macrólidos que están

reportados en la literatura empleada en el curso. Son: eritromicina (apreciar el

éster cíclico con los dos azúcares glicosilados), claritromicina, azitromicina

(macrólido de primera línea en endocarditis bacteriana), diritromicina,

oleandomicina, troleandomicina, telitromicina. Esos son los 7 macrólidos que se

han descrito como macrólidos de uso clínico. Se conocen más.

Se aprecia la eritromicina en varias presentaciones: base de eritromicina,

hidrocloruro, estolato, etilsuccinato, gluceptato, lactobionato y estearato. Son

derivados de eritromicina que las hacen más o menos polar. Si yo tengo

eritromicina como sal, va a ser una estructura más soluble en agua. Si se tiene

como un éster de gluceptato, lactobionato o estearato, la eritromicina va a ser

menos soluble. Existen presentaciones encapsuladas que son de sales de

eritromicina, pero también existen preparaciones de suspensión (eritromicina

menos polar), derivados de ésteres de la eritromicina que hacen que sea más

factible hacer suspensiones.

Vean la numeración de los anillos, para ubicarse. La claritromicina en el punto

6 es diferente con respecto a la eritromicina, pues presenta un -OR en vez de

un –OH.

Mecanismo de acciónSu mecanismo farmacológico final es inhibir la síntesis de proteínas. Al igual

que las lincosamidas y el cloranfenicol, inhibe la síntesis de proteínas por la

unión en la subunidad 50S del ribosoma de la bacteria. Además, inhibe la

translocación del aminoacil ARN de transferencia, o sea, impide que el ARN de

transferencia que trae un aminoácido pegado y que se va a unir al sitio A del

ribosoma se pegue (tiene 2 mecanismos de acción). En la clase anterior se

dijo que los aminoglicósidos trabajaban en la subunidad 30S, específicamente

la subunidad 16S. En esa subunidad es donde se eucuentran las partes

complementarias de los sitios P y A del ribosoma y allí es donde se pegan los

aminoglicósidos.

Los macrólidos tiene 2 efectos a diferencia de los aminoglicósidos que tiene 3

efectos. Comparten el hecho de que inhiben la síntesis de proteínas.

Las interacciones que hay entre la subunidad 50S y los macrólidos son puentes

de hidrógeno.

Hablando más bioquímicamente del mecanismo de acción, se cree que la

unión al dominio V del ARN ribosomal 23S de la subunidad 50S haciendo

contacto con la adenosina 2058 (A2058) mediante puentes de hidrógeno y

uniéndose adicionalmente al dominio II en el mismo ARN ribosomal lleva a ese

efecto de inhibición de biosíntesis de proteínas. Al cabo, lo que hay son

interacciones de puentes de hidrógeno.

La subunidad 50S tiene además alrededor de 34 proteínas. Al unirse a esa

subunidad 23S, interacciona tambien de cierta manera con esas proteínas e

inhibe un montón reacciones bioquímicas importantes, siendo la más

importante la translocación del ARN de transferencia con el aminoácido

pegado.

A las últimas generaciones de macrólidos se les ha llamado ketólidos, y la

única diferencia es que ya no son miembros de 14 carbonos, sino de 15 ó 16

carbonos. Una cosa importante en la potencia de los macrólidos es el número

de miembros que tenga. Conforme aumenta el número de carbonos, aumenta

la potencia antibacteriana de ellos. Al aumentar el número de subunidades de

ácido propiónico, aumenta la posibilidad de que hayan más –OH y más grupos

carbonilo, que permitan establecer más interacciones de puentes de hidrógeno

con el ARN ribosomal. Un macrólido de 16 miembros es más potente que uno

de 15, y el de 15 más que el de 14. Aquí si hay farmacóforo (anillo de lactona).

ResistenciaHay varios mecanismos de resistencia hacia los macrólidos:

1. Metilasas codificadas por un factor R: recordar que en las bacterias hay

factores de resistencia R en el ADN que codifican para proteínas (ANT, APH,

AAT: las que adenilan, las que acetilan y las que pegan fosfato). En este caso

hay metilasas que metilan a la estructura del macrólido, específicos para él,

codificados por ese factor R. Metilan residuos específicos de guanina en el

propio ADN ribosomal, haciéndolos menos eficientes en la síntesis de

proteínas, pero también pobres receptores de macrólidos. Entonces, se

generan metilasas, no para metilar el macrólido, sino para metilar el ARN

ribosomal y por impedimiento estérico, impedir que el macrólido entre.

2. Mutación de adenina a guanina en la A2058: ese cambio estructural de

adenina a guanina hace que se reduzca en 10000 mil veces la capacidad de

unión de la eritromicina y claritromicina. Se mencionan estos dos macrólidos,

porque se han hecho experimentos solamente para estos dos. Se ha

evidenciado que esa mutación en esos 2 puntos afecta directamente a la

eritromicina y a la claritromicina, pero se puede extrapolar a todos los

macrólidos. Menos común para ketólidos.

3. Proceso activo de expulsión de los macrólidos: la resistencia intrínseca de G-

es causada por la pobre penetración de los macrólidos. Los macrólidos

trabajan sobre los ribosomas, por lo que deben atravesar la pared celular y la

membrana celular. No pasa lo mismo que sucedía con los aminoglicósidos, que

primero interaccionan con el LPS, luego pasaban por las porinas, luego el

espacio periplásmico y luego atravesaban membrana. Ellos entran

directamente por ser estructuras grandes menos polares que los

aminoglicósidos, pueden entrar por la membrana normalmente y no necesitan

ningún transporte mediado.

4. Hidrólisis de esterasas: lógico, a pesar de ser un éster cíclico es que haya

hidrólisis ácida. La hidrólisis puede ser producida por una esterasa que

sintetiza la bacteria. Pueden sintetizar proteínas que lo que hacen es romper el

residuo de éster que tienen. Toda la estructura cíclica se pierde y deja de ser

un macrólido (deja de tener potencia bacteriana).

Una hidrólisis con agua no puede darse porque es una estructura muy grande y

muy estable por sí sola. Podría darse la hidrólisis, pero las probabilidades son

mínimas, dado que los grupos metilo protegen al éster de romperse (evitan que

las moléculas de agua lleguen al éster). Es más esperable que se rompan por

las esterasas y no tanto por agua.

ReactividadNo son reactivos como las penicilinas. Además, su mecanismo de acción no es

reactivo. Se habla de su reactividad en cuando a su inestabilidad. Son

inestables en medio ácido, formando acetales cíclicos internos.

El carbonilo puede ser atacado por nucleófilo interno (–OH) y por un ataque

nucleofílico normal producir un cetal (carbono pegado a dos oxígenos) y otro

-OH interno podría atacar al carbonilo, perder el –OH, y al fin y al cabo

promover la producción de un cetal. Eso genera un espirocetal, porque está

dentro de un ciclo. Es un acetal cíclico que hace que la actividad del macrólido

se pierde, porque las interacciones posibles entre el –OH y el ribosoma

bacteriano no se van a formar, convirtiéndose en inactivo. Esa estructura en

tercera dimensión sería como tener pegados 3 ciclos de 6 carbonos (plana en

tercera dimensión) y al momento de formar el cetal, se forma sobre el plano de

la molécula y la molécula ya no se ve tan plana, sino que se ve como un cacho

sobre el plano de la molécula. La formación del cetal lleva 2 consecuencias:

que no se vaya a unir al sitio activo en el ribosoma en la subunidad 23S,

porque disminuye la probabilidad de producir puentes de hidrógeno entre el

macrólido y el ribosoma bacteriano, y porque por impedimento estérico (cetal

se forma sobre el plano), se impide que se forman dichos puentes de

hidrógeno.

No forman dímeros, ni tetrámeros, sino que entran solas. No obstante, pueden

entrar varias moléculas al mismo dominio.

Los macrólidos tienen un mal sabor por sí solos y ese mal sabor se puede

enmascar de muchas maneras. Se pueden hacer cubiertas entéricas. La

azitromicina cuando viene en tabletas, trae una cubierta exterior como una

película. También se pueden hacer dosificaciones insolubles en agua, de

manera que cuando la persona entra en contacto con la azitromicina, no tiene

sabor porque es una estructura insoluble en agua (suspensiones)

Efectos adversos Son los antibióticos mejores tolerados de todos los que existen. Sin embargo,

pueden producir:

-Reacciones alérgicas

-Hepatitis colestática: no se sabe porque la produce, pero se ha visto que

produce este afecto adverso.

-Molestias epigástricas

-Náusea, vómito y diarrea: por cambios en el ambiente bacteriano del

estómago o el intestiono

-Arritmias causadas por el aumento del intervalo QTc (infrecuente) : al igual

que las quinolonas (pueden trabajar sobre canales rápidos de potasio o

HERG). En un estudio reciente que explica como una quinolona bloquea esos

canales de potarsio y afecta ese intervalo QT (el artículo que el mencionó no

entra en el examen, pero lo iba a poner a disposición, para aquel que le

interese). Tener cuidado con personas que tienen problemas de arritmias

cardiacas que han usado o usen estos medicamentos.

Interacciones (muy importante para el examen)-Son inhibidores del CYP 3A4, por lo que pueden tener interacciones anivel de

metabolismo.

-Pueden tener severas consecuencias para el paciente (mayor vida media con

el aumento en la potencial toxicidad), sobre todo en el sitio 3A4 con

antiarrítmicos de la clase Ia y III (prolongación del intervalo QTc aditiva) y con

quinolonas (aumentando el riesgo de arritmias malignas).

-Algunas estatinas (atorvastatina, lovastatina, simvastatina): son interacciones

metabólicas y pueden exacerbar los efectos adversos de miopatía y

rabdomiólisis que se da con las estatinas. Aumentan la vida media por

inhibición del CYP 3A4

-Carbamazepina (inductor metabólico): disminuye la concentración del

macrólido y aumenta la vida media de la carbamazepina.

-Midazolam, alprazolam, triazolam: incremento del nivel o efecto de estas

benzodiazepinas.

Aplicaciones terapéuticas (no saber los agentes específicos, pero sí las patologías)-Infecciones del tracto respiratorio alto, bajo y tejidos blandos (hígado, riñon,

próstata, glándula mamaria): sobretodo para infecciones a nivel respiratorio

como neumonías asocidas a bactericas se usan y son bastante buenos. Se

usan por corto tiempo. El período de uso de azitromicina es de 3 a 5 días en

una toma diaria. Existe ahora una sola dosis de azitromicina de 2 g (Zitromax

MD®).

-Profilaxis de endocarditis bacteriana por Streptococcus viridans: personas que

van a tener una intervención o una extracción dental. Se les da una tableta de

azitromicina 1 ó 2 horas antes de la intervención y después el tratamiento

completo por 3 días después de la intervención (dosis para adultos: 500 mg por

día).

-Infecciones del tracto respiratorio alto, bajo y alto por Haemophilus influenzae:

algunas veces se combina con una sulfonamida (trimetropin/sulfametoxazol)

-Enfermedades de transmisión sexual: gonorrea o enfermedad inflamatoria

(PIE) pélvica por Chlamydia trachomatis.

- Claritromicina en radicación de H. pylori: primer esquema de tratamiento

contra H. pylori, junto con azitromicina y con un inhibidor de bomba.

-Neumonía por micoplasma

-Complejo Microbacterium avium en pacientes con SIDA: pacientes con

tuberculosis.

-Algunos pueden producir hiperperistalisis: la eritromicina es muy barata y

alguna gente la usa para aumentar la peristalsis, por estimulación de la

producción de gastrina, utilizándose este efecto adversos en pacientes

encamados con estreñimiento severo. Es un uso no aceptado por la FDA.

La gente también compra eritromicina o una tetraciclina, para diluirlo en alcohol

y usarlo en las espinillas. Se pide una cápusla de tetraciclina o eritromicina, la

disuelve en alcohol de 90° (muy solubles en alcohol) y todas las noches se la

pone en la cara para disminuir la presencia de bacterias en al cara.

Agentes específicosEritromicina (pantomicina en Estados Unidos; existe para uso por vía oral y

también existen cremas para uso tópico)

Algunas tienen capa entérica, porque los alimentos aumentan la acidez y

retrasan la absorción.

Pueden producir hepatitis colestática cuando está la eritromicina como estolato.

Usualmente inicia entre el día 10 y 21 de tratamiento (tratamientos crónicos o

prolongados), caracterizado por náusea,vómito y cólicos abdominales, luego

sigue ictericia (por la misma hepatitis que se produce). Algunas veces hay

fiebre, leucositosis, eosinofila y aumento de transaminasas. Se considera una

reacción de hipersensibilidad al éster de estolato. Revisar el tipo de eritromicina

que está tomando el paciente (sal, estolato, etc.). Lo que se hace es quitar el

agente del tratamiento para que a la persona se le revierta la hepatitis

colestásica, porque es reversible. Todavía no se tiene una noción clara de cuál

es el mecanismo por el cual la eritromicina o los macrólidos en general

producen esa hepatitis colestásica. Se ha visto en estolato porque es el de

mayor uso, pero no se sabe si es por la eritromicina o el estolato.

Claritromicina (Klaricid®; existen presentaciones para vía oral y vía

intravenosa).

El –OH en el carbono 6 está metilado, lo que impide la formación del cetal

interno, con lo que le da más estabilidad. Esto lleva a obtener mejores niveles

sanguíneos y menos efectos gastrointestinales. Tiene un extensivo efecto del

primer paso (altamente metabolizado), por lo que en el hígado se metaboliza

rápidamente.

Azitromicina (Zitromax®; existe para vía oral y vía intravenosa)

Se le llama azálido por la presencia de un nitrógeno en la estructura; la

eritromicina no lo tiene. La literatura empleada no lo considera un macrólido,

pero para efectos del curso se le va a considerar un macrólido. El anillo es de

15 miembros con un N-metilado entre los carbono 9 y carbono 10, donde se

quitó el carbonilo que formaba el acetal, por lo tanto impide que se se forme el

acetal. En el caso de la claritromicina, hay un metilo en carbono 6 que inhibe la

formación del cetal. Aquí se quita el carbonilo que producía el cetal y se pone

un nitrógeno.

Tiene una actividad mayor contra G- que los otros. Es más ácido estable. Tiene

una vida media más larga, atribuida a mayor penetración en tejido. Además,

hay un efecto postantibiótico importante, lo cual significa que después de que el

paciente ha terminado el tratamiento con el antibiótico, sigue teniendo todavía

un efecto antibiótico apreciable (se puede seguir matando bacterias), y se sigue

detectando el antibiótico en sangre. A veces son metabolitos del mismo

antibiótico que queda por ahí o en el caso de la eritromicina, se puede

acumular en tejido graso y es posible que se vaya liberando en el tiempo y

todavía siga matando, aunque el paciente no esté en un tratamiento activo de

azitromicina. Es parte de lo que justifica el uso de Zithromax MD® en una sola

toma, porque como es una dosis alta, parte de esa dosis ataca inicialmente al

agente bacteriano y otra parte de esa dosis se queda guardada en tejidos

adiposos y se va liberando en el tiempo.

Telitromicina (Ketek®; se usa sólo vía oral)

Se le llama ketólido. Se usa sobretodo en personas mayores de 13 años,

porque no se había aprobado hasta el año pasado en niños. Se usa en

neumonía adquirida en la comunidad, exacerbaciones bacterianas de

bronquitis y faringitis (es decir, tracto respiratorio superior). Es un medicamento

bastante caro.

Diferencias estructurales con el resto, son la presencia de un residuo en la

parte superior que lo hace más liposoluble que los otros, pero sigue teniendo el

mismo efecto antibacteriano y el mismo uso. No tiene algo estructuralmente tan

importante. La presencia del metilo en el carbono 6 previene la formación del

cetal.

Saber los cambios estructurales entre los macrólidos estudiados, efectos adversos en general y mecanismo de acción de los macrólidos.Saber por qué si se rompe el enlace éster disminuye la potencia antibiótica de éste, basándose en el mecanismo de acción y el cambio estructural que sufre la lactona cíclica.

Lincosamidas

Son aminoazúcares, pero son azúcares inusuales de 8 carbonos tiometil

aminooctósido unido por un enlace amida al ácido N-metilpirrolidilcarboxílico. Al

ser azúcares aminados, son ligeramente básicas y se administran como

clorhidrato (HCl). El más famoso de ellos es el lincomicin o la lincomicina, que

fue de los primeros que se encontró. Puede derivarse por una cloración en

clindamicina, donde R en el caso de la clindamicina es un H y en el caso de la

clindamicina fosfato es un fosfato (característica estructural más importante).

Mecanismo de acciónSe une a la porción 50S, donde se unen los macrólidos. Es esencialmente el

mismo mecanismo de acción de los macrólidos, o sea, subunidad 50S,

subunidad 23S, en los dominios V y II, y en el dominio V forma puentes de

hidrógeno con una adenosina. Por lo tanto, tiene resistencia cruzada,

sobretodo en el asunto de las metilasas que metilaban el la subunidad 50S y el

cambio de adenina 2058 en guanina. Es el mismo sitio activo, es decir, entre

los sitios P y A.

La clindamicina es más bioactiva y lipofílica que la lincomicina, y por lo tanto es

mejor absorbida vía oral.

Ampliamente distribuidas, incluyendo hueso, pero no líquido cefalorraquídeo,

porque no lo puedo atravesar. Se acumulan en abscesos, polimorfonucleares y

macrófagos alveolares, por lo tanto no presentan el mismo problema de los

aminoglicósidos, que no pueden trabajar en los lugares donde hay anaerobia

(abscesos).

El espectro de la clindamicina es cocos G+, anaerobios y excelente actividad

contra Propionobacterium acnes (por lo tanto se utiliza bastante en

preparaciones cosméticas para la cara para evitar el acné) (saber este

espectro).

Uso terapéutico-Infecciones graves por cocos G+ aerobios y anaerobios más sensibles

-Localmente en acné vulgar

-Vaginosis bacteriana: en forma de crema

Efectos adversos-Náusea, vómitos, cólicos, diarrea relacionada a la dosis

-Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile: aunque es anaerobio, la

lincomicina no cubre contra el Clostridium difficile.

-Síndrome de Stevens-Jonhson

MetabolismoNo es tan importante, pero sufre una N-desmetilación, porque hay un nitrógeno

metilado. Esto no le resta actividad