Transducción de señales

CONCEPTOS BÁSICOS DE CONCEPTOS BÁSICOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

(1) (1)

Materia: Bioquímica- Unidad 17Materia: Bioquímica- Unidad 17Profesor: Dr. Alberto Díaz AñelProfesor: Dr. Alberto Díaz Añel

Niveles de complejidad del cuerpo humano:Niveles de complejidad del cuerpo humano:del átomo al individuodel átomo al individuo

Niveles de complejidad del cuerpo humano:Niveles de complejidad del cuerpo humano:Los tejidosLos tejidos

Niveles de complejidad del cuerpo humano:Niveles de complejidad del cuerpo humano:del átomo al individuodel átomo al individuo

Estómago

Niveles de complejidad del cuerpo humano:Niveles de complejidad del cuerpo humano:Los órganosLos órganos

Cerebro

Corazón

Hígado

Pulmones

Riñones

A mayor complejidad se hacen necesarios sistemas A mayor complejidad se hacen necesarios sistemas de comunicación a distancia para adaptar la de comunicación a distancia para adaptar la

actividad de cada célula a las necesidades del actividad de cada célula a las necesidades del organismo y que todo funcione como una unidad organismo y que todo funcione como una unidad

integrada. integrada.

Sistema NerviosoSistema Nervioso Sistema EndócrinoSistema Endócrino

Los grandes “comunicadores” del cuerpoLos grandes “comunicadores” del cuerpo

Ambos sistemas liberan intermediarios químicos o Ambos sistemas liberan intermediarios químicos o moléculas mensajeras que alcanzan otras células para moléculas mensajeras que alcanzan otras células para

desencadenar una respuestadesencadenar una respuesta

(neurotransmisores)(neurotransmisores) (hormonas)(hormonas)

El sistema endócrino se basa en El sistema endócrino se basa en hormonas, que coordinan respuestas hormonas, que coordinan respuestas

lentas y de acción prolongada a lentas y de acción prolongada a estímulos como el estrés , estímulos como el estrés ,

deshidratación, alta/baja glucosa en deshidratación, alta/baja glucosa en sangre, etc.sangre, etc.

También coordina y regula procesos de También coordina y regula procesos de desarrollo como el crecimiento, desarrollo como el crecimiento,

determinación de sexo, cambios determinación de sexo, cambios estacionales, etc.estacionales, etc.

El sistema nervioso transmite El sistema nervioso transmite señales eléctroquímicas de alta señales eléctroquímicas de alta velocidad a través de las neuronas velocidad a través de las neuronas para controlar los movimientos del para controlar los movimientos del cuerpo en respuesta a cambios cuerpo en respuesta a cambios rápidos del ambiente (pupila, rápidos del ambiente (pupila, músculos, digestión, ritmo cardíaco músculos, digestión, ritmo cardíaco y respiratorio, etc.) y respiratorio, etc.)

Liberación de Liberación de neurotransmisoresneurotransmisores

Sistema NerviosoSistema Nervioso

Sistema NerviosoSistema Nervioso

Sistema EndócrinoSistema EndócrinoLas hormonas Las hormonas

modifican:modifican:

•Mecanismos de Mecanismos de

transporte en membranas transporte en membranas

(iones x canales)(iones x canales)

•Actividad enzimáticaActividad enzimática

•Síntesis de proteínas (a Síntesis de proteínas (a

nivel de ADN)nivel de ADN)

Pueden ejercer uno o Pueden ejercer uno o

varios de estos efectos. varios de estos efectos.

La insulina actúa en los La insulina actúa en los

tres nivelestres niveles

Sistema EndócrinoSistema Endócrino

Un mismo órgano o Un mismo órgano o

glándula puede producir glándula puede producir

más de un tipo de hormona más de un tipo de hormona

y ejercer acciones opuestas y ejercer acciones opuestas

sobre el metabolismosobre el metabolismo

Tipos de comunicación celularTipos de comunicación celular

NeurotransmisiónNeurotransmisión

neuronasinapsis

célula blanconeurotransmisorCuerpo

celular


NeuroendócrinaNeuroendócrina (vasopresina) (vasopresina)

Célula neurosecretora

Célula blanco


AutócrinaAutócrina (prostaglandinas) (prostaglandinas)

Sitios blanco en la misma célula


ParácrinaParácrina (prostaglandinas) (prostaglandinas)

Mediador local

Célula emisora

Células blanco


YuxtácrinaYuxtácrina (Factor de crecimiento transformante alfa) (Factor de crecimiento transformante alfa)

Por contactoPor contacto (Linfocitos) (Linfocitos)

Célula emisora Célula blanco

Molécula señal unida a membrana

Unión en hendidura(gap junction)

Célula blanco

Célula endócrina Receptor

Torrente sanguíneo

Hormona


Endócrina u hormonalEndócrina u hormonal (insulina) (insulina)

Etapas de la comunicación celularEtapas de la comunicación celular

1) Síntesis celular del primer mensajero (hormona).1) Síntesis celular del primer mensajero (hormona).

2) Secreción del mensajero por la célula emisora 2) Secreción del mensajero por la célula emisora

(glándula).(glándula).

3) Transporte del mensajero hasta la célula blanco.3) Transporte del mensajero hasta la célula blanco.

4) Detección / recepción del primer mensajero (señal) por 4) Detección / recepción del primer mensajero (señal) por

un receptor celular (proteína)un receptor celular (proteína)

5) Transmisión intracelular de la señal (transducción de 5) Transmisión intracelular de la señal (transducción de

señal)señal)

6) Síntesis del segundo mensajero y amplificación de la 6) Síntesis del segundo mensajero y amplificación de la

señalseñal

7) Propagación de la señal (quinasas)7) Propagación de la señal (quinasas)

8) Activación / inactivación de proteínas blanco (enzimas 8) Activación / inactivación de proteínas blanco (enzimas

metabólicas, factores de transcripción de ADN, etc.)metabólicas, factores de transcripción de ADN, etc.)

9) Eliminación (degradación) de la señal (fosfatasas).9) Eliminación (degradación) de la señal (fosfatasas).

Las hormonas poseen “especificidad de blanco”Las hormonas poseen “especificidad de blanco”

Mecanismo de reconocimiento en las células Mecanismo de reconocimiento en las células

efectoras: efectoras:

presencia de RECEPTORES de membrana o solubles.presencia de RECEPTORES de membrana o solubles.

Moléculas que pueden actuar como primeros Moléculas que pueden actuar como primeros mensajerosmensajeros

• La hormona del crecimiento y la La hormona del crecimiento y la insulina son hormonas peptídicasinsulina son hormonas peptídicas

• El cortisol es un esteroide derivado El cortisol es un esteroide derivado del colesteroldel colesterol

• La adrenalina o epinefrina es un La adrenalina o epinefrina es un derivado del aminoácido tirosinaderivado del aminoácido tirosina

• La acetilcolina es un La acetilcolina es un neurotransmisor neurotransmisor

AGONISTAS AGONISTAS vs.vs. ANTAGONISTAS ANTAGONISTAS

Agonista: “imita” a la hormona en su unión productiva al receptorAgonista: “imita” a la hormona en su unión productiva al receptor

Antagonista: “imita” a la hormona en su unión al receptor pero lo Antagonista: “imita” a la hormona en su unión al receptor pero lo hace de manera improductiva, inhibiendo la acción natural de la hace de manera improductiva, inhibiendo la acción natural de la hormonahormona

HormonaHormonaAgonistaAgonista AntagonistaAntagonista

Se une al receptor Se une al receptor 22 en músculo cardíaco en músculo cardíaco aumenta el ritmo cardíaco aumenta el ritmo cardíaco

Macromoléculas o asociaciones macromoleculares (complejos) que Macromoléculas o asociaciones macromoleculares (complejos) que

unen unen selectivamenteselectivamente hormonas, neurotransmisores, factores de hormonas, neurotransmisores, factores de

crecimiento, etc. Estos “ligandos” inducen cambios crecimiento, etc. Estos “ligandos” inducen cambios

conformacionales en el receptor, lo cual inicia determinadas acciones conformacionales en el receptor, lo cual inicia determinadas acciones

con un efecto final.con un efecto final.

RECEPTORES RECEPTORES

Hormona (H) y receptor (R) se asocian en un Hormona (H) y receptor (R) se asocian en un complejo HR que presenta las siguientes complejo HR que presenta las siguientes características:características:

•Adaptación inducidaAdaptación inducida: la fijación de la H al R : la fijación de la H al R implica una adaptación estructural recíproca, al implica una adaptación estructural recíproca, al igual que el complejo enzima-sustrato.igual que el complejo enzima-sustrato.

•SaturabilidadSaturabilidad: existe un limitado número de : existe un limitado número de receptores por célula. Varía entre 10.000 y 20.000 receptores por célula. Varía entre 10.000 y 20.000 para receptores de membrana (menor para para receptores de membrana (menor para intracelulares).intracelulares).

•ReversibilidadReversibilidad: la unión HR es reversible.: la unión HR es reversible.

Características de los Receptores celularesCaracterísticas de los Receptores celulares

No es necesario activar todos los receptores para No es necesario activar todos los receptores para obtener una respuesta, la cual se puede lograr obtener una respuesta, la cual se puede lograr con un 20% de ocupación (el resto son receptores con un 20% de ocupación (el resto son receptores de reserva).de reserva).

La concentración de H regula la cantidad de RLa concentración de H regula la cantidad de R: :

•Mayores niveles de H inducen menor cantidad de Mayores niveles de H inducen menor cantidad de R disponibles, lo que se conoce como R disponibles, lo que se conoce como “desensibilización”. “desensibilización”. •Los R aumentan cuando hay poca disponibilidad Los R aumentan cuando hay poca disponibilidad de H.de H.

La disminución total o parcial de R puede deberse La disminución total o parcial de R puede deberse a mutaciones que afectan directamente a los R o a a mutaciones que afectan directamente a los R o a la vía de señalización que regulan, o a procesos la vía de señalización que regulan, o a procesos autoinmunes (anticuerpos contra el propio R).autoinmunes (anticuerpos contra el propio R).

Características de los Receptores celularesCaracterísticas de los Receptores celulares

Receptores intracelularesReceptores intracelulares

• Se encuentran en el citoplasma o en el núcleo celularSe encuentran en el citoplasma o en el núcleo celular

• Actúan directamente sobre transcripción del ADNActúan directamente sobre transcripción del ADN

• Ligandos poco polares, entran por difusión Ligandos poco polares, entran por difusión

• Ejemplos: glucocorticoides, estrógenos, hormonas Ejemplos: glucocorticoides, estrógenos, hormonas tiroideas.tiroideas.

Organización estructural de los receptores intracelularesOrganización estructural de los receptores intracelulares

““Dedos de zinc”Dedos de zinc”

Receptores intracelularesReceptores intracelulares

EsteroidesEsteroidesCitoplasmaCitoplasma

TiroideosTiroideosNúcleoNúcleo

Receptores de membranaReceptores de membrana

• Las hormonas son los primeros mensajerosLas hormonas son los primeros mensajeros

• Estos receptores transmiten la señal a proteínas Estos receptores transmiten la señal a proteínas efectorasefectoras

•Se producen moléculas de pequeño tamaño llamados Se producen moléculas de pequeño tamaño llamados

segundos mensajerossegundos mensajeros

• Los segundos mensajeros permiten la propagación de Los segundos mensajeros permiten la propagación de la señal al interior celular.la señal al interior celular.

Asociados Asociados aa

Proteínas Proteínas GG

TirosinaTirosinaquinasaquinasa

Procesos en la célula blanco ante la llegada del primer Procesos en la célula blanco ante la llegada del primer

mensajeromensajero

RecepciónRecepción

Membrana plasmática

Citoplasma

Recepción

Receptor

Primer mensajero

1


mensajeromensajero

TransducciónTransducción


Citoplasma

Recepción Transducción

Receptor

Primer mensajero

Segundos mensajeros y moléculasde la cascada de señalización

21


mensajeromensajero

RespuestaRespuesta


Citoplasma

Recepción Transducción

Receptor

Primer mensajero

Segundos mensajeros y moléculasde la cascada de señalización

21 Respuesta

Activaciónde respuesta

celular

3

Moléculas que actúan como segundos mensajerosMoléculas que actúan como segundos mensajeros

• Son moléculas pequeñas, desde Son moléculas pequeñas, desde iones hasta lípidos de iones hasta lípidos de membranamembrana

• Los segundos mensajeros Los segundos mensajeros amplificanamplifican la señal generada por la señal generada por los receptoreslos receptores

• Permiten un “ajuste preciso” de Permiten un “ajuste preciso” de la señalizaciónla señalización

• Producción rápida de máxima Producción rápida de máxima respuesta respuesta

Amplificación de la señal externa (cAMP)Amplificación de la señal externa (cAMP)

Estructura de los receptores acoplados a proteína GEstructura de los receptores acoplados a proteína G

Todos los receptores que atraviesan la Todos los receptores que atraviesan la membrana siete veces están acoplados a membrana siete veces están acoplados a proteínas G (proteínas G (G protein coupled receptors G protein coupled receptors

o GPCR)o GPCR)

Sitio de uniónSitio de uniónal ligandoal ligando

Cambios conformacionales por unión al ligandoCambios conformacionales por unión al ligando

EnfermedadEnfermedad Receptor afectadoReceptor afectado

Condrodisplasia tipo BlomstrandCondrodisplasia tipo Blomstrand Receptor de la hormona paratiroideReceptor de la hormona paratiroide

Hipotiroidismo centralHipotiroidismo centralReceptor de la hormona liberadora de Receptor de la hormona liberadora de tirotropinatirotropina

Hipotiroidismo congénitoHipotiroidismo congénitoReceptor de la hormona estimulante de Receptor de la hormona estimulante de la tiroidesla tiroides

Pubertad masculina precoz familiarPubertad masculina precoz familiar Receptor de hormona luteinizanteReceptor de hormona luteinizante

Deficiencia en hormona de crecimientoDeficiencia en hormona de crecimientoReceptor de la hormona liberadora de la Receptor de la hormona liberadora de la hormona de crecimientohormona de crecimiento

Disgenesia ováricaDisgenesia ováricaReceptor de la hormona folículo Receptor de la hormona folículo estimulanteestimulante

Diabetes insípida nefrogénicaDiabetes insípida nefrogénica Receptor V2 de vasopresinaReceptor V2 de vasopresina

Tumores esporádicos de células de Tumores esporádicos de células de LeydigLeydig

Receptor de hormona luteinizanteReceptor de hormona luteinizante

Enfermedades asociadas a defectos en GPCREnfermedades asociadas a defectos en GPCR

• Son proteínas formadas por tres subunidades diferentes Son proteínas formadas por tres subunidades diferentes (heterotriméricas), conocidas como (heterotriméricas), conocidas como , , y y ..

• Las subunidades Las subunidades pueden unir nucleótidos de guanina pueden unir nucleótidos de guanina (de allí que se las llame “G”)(de allí que se las llame “G”)

¿Qué son las proteínas G?¿Qué son las proteínas G?

• Se acoplan directamente a GPCRSe acoplan directamente a GPCR• Se asocian a membranas a través de modificaciones Se asocian a membranas a través de modificaciones

lipídicas postraduccionaleslipídicas postraduccionales• Son “interruptores moleculares” que pueden Son “interruptores moleculares” que pueden

manifestarse en dos estados: manifestarse en dos estados: GDP (inactiva) GDP (inactiva) GTP GTP (activa) + (activa) + (activa)(activa)

¿Qué son las proteínas G?¿Qué son las proteínas G?

• La subunidad La subunidad tiene actividad GTPasa intrínseca, lo que tiene actividad GTPasa intrínseca, lo que permite el “apagado” de la señalizaciónpermite el “apagado” de la señalización

Interacción ligando-receptor-proteína GInteracción ligando-receptor-proteína G

Variabilidad de las proteínas GVariabilidad de las proteínas G

Sistema del AMP cíclicoSistema del AMP cíclico

• Es una cascada de señalización iniciada por GPCR asociados a la Es una cascada de señalización iniciada por GPCR asociados a la proteína Gs (estimulatoria).proteína Gs (estimulatoria).

• La subunidad La subunidad de la Gs estimula a otra proteína transmembrana, la de la Gs estimula a otra proteína transmembrana, la adenilil ciclasaadenilil ciclasa..


• La Adenilil ciclasa cataliza la transformación de adenosina trifosfato La Adenilil ciclasa cataliza la transformación de adenosina trifosfato (ATP) en adenosina monofosfato cíclico (cAMP)(ATP) en adenosina monofosfato cíclico (cAMP)

• El cAMP es un segundo mensajero que puede actuar directamente sobre El cAMP es un segundo mensajero que puede actuar directamente sobre canales iónicos y principalmente sobre la proteína quinasa A (PKA)canales iónicos y principalmente sobre la proteína quinasa A (PKA)

• Las proteínas quinasa son enzimas que modifican a otras proteínas Las proteínas quinasa son enzimas que modifican a otras proteínas (conocidas como (conocidas como sustratossustratos).).

• Estas modificaciones se llevan a cabo a través de fosforilaciones, e Estas modificaciones se llevan a cabo a través de fosforilaciones, e implican la activación o inactivación del sustrato.implican la activación o inactivación del sustrato.

• Sirven de puente entre un segundo mensajero y las respuestas celulares a Sirven de puente entre un segundo mensajero y las respuestas celulares a un estímulo.un estímulo.

• El 30% de todo el proteoma celular puede variar su actividad por acción de El 30% de todo el proteoma celular puede variar su actividad por acción de las quinasas. las quinasas.

• El genoma humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínas El genoma humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínas quinasa (aproximadamente el 2% de todos los genes codificantes).quinasa (aproximadamente el 2% de todos los genes codificantes).

Proteínas quinasaProteínas quinasa

• Está compuesta por cuatro subunidades, dos regulatorias (que Está compuesta por cuatro subunidades, dos regulatorias (que mantienen a la quinasa inactiva) y dos catalíticas (que fosforilan mantienen a la quinasa inactiva) y dos catalíticas (que fosforilan sustratos).sustratos).

Proteína quinasa AProteína quinasa A

SubunidadesSubunidadescatalíticascatalíticas

SubunidadesSubunidadesregulatoriasregulatorias

• Necesita cuatro moléculas de cAMP, que se unen a las subunidades Necesita cuatro moléculas de cAMP, que se unen a las subunidades regulatorias.regulatorias.

• La unión del cAMP induce la separación de las unidades catalíticas, La unión del cAMP induce la separación de las unidades catalíticas, que pasan así a un estado activado.que pasan así a un estado activado.

• Las subunidades catalíticas fosforilan sustratos específicos.Las subunidades catalíticas fosforilan sustratos específicos.


cAMPcAMP

Entre las proteínas que fosforila PKA se encuentran:Entre las proteínas que fosforila PKA se encuentran:

• Enzimas que convierten glicógeno en glucosa.Enzimas que convierten glicógeno en glucosa.

• Enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón, Enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón, aumentando el ritmo cardíaco.aumentando el ritmo cardíaco.

• Factores de transcripción que regulan la expresión génica.Factores de transcripción que regulan la expresión génica.


¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?

Existen varios mecanismos:Existen varios mecanismos:

• La enzima fosfodiesterasa (PDE) es fosforilada y activada por la misma La enzima fosfodiesterasa (PDE) es fosforilada y activada por la misma PKA.PKA.

• La PDE activa transforma el cAMP en AMP, desactivando así a la PKA.La PDE activa transforma el cAMP en AMP, desactivando así a la PKA.

¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?¿Cómo se “apaga” la señalización de PKA?

• La subunidad La subunidad de Gs hidroliza el GTP a GDP y se inactiva uniéndose a de Gs hidroliza el GTP a GDP y se inactiva uniéndose a ..

• Activando la Gi (GActivando la Gi (GiGTP) que es inhibitoria de la adenilil ciclasa.iGTP) que es inhibitoria de la adenilil ciclasa.

• Defosforilando los sustratos de PKA mediante fosfatasas.Defosforilando los sustratos de PKA mediante fosfatasas.

Activación artificial de la vía del cAMPActivación artificial de la vía del cAMP

• La toxina colérica activa permanentemente a la Gs, incrementando los La toxina colérica activa permanentemente a la Gs, incrementando los niveles de cAMP. Afecta el flujo normal de iones en el intestino niveles de cAMP. Afecta el flujo normal de iones en el intestino produciendo deshidratación.produciendo deshidratación.

• La forskolina, un producto vegetal, activa específicamente a la adenilil La forskolina, un producto vegetal, activa específicamente a la adenilil ciclasa. En pequeñas dosis se utiliza para tratar glaucoma.ciclasa. En pequeñas dosis se utiliza para tratar glaucoma.

• La cafeína y la teofilina (broncodilatador) inhiben a la PDE que degrada La cafeína y la teofilina (broncodilatador) inhiben a la PDE que degrada el cAMP, aumentando sus niveles. Entre otras cosas aumentan la el cAMP, aumentando sus niveles. Entre otras cosas aumentan la frecuencia cardíaca y relaja el músculo liso de los bronquiolos.frecuencia cardíaca y relaja el músculo liso de los bronquiolos.

• La toxina pertussis inhibe a la Gi (que permanece unida a GDP). De esta La toxina pertussis inhibe a la Gi (que permanece unida a GDP). De esta forma aumenta la actividad de la adenilil ciclasa y los niveles de cAMP. forma aumenta la actividad de la adenilil ciclasa y los niveles de cAMP. Esto puede llevar a un aumento de la insulina y a hipoglicemia. Esto puede llevar a un aumento de la insulina y a hipoglicemia.


(2) (2)


Célula blanco

Célula endócrina Receptor

Torrente sanguíneo

Hormona

Comunicación endócrina u hormonalComunicación endócrina u hormonal

Unión de hormona al receptor y del receptor a la proteína Unión de hormona al receptor y del receptor a la proteína

GG

MembranaMembranaplasmáticaplasmática

Proteína GProteína G

Subunidad Subunidad

Subunidad Subunidad ss

Subunidad Subunidad

ReceptorReceptor HormonaHormona

Activación de las proteínas GActivación de las proteínas G

Proteína GProteína GInactivaInactiva

(G(GGDPGDP))

Cambio conformacionalCambio conformacionaldel receptor en presenciadel receptor en presencia

del ligandodel ligando

IntercambioIntercambioDe GTP por GDPDe GTP por GDP

Separación ySeparación yactivación deactivación deGGGTP + GGTP + G

Asociación yAsociación yactivación deactivación de

enzimas productorasenzimas productorasde segundosde segundosmensajerosmensajeros

Segundos mensajerosSegundos mensajeros

SintetizadoSintetizadopor lapor la

adenilil ciclasaadenilil ciclasa(G(Gs)s)

Activa laActiva laPKAPKA


¿Qué proteína G participa?¿Qué proteína G participa?¿Quién sintetiza DAG e IP3?¿Quién sintetiza DAG e IP3?

¿A quiénes activan estos segundos mensajeros?¿A quiénes activan estos segundos mensajeros?

Sistema del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2)Sistema del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2)

¿Qué proteína G participa?¿Qué proteína G participa?

Es una cascada de señalización iniciada por GPCR que están Es una cascada de señalización iniciada por GPCR que están asociados a la proteína asociados a la proteína GqGq..

En este caso participan tanto la GEn este caso participan tanto la Gq como la Gq como la G..


Tanto la GTanto la Gq como la Gq como la Gson capaces de estimular a una proteína son capaces de estimular a una proteína citoplasmática, la citoplasmática, la fosfolipasa Cfosfolipasa C (PLC). (PLC).

Existe una gran variedad de PLCs, de acuerdo a los dominios que Existe una gran variedad de PLCs, de acuerdo a los dominios que poseen y a su funciónposeen y a su función

¿Quién sintetiza DAG e IP3?¿Quién sintetiza DAG e IP3?

Nombre Variantes Tejidos Activada por

PLC-β1 β1a, β1b Cerebro

GPCRPLC-β2 β2a, β2b Cerebro y sangre

PLC-β3 β3a, β3b Cerebro, hígado, ovario

PLC-β4 β4a, β4b Cerebro y ojo

PLC-γ1 γ1a, γ1b Cerebro y embriónRTK

PLC-γ2 N/A Nodo linfáticoPLC-δ1 δ1a, δ1b Cerebro y testículo

?PLC-δ3 δ3a, δ3b Cerebro

PLC-δ4 δ4a, δ4b, δ4c Cerebro

PLC-ε ε1a, ε1b, ε1c Cerebro y tejido conectivo

GPCR o RTK

PLC-ζ ζ1a, ζ1b, ζ1c Testículo ?PLC-η1 η1a, η1b, η1c, η1d Cerebro y testículo

?PLC-η2 η2a, η2b, η2c Cerebro, ojo y

páncreas

Familia de las PLCsFamilia de las PLCs


Todas las PLCs catalizan la Todas las PLCs catalizan la misma reacción a partir del misma reacción a partir del sustrato fosfatidilinositol 4,5 sustrato fosfatidilinositol 4,5 bifosfato o PIP2.bifosfato o PIP2.

La actividad enzimática de las La actividad enzimática de las PLCs produce dos segundos PLCs produce dos segundos mensajeros: mensajeros:

Diacilglicerol (DAG)Diacilglicerol (DAG)

Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3).Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3).

Estructura de la PLC del tipo Estructura de la PLC del tipo

GGqqGG

Unión de PLCUnión de PLC3 a G3 a Gq-GTPq-GTP

GGq-GTPq-GTP

Blanco del DAG: Proteína quinasa C (PKC)Blanco del DAG: Proteína quinasa C (PKC)

ConvencionalesConvencionales: lípidos, DAG, Calcio: lípidos, DAG, CalcioNovelesNoveles: lípidos, DAG: lípidos, DAGAtípicasAtípicas: lípidos: lípidos

Activación de las PKCActivación de las PKC

TraslocaciónTraslocación

a membranaa membrana

FosforilaciónFosforilaciónde sustratode sustrato

SintetizadoSintetizadopor lapor laPLCPLC

(G(Gq)q)

Activa laActiva laPKCPKC


Ésteres de forbol: semejantes a Ésteres de forbol: semejantes a DAG, pero no se pueden degradar DAG, pero no se pueden degradar tumores tumores

Sistema del PIP2 (DAG)Sistema del PIP2 (DAG)

Blanco del IP3: canales de CalcioBlanco del IP3: canales de Calcio

Concentración de Concentración de Ca intracelular=10 Ca intracelular=10

M M

-7-7

++++

Concentración de Concentración de Ca extracelular=10 Ca extracelular=10

M M

-3-3

++++

Sistema del PIP2 (IP3)Sistema del PIP2 (IP3)

Funciones del IP3Funciones del IP3

Proliferación celularProliferación celular

Contracción muscular (retículo sarcoplásmico)Contracción muscular (retículo sarcoplásmico)

Plasticidad cerebelar (células de Purkinje)Plasticidad cerebelar (células de Purkinje)

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Huntington: receptor más sensible a IP3, : receptor más sensible a IP3,

gran liberación de calcio, degradación neuronalgran liberación de calcio, degradación neuronal

Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer: mayor liberación de calcio, : mayor liberación de calcio,

mejoras con bloqueadores de este ion y con litio, que mejoras con bloqueadores de este ion y con litio, que

modifica el metabolismo del IP3modifica el metabolismo del IP3

Señalización por CalcioSeñalización por Calcio

Balance del calcioBalance del calcio

Entrada a la célula a través de Entrada a la célula a través de canales accionados por voltaje canales accionados por voltaje (VOC), ligando (ROC) o (VOC), ligando (ROC) o depósitos internos (SOC).depósitos internos (SOC).

Salida de la célula por Salida de la célula por intercambiador sodio/calcio o intercambiador sodio/calcio o por calcio/ATPasapor calcio/ATPasa

Señalización por CalcioSeñalización por Calcio

Calcio intracelular como segundo mensajero: Calcio intracelular como segundo mensajero:

Salida del retículo por Salida del retículo por receptores de IP3 o de receptores de IP3 o de rianodina (se equilibra con rianodina (se equilibra con calcio/ATPasa)calcio/ATPasa)

Salida de mitocondria por Salida de mitocondria por intercambiador sodio/calcio (se intercambiador sodio/calcio (se equilibra con el uniporter)equilibra con el uniporter)

Procesos en los que participa el calcio como segundo Procesos en los que participa el calcio como segundo

mensajeromensajero

•Excitabilidad nerviosa (liberación de neurotransmisores)Excitabilidad nerviosa (liberación de neurotransmisores)

•Contracción muscular (en los tres tipos musculares)Contracción muscular (en los tres tipos musculares)

•Secreción de hormonasSecreción de hormonas

•Regulación enzimática (PKC, PDE)Regulación enzimática (PKC, PDE)

•Coagulación de la sangreCoagulación de la sangre

•Fertilización del óvulo (activación)Fertilización del óvulo (activación)

•Muerte celular programada (apoptosis)Muerte celular programada (apoptosis)

Proteínas efectoras a las que se une el calcioProteínas efectoras a las que se une el calcio

No enzimáticasNo enzimáticasCalmodulinaCalmodulinaTroponina C (músculo)Troponina C (músculo)Anexinas (PLA)Anexinas (PLA)

EnzimáticasEnzimáticasPKC (fosforilación)PKC (fosforilación)PDE (cAMP a AMP)PDE (cAMP a AMP)Calpaínas (proteasas)Calpaínas (proteasas)

Unión del calcio a proteínas efectorasUnión del calcio a proteínas efectoras

““Mano Mano EF”EF”

Troponina Troponina CC

•Ampliamente distribuida en Ampliamente distribuida en todos los tejidostodos los tejidos•Cuatro sitios de unión a Cuatro sitios de unión a calciocalcio•Une numerosas proteínas Une numerosas proteínas blanco (quinasas)blanco (quinasas)•Acciona sobre mecanismos Acciona sobre mecanismos de actividad enzimática, de actividad enzimática, canales iónicos y canales iónicos y transcripción de genes transcripción de genes (CREB-también estimulado (CREB-también estimulado por cAMP)por cAMP)

CalmodulinaCalmodulina


(3) (3)


RECEPTORES RECEPTORES

Receptores tirosina quinasa (RTK)Receptores tirosina quinasa (RTK)

•A diferencia de los GPCR, poseen A diferencia de los GPCR, poseen actividad quinasa intrínseca o se actividad quinasa intrínseca o se asocian directamente a enzimas.asocian directamente a enzimas.•Atraviesan la membrana plasmática Atraviesan la membrana plasmática una sola vez.una sola vez.•También poseen especificidad de También poseen especificidad de ligando.ligando.•Necesitan formar complejos Necesitan formar complejos (dímeros) para poder activar las vías (dímeros) para poder activar las vías de señalización intracelular.de señalización intracelular.•En algunos casos están formados por En algunos casos están formados por más de una cadena proteica.más de una cadena proteica.

Familias de receptores tirosina quinasaFamilias de receptores tirosina quinasa

Receptores con actividad Receptores con actividad tirosina quinasa intrínsecatirosina quinasa intrínseca

En algunos casos (receptor del factor de crecimiento En algunos casos (receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGF), la unión del ligando induce la epidérmico, EGF), la unión del ligando induce la

dimerización.dimerización.


Cada receptor fosforila al otro en residuos tirosina Cada receptor fosforila al otro en residuos tirosina citoplasmáticos, hablándose de «autofosforilación»citoplasmáticos, hablándose de «autofosforilación»

Las fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas Las fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas de la vía de señalización que son fosforiladas por el RTKde la vía de señalización que son fosforiladas por el RTK


En otros casos (receptor de insulina), la unión del ligando En otros casos (receptor de insulina), la unión del ligando induce directamente un cambio conformacionalinduce directamente un cambio conformacional


El cambio conformacional permite que cada dominio El cambio conformacional permite que cada dominio citoplasmático fosforile al otrocitoplasmático fosforile al otro

Las fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas Las fosforilaciones exponen sitios de unión a otras proteínas de la vía de señalización que son fosforiladas por el RTKde la vía de señalización que son fosforiladas por el RTK


Algunos RTK (factor de crecimiento derivado de plaquetas, Algunos RTK (factor de crecimiento derivado de plaquetas, vascular endotelial) activan la vía del fosfatidilinositolvascular endotelial) activan la vía del fosfatidilinositol

Una vez autofosforilados, activan a la PLCUna vez autofosforilados, activan a la PLCpor fosforilación por fosforilación en tirosinaen tirosina

Se produce DAG e IP3Se produce DAG e IP3

Receptores asociados aReceptores asociados atirosina quinasa extrínsecatirosina quinasa extrínseca

Poseen estructura similar a los RTK, pero no tienen sitio Poseen estructura similar a los RTK, pero no tienen sitio catalíticocatalítico

Dimerizan en presencia de ligando (hormona de crecimiento, Dimerizan en presencia de ligando (hormona de crecimiento, prolactina)prolactina)

Se asocian directamente con proteínas quinasa Se asocian directamente con proteínas quinasa citoplasmáticas que los fosforilan, exponiendo sitios de citoplasmáticas que los fosforilan, exponiendo sitios de

unión a proteínas de la vía reguladaunión a proteínas de la vía regulada

Activación de diferentes vías por RTKActivación de diferentes vías por RTK

Diversidad de acción de los diferentes RTKsDiversidad de acción de los diferentes RTKs

Receptores de la familia del factor de crecimiento epidérmicoReceptores de la familia del factor de crecimiento epidérmico

La mayoría de los La mayoría de los dominios dominios

citoplasmáticos citoplasmáticos fosforilados en fosforilados en

tirosina de los RTK tirosina de los RTK tienen afinidad por tienen afinidad por los dominios los dominios SH2SH2 de de otras proteínas a las otras proteínas a las

cuales fosforilacuales fosforila

Unión de proteínas a RTK activadosUnión de proteínas a RTK activados

Variedad de proteínas con dominio SH2Variedad de proteínas con dominio SH2

Activadores de señalización por RTKs:Activadores de señalización por RTKs:pequeñas proteínas Gpequeñas proteínas G

Pequeñas proteínas GPequeñas proteínas G

Pequeñas proteínas GPequeñas proteínas G

•Regulan diferentes actividades celulares: Regulan diferentes actividades celulares:

•Crecimiento (a través de proteínas quinasa)Crecimiento (a través de proteínas quinasa)•Reorganización del citoesqueleto (movimiento, tamaño, Reorganización del citoesqueleto (movimiento, tamaño, plasticidad neuronal)plasticidad neuronal)•Tráfico intracelular (secreción de hormonas).Tráfico intracelular (secreción de hormonas).

•Una de ellas, RAS, posee uno de los genes más comunmente Una de ellas, RAS, posee uno de los genes más comunmente mutados en tumores humanos.mutados en tumores humanos.

•De estas mutaciones, las más comunes están relacionadas con De estas mutaciones, las más comunes están relacionadas con la pérdida de actividad GTPasa la pérdida de actividad GTPasa Ras permanece Ras permanece activa y estimula el crecimiento celular constante. activa y estimula el crecimiento celular constante.

Activadores de señalización por RTKs:Activadores de señalización por RTKs:pequeñas proteínas Gpequeñas proteínas G

Complejidad de las vías de señalizaciónComplejidad de las vías de señalización

GPCRGPCR


cAMPcAMP


InsulinaInsulina


Factor deFactor decrecimientcrecimient

ooepidérmicoepidérmico

Transducción de señales y saludTransducción de señales y salud

Los GPCR son la familia más grande de receptores Los GPCR son la familia más grande de receptores transmembranatransmembranaSon clave en la comunicación endocrinológica (sensores Son clave en la comunicación endocrinológica (sensores del ambiente):del ambiente):

•OlfatoOlfato•GustoGusto•VisiónVisión•NeurotransmisiónNeurotransmisión•Secreción hormonalSecreción hormonal•QuimiotaxisQuimiotaxis•ExocitosisExocitosis•Control de la presión arterialControl de la presión arterial•EmbriogénesisEmbriogénesis•Crecimiento y diferenciación celularCrecimiento y diferenciación celular•DesarrolloDesarrollo•Infección viralInfección viral•CarcinogénesisCarcinogénesis


Muchas enfermedades endócrinas se deben a mutaciones Muchas enfermedades endócrinas se deben a mutaciones en los GPCR que llevan a su pérdida de función en los GPCR que llevan a su pérdida de función ((hipofenotiposhipofenotipos) o ganancia de función () o ganancia de función (hiperfenotiposhiperfenotipos).).

Pérdida de funciónPérdida de función: no se transmite la señal del : no se transmite la señal del correspondiente agonista, resistencia a la acción de la correspondiente agonista, resistencia a la acción de la hormona, deficiencia hormonal.hormona, deficiencia hormonal.

Ganancia de funciónGanancia de función: activación constitutiva : activación constitutiva independiente del agonista, asemeja un exceso de independiente del agonista, asemeja un exceso de hormona.hormona.


Existen otras enfermedades asociadas directamente a las Existen otras enfermedades asociadas directamente a las proteínas G heterotriméricas (proteínas G heterotriméricas ())

•Cólera (toxina de Cólera (toxina de Vibrio cholerae Vibrio cholerae que modifica Gque modifica Gs)s)•Tos convulsa (toxina de Tos convulsa (toxina de Bordetella Pertussis Bordetella Pertussis que que modifica Gmodifica Gi)i)•Adenoma de pituitaria y tiroidesAdenoma de pituitaria y tiroides•Adenoma de glándula adrenal y ovarioAdenoma de glándula adrenal y ovario•Hipertensión esencialHipertensión esencial•Ceguera nocturnaCeguera nocturna

Mutaciones que causan pérdida de función en GPCRMutaciones que causan pérdida de función en GPCR

Mutaciones que causan ganancia de función en GPCRMutaciones que causan ganancia de función en GPCR


En el caso de las vías de señalización reguladas por los En el caso de las vías de señalización reguladas por los RTK y las pequeñas G, la mayor parte de las RTK y las pequeñas G, la mayor parte de las enfermedades asociadas se deben a mutaciones que enfermedades asociadas se deben a mutaciones que llevan a trastornos del crecimiento celular que derivan en llevan a trastornos del crecimiento celular que derivan en tumores. tumores.

Resumen finalResumen final

¡Muchas gracias!¡Muchas gracias!

Transducción de señales

Science

Transcript of Transducción de señales