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Trasplante de progenitores
hematopoyéticos en anemias raras
C. Díaz de Heredia
Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona
TPH en Hemoglobinopatías (Enfermedad
flaciforme y Talasemia Maior)
• Enfermedad falciforme (EF) :
- anemia hemolítica crónica
- vasooclusión: lesión isquémica progresiva multiorgánica
- eventos agudos
• Talasemia Maior (TM) :
- anemia hemolítica grave, eritropoyesis ineficaz y
hemólisis periférica
- dependencia transfusional y sobrecarga férrica
secundaria
Ambas asociadas a morbilidad importante que
acorta las expectativas de vida y reduce la calidad
Morbimortalidad con y sin TPH
Complicaciones de la
enfermedad
-Daño orgánico
relacionado con la
enfermedad
-Efectos secundarios de
la hidroxiurea
-Efectos secundarios de
las transfusiones
Complicaciones del
TPH
-complicaciones agudas
-EICH crónica
-Efectos tardíos
(crecimiento, fertilidad,
neoplasias)
Objetivos del trasplante en las
Hemoglobinopatías
• Eritropoyesis derivada del donante
• Quimerismo estable del donante (completo o
parcial)
• Independencia transfusional
• No progresión de la enfermedad
• Toxicidad a corto y largo plazo mínima
Indicaciones del TPH en la Enfermedad falciforme
(Walters, Blood 2000)
• AVC
• Síndrome torácico agudo recurrente o grave
• Crisis vasooclusivas dolorosas recurrentes a pesar de tratamiento de soporte
• Daño orgánico (neurológico, pulmonar, renal, oftalmológico...) en fases iniciales
• Osteonecrosis
• Aloinmunización en pacientes transfundidos
Resultados del TMO de hermano HLA idéntico
con acondicionamientos mieloablativos
n Acondicionamiento SG% SLE%
Fallo de injerto %
EICH aguda%
EICH crónica %
Causas de muerte
Vermylen 1998
50 BU+CY +/- ILT or ATG
93 85 10 20 20 2 (EICH, muerte súbita)
Walters 2000
50 BU+CY+/- ATG or alemtuzumab
94 84 10 3 (HIC, 2 EICH)
Panepinto 2007
67 BU+CY (94%)Others (6%)
97 85 13 10 22 3 (HIC, fallo multiorgánico, desconocida)
Bernaudin2007
87 BU+CY+/-ATG 93 86 7 20 13 6 (sepsis, HIC, 4 EICH)
Influencia del estado clínico del
paciente en los resultados del TPH
Vermylen C et al. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 1-6
SG, SLEv, SLEnf en
36 pacientes con formas graves
SG, SLEv y SLEnf en
14 pacientes asintomáticos
Evolución neurológica post-
trasplante
Walters MC et al. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 263-272
TMO en EF. Experiencia Hospital Vall
d’Hebron
• 4 niños. edad al dx 24 m (19-24)
• Indicación de trasplante (según Walters 2000): crisis
vasooclusivas de repetición (STA, vasculopatía
cerebral severa, nefropatía moderada)
• todos hidroxiurea previa
• 1 paciente transfusiones repetidas (> 20)
• Edad al trasplante: 12 años (8-15)
• Donantes: hermano HLA idéntico en todos
• Acondicionamiento : BU+CY+ATG
• Injerto en todos
• Problemas post-trasplante precoces:
• HTA: 3
• Síndorme convulsivo: 1
• EICH aguda I-II: 2
• Evolución a largo plazo:
• Normalización Electroforesis Hb. Niveles Hb normales
• No nuevos eventos vasooclusivos
• Estabilización de la afectación neurológica en 1 paciente
con vasculopatía cerabral grave
• Desarrollo pondoestatural estable
• Hipogonadismo hipogonado tropo en 1 paciente
TSCU de hermano HLA idéntico en
enfermedad falciforme
n Acondicionamiento
EICH agudo
EICH crónico
Fallo de injerto
Existus
LocatelliBlood 2003
11 BU/CY/ATGBU/FLU/TT
0 0 1 0
BernaudinBlood 2007
11 BU/CY/ATG 0 0 0 0
Problemas del TPH en la
enfermedad falciforme
• Sólo un 18% de los pacientes tienen un hermano HLA
idéntico (Mentzer et al, 1994)
• Poca representación en los Registros internacionales
de las minorías étnicas (Krishnamurti et al, Expert
Opin Biol Ther 2007)
• Posibilidad de encontrar unidades de SCU con una
compatibilidad 4-5/6
• Toxicidad de los regímenes de acondicionamiento
mieloablativos
Acondicionamiento de intensidad reducida en
TMO hermano HLA idéntico
n Acondicionamiento SLE Quimerismo
Hsieh, 2009 10 ICT 3 Gy. Campath 100% 50%
Krishnamurti,
2008
7 BU, FLU, ATG, ILT 5 Gy 100% 57%
St. Anna 7 FLU, THIO, MEL, ATG 100%
TMO de hermano HLA idéntico en adultos con EF
acondicionados con un regimen de intensidad
reducida
• 10 pacientes, edad 16-45 años
• Acondicionamiento: Alemtuzumab + 300 cGy ICT
• Profilaxis EICH: sirolimus
• Injerto: 9/10
• No EICH aguda ni crónica
• Vivos 10
• Seguimiento, mediana (rango): 30 m (15-54)
Hsieh MM et al. N Engl J Med 2009; 361: 2309-2317
Unrelated cord blood transplants in
16 children with sickle-cell disease
• Indication: stroke (n=12), ACS (n=4)
• Donor: 4/6 in 10, 5/6 in 4, 6/6 in 2
• Conditioning: mieloablative in 9, RIC in 7
• Engraftment: 9/16
• Graft failure: 5/16
• Engraftment associated to NC infused
• EICH agudo II-IV: 4/9
Ruggeri A et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011
Talasemia Maior
• Déficit de síntesis de cadenas β de globina:
anemia hemolítica crónica con dependencia
transfusional
• Sobrecarga férrica secundaria (Fe procedente de
las transfusiones y Fe procedente de la
absórción intestinal)
Órganos
Corazón
Hígado
Hipófisis
Tiroides
Paratiroides
Páncreas
Gónadas
Consecuencias
Miocardiopatía
Cirrosis, carcinoma
Hipogonadismo hipogonadotrófico
del crecimiento
Hipotiroidismo
Hipoparatiroidismo
Diabetes
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Órganos que se afectan por la sobrecarga férrica
Risk groups in SCT in β-thalassemia
major patients
Pesaro classification
Risk group Chelation Hepatomegaly Fibrosis
Class 1 Regular No No
Class 2 Regular/irregular No /Yes No/Yes
Class 3 Irregular Yes Yes
Resultados del TMO de hermano HLA
idéntico según el grupo de riesgo
Lucarelli. N Engl J Med 1990; 322; 417-421
Sodani P. Blood 2004; 104: 1201-1203
Disminución del rechazo de injerto en los pacientes de < 17
años de clase 3 añadiendo hidroxiurea, azatioprina y
fludarabina al BU/CY
8%
85%
TSCU de hermano HLA idéntico en
β-talasemia maior
• 33 pacientes
• Rechazo de injerto: 6
• EICH aguda: 6%
• SG: 100 %
• SLE: 79% ( clase 1: 89%, clase 2: 62%)
Locatelli F. Blood 2003; 101: 2137-2143
Ou Acondicionamiento con treosulfan, fludarabina, tiotepa +/- ATGpopulation.
Bernardo M E et al. Blood 2012;120:473-476©2012 by American Society of Hematology
TPH en Talasemia Maior. Experiencia Hospital
Vall d’Hebron
• 14 niños, edad al dx 11m (0-5 años)
• Edad al TPH 6 años (1-16)
• 12 pacientes habían recibido > 20 transfusiones antes del trasplante
• Ferritina pre-TPH: 1844 (698-8158)
• Clasificación Pesaro:
- Clase 1: 1
- Clase 2: 1
- Clase 3: 5
- No clasificables: 7
• Donantes: 9 hermano HLA idéntico, 2 progenitor con 1 diferencia
antigénica, 3 DNE
• Fuente de progenitores : mo 12, sp 1. mo+scu 1
• Acondicionamiento según recomendaciones grupo italiano
Hladun R. Anales Pediatr 2013
• Injerto: 14/14
• 2 pacientes presentaron un fallo de injerto secundario (3m
y 3 a post-TPH, respectivamente). Ambos vuelven a estar
dependientes de transfusiones
• EICH aguda I-II: 8/14
• EICH crónica: 3 (2 TPH DNE)
• De 12 pacientes valorables, 10 quimerismo completo del
donante y 2 quimerismo mixto. Todos ellos con cifras de
Hb normales e independencia transfusional
• Alteraciones endocrinológicas post-trasplante:
alteraciones del crecimiento en 4/10 pacientes evaluados
e hipogonadismo hipogonadotropo en 5/8 pacientes
valorables
Hladun R. Anales Pediatr 2013
Anemia de Fanconi
• Síndrome hereditario de inestabilidad cromosómica
• Incidencia: 1/ 1.000.000 nacidos vivos
• Clínica:
o Malformaciones congénitas
o Insuficiencia medular progresiva
(80% entre los 4 y 14 años)
o SMD, leucemia y carcinomas
Anemia de Fanconi
Riesgo de carcinoma de cabeza y cuello
Pacientes
trasplantados
Pacientes
no trasplantados
Rosenberg PS. Blood 2005; 105: 67-73
• Único tratamiento curativo de la insuficiencia
medular : TPH
Indicaciones
• Fallo medular (PNN<500/mm3, plt<20 000/mm3,
Hb<8g/dL)
• Evolución clonal (SMD/ LA)
• Alteraciones citogenéticas hematológicas (-7, -3q)
Antecedentes
Primeros trasplantes (acondicionamiento como AAA: CY 200 mg/kg con o sin irradiación)
Altísima toxicidad (mucositis grave, esofagitis, EVOH,
fallo cardíaco, cistitis hemorrágica)
EICH grave
Alta mortalidad
Hipersensibilidad de las células a la CY y la irradiación (Berger 1980, Auerbach 1983, Gluckman 1984)
Modificación del tratamiento de acondicionamiento
Hôpital de Saint Louis (Gluckman, 1984) Cy 20 mg/kg + ITA 500 cGy
Seattle y Curitiva : dosis decrecientes de CY
Gluckman, 1983
TMO de hermano HLA idéntico en Anemia de Fanconi.
Acondicionamientos con y sin irradiación (IBMTR)
Irradiación
(n=77)
no-
irradiación
(n=71)
p
Injerto granulocitario
día +28
94% 89% ns
EICH aguda ≥ 2 23% 21% ns
EICH crónica 18% 24% ns
SG (5 a) 78% 81% ns
Carcinoma
escamoso
2 patients 2 patients
> Mortalidad en ambas cohortes
asociada a :
- edad > 10 y
-Andrógenos pre-trasplante
-Seropositividad a CMV
Pasquini R. Biol Blood Marrow Transplant, 2008
Experiencia TPH en Anemia de Fanconi
Hospital Vall d’Hebron
37 pacientes
Motivo:
• Aplasia medular grave: 34 / 37
• Malignidad: 3 / 37
• SMD (2)
• LMA (1)
Edad al trasplante: mediana 8 años (2-17)
TPH GRUPO HERMANO HLA-IDÉNTICO
n= 14
DONANTE ALTERNATIVO
n=23
N 37 14 FA : n= 9 8/8(4) 7/8( 4) 6/8(1)
DNE: n=14 8/8 (11) 7/8 (3)
Intervalo Dx-TPH
(meses)
33 m 26 m 37 m
Fuente MO 25
SP 11
SCU 1
MO 14 MO 11
SP 11
SCU 1
Acondiciona
miento
CY(20) + ITA(5) (10)
BU(6) +CY (40) +ATG (1)
FLU(150) +CY(40) +ATG (3)
CY(20) + ITA(5) +/-ATG (2)
CY(40) + ICT(5) + ATG (12)
FLU(180) + BU (4) + ATG (2)
FLU(150) + CY(40)+ ATG+/-ICT(3-4.5) (7)
Profilaxis EICH Ciclosporina + MTX Ciclosporina + MTX (14)
Ciclosporina + pred (1)
CyA +Depleción T en SP (8)
Mediana de CN
infundidas
(rango)
4 x 10E8 /kg
(0,8-15,4)
3,15 x 10 E8 / kg (0,8-5,2) 4 x 10 E8 / kg (0,8-15,4)
Injerto: 36 / 37
PMN: mediana 14 días (9-42)
Plaquetas: mediana 15 días (9-40)
Fallo de injerto secundario: 8 (todos en TPH de donante
alternativo)
EICH agudo grado II-IV:15 pacientes (40%)
• 7 pacientes grado III-IV
EICH crónico: 8 de 25 valorables (32%)
• 6 limitado
• 2 extenso
Tiempo post-infusión de PH (días)
300250200150100500
Pro
ba
bili
da
d d
e f
allo
de
in
jert
o
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Tiempo post-infusión de PH (días)
100806040200
Pro
ba
bili
da
d d
e E
ICH
ag
ud
o I
I-IV
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Supervivencia
Exitus: 17 / 37 pacientes (45%)
TPH HI : 4 / 14
EICH agudo (1)
LAM (1)
Carcinoma escamoso (2)
TPH DA: 13 / 23
EICH (5)
Fallo de implante (5)
SLPT (1)
Neumonitis (1)
Hemorragia intracraneal (1)
Tiempo post-TPH (años)
3020100
Superv
ivencia
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
(p < 0,01)
DA
HI
Tiempo post-TPH (años)
2520151050
Pro
ba
bili
da
d d
e N
eo
pla
sia
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
LAM
Carcinoma
TPH en Anemia de Fanconi. HUVH
Problemas principales del TPH en pacientes con
anemia de Fanconi
• Toxicidad del acondicionamiento
• Injerto
• EICH
• Efectos a largo plazo: neoplasias, endocrinopatía,
esterilidad
Unrelated donor bone marrow transplantation for Fanconi
Anemia. Influence of Fludarabine in the conditioning regimen
n=98 (IBMTR)
Fludarabine
-containing
regimens
n=46
Non-
fludarabine
-containing
regimens
n=52
p
Probability of
neutrophil
recovery
89% 69% < 0.01
Probability of
platelet
recovery
74% 23% < 0.01
Day 100
mortality rate
24% 65% < 0.01
OS 3 y 52% 13% < 0.01
Acute GVHD (RR 4.29) higher
in non-T-cell depleted grafts
Risk factors for survival :
- non-fludarabine containing
regimens
- older age (> 10 y)
- CMV seropositivity
- > 20 transfusions pre-
transplant
Wagner JE. Blood 2007